IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

-A +A
source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. 20,00 mg

Sous forme dirinotécan.... 17,33 mg

pour 1 ml de solution

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

Excipient à effet notoire : sorbitol (E420) 45,0 mg/ml.

Un flacon de 40 mg/2 ml contient 0,069 mg/ml de sodium (0,14 mg).

Un flacon de 100 mg/5 ml contient 0,071 mg/ml de sodium (0,35 mg).

Un flacon de 500 mg/25 ml contient 0,071 mg/ml de sodium (1,77 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle.

pH : 3,0 3,8.

Osmolarité : 276 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

IRINOTECAN HOSPIRAest indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

·En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie

·En monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) nayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

Publicité
4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. La solution diluée dirinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

Les posologies dirinotécan mentionnées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit sont exprimées en mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d'irinotécan administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de lirinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

·Irinotecan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. Lirinotecan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec la capécitabine, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4], thrombopénie et leucopénie [grade 4]),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de lirinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, l'irinotécan est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par lirinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cette population en raison de la fréquence plus importante de laltération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lutilisation de lirinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans ladministration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle dun médecin qualifié dans lutilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de lirinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 ;

·dans les rares cas où il est probable que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé avec une prise abondante de liquide dès le début de la diarrhée tardive). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque lirinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon le schéma dadministration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma dadministration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan a été administré. A sa sortie de lhôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré l'irinotécan de lapparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par lirinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de lirinotécan(voir rubrique 5.2) et de laugmentation du risque dhématotoxicité. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu sévère a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par ladministration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotécan.

Extravasation

Lirinotécan nétant pas connu comme agent vésicant, il faudra être prudent afin déviter une extravasation et surveiller les signes dinflammation au site dinjection. En cas dextravasation, il est recommandé de rincer le site dinjection et dappliquer de la glace.

Troubles cardiaques

Des événements dischémie myocardique ont été observés après un traitement par irinotécan essentielment chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente, ayant des facteurs de risques de troubles cardiaques ou ayant subi précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques 4.8).

Par conséquent les patients avec des facteurs de risque connus devront être étroitement surveillés et des mesures devront être prises afin de minimiser tous les autres facteurs de risques modifiables (ex : tabac, hypertension, hyperlipidémie).

Effets des immunosuppresseurs/Sensibilité augmentée aux infections

Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunocompromis par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate dirinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate dirinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de lintestinet/ouocclusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Autres

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (maladie héréditaire rare). De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Lirinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis). Le métabolisme de lirinotécanpeut en être altéré (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre lirinotécanet les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de lactivité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante danti-convulsivants inducteurs du cytochrome P4503A (CYP3A) (tels que la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraîne une diminution de lexposition à lirinotécan, au SN-38 ainsi quau SN-38 glucuronidé et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus linduction des enzymes du cytochrome CYP3A augmente la glucuronidation et lexcrétion biliaire, et ces effets peuvent jouer un rôle sur la réduction de lexposition à lirinotécanet à ses métabolites.

Une étude a montré que la coadministration de lirinotécan avec le kétoconazole comparée à lirinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de lAUC de lAPC, principal métabolite oxydatif, et une élévation de 109% de lAUC du SN-38. Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine) le métabolisme médicamenteux du cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle lirinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de lirinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Ladministration concomitante de 5-FU/AF dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de lirinotécan.

L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Les résultats dune étude dinteraction médicamenteuse nont montré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et de son métabolite actif, le SN-38. Toutefois, ceci nexclut pas une augmentation des toxicités dues à leurs propriétés pharmacologiques.

Sulfate datazanavir

La co-administration de sulfate datazanavir, dun inhibiteur de CYP3A4 et dUGT1A a le potentiel daugmenter lexposition systémique à SN-38, métabolite actif de lirinotécan. Cette information doit être prise en considération lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Si des anticoagulants antagoniste de la vitamine K sont indiqués une augmentation de la fréquence de surveillance de lINR (International Normalised Ratio) est exigée en raison de leur indice thérapeutique étroit, de la grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité du sang et les interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin anti-amarile:risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile):risque de maladie généralisée éventuellement mortelle (e.g. infections). Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne: Risque dexacerbation de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, Tacrolimus: Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il nexiste aucune donnée concernant l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. Des études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lirinotécan ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si létat général de la mère requiert un traitement par irinotécan.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et jusquà respectivement 1 mois et 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Il nexiste pas de données chez lhomme sur leffet de lirinotécan sur la fertilité. Chez lanimal, des effets indésirables de lirinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'existe pas de données relatives au passage de lirinotécandans le lait maternel humain. Chez les rates qui allaitent, lirinotécanmarqué au 14C a été détecté dans le lait. Lirinotécan est contre-indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration de chlorhydrate d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a été mise en évidence. En association avec le cétuximab, d'autres effets indésirables rapportés étaient ceux attendus avec le cétuximab (tels quune éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotecan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Très fréquents, effets indésirables de tous grades : thrombose/embolie ; Fréquents, effets indésirables de tous grades : réaction dhypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotecan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie, thrombose/embolie, hypertension et ischémie cardiaque/infarctus. Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables sont résumés dans le tableau ci-dessous selon les fréquences MedDRA. Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare <1/10 000 ; inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Système Classe Organe

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Peu fréquent

Des cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez les patients atteints dune septicémie.

Affections du sang et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie (réversible et non cumulative).

Anémie.

Thrombocytopénie en association.

Episodes infectieux en monothérapie.

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Episodes infectieux en association.

Episodes infectieux associés à une neutropénie sévère ayant entraîné 3 décès.

Thrombocytopénie en monothérapie.

Très rare

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.

Inconnue

Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions allergiques dintensité modérée.

Rare

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

Syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux

Très rare

Troubles du langage transitoires.

Affections cardiaques

Rare

Hypertension pendant ou après la perfusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires.

Effets précoces tels que dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée tardive sévère.

Nausées et vomissements sévères en monothérapie.

Fréquent

Nausées et vomissements sévères en association.

Episodes de déshydratation (associés à la diarrhée et aux vomissements).

Constipation relative à l'irinotécan et/ou au lopéramide.

Peu fréquent

Colite pseudomembraneuse (un cas a été documenté bactériologiquement : Clostridium difficile).

Insuffisance rénale, hypotension, ou collapsus cardiovasculaire dus à la déshydratation associée à une diarrhée et/ou des vomissements.

Occlusion intestinale, iléus paralytique ou hémorragie gastro-intestinale.

Rare

Colites incluant typhlites, colites ischémiques et ulcéreuses.

Perforations intestinales.

Autres effets mineurs incluant anorexie, douleurs abdominales et mucite.

Pancréatite symptomatique ou asymptomatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible).

Peu fréquent

Réactions cutanées dintensité modérée.

Inconnue

Eruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare

Effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies.

Troubles généraux et réactions au site dadministration

Très fréquent

Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en monothérapie.

Fréquent

Syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère (les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation).

Asthénie.

Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en association.

Peu fréquent

Réactions au site dinjection.

Investigations

Très fréquent

En association, une augmentation (grade 1 et 2) transitoire des taux sériques des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Fréquent

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des ALAT et des ASAT, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine.

En association, augmentation (grade 3) transitoire des taux sériques de bilirubine.

Rare

Hypokaliémie.

Hyponatrémie.

Très rare

Elévation de lamylase sérique et/ou de la lipase sérique.

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les atteintes hématologiques incluant neutropénie, anémie et thrombocytopénie, sont les effets indésirables constituant le plus fréquemment (≥ 1/10) une toxicité dose-limitante du chlorhydrate d'irinotécan.

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été fréquemment observé. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration d'irinotécan. Les symptômes disparaissent à ladministration datropine (voir rubrique 4.4).

Diarrhée tardive

En monothérapie : Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

En association : Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Atteinte hématologique

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie : La neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent dune neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6% dune neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour. Une fièvre accompagnée dune neutropénie est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles. Des épisodes infectieux survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

En association : Une neutropénie est observée chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent dune neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7% dune neutropénie < 500/mm3. En général, la récupération totale est habituellement atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

En monothérapie : Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

En association : Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

En monothérapie : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50000/mm3, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère na été observée (< 50 000/mm3).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX19

Données précliniques

Lirinotécanest un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Lirinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que lirinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que lirinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, lirinotécanet le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine (MDR) et lirinotécan exerce des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). Lirinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

En plus de son activité antitumorale, le principal effet pharmacologique de lirinotécanest l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5-FU à l'entrée dans l'essai.

Phase III

Irinotécan versus

soins palliatifs (BSC)

Irinotécan versus 5-FU

Irinotécan

Soins palliatifs

p

Irinotécan

5-FU

p

n=183

n= 90

n=127

n=129

Survie sans progression à

6 mois (%)

NA

NA

33,5

26,7

p=0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2

13,8

p=0,0001

44,8

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2

6,5

p= 0,0001

10,8

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

Dans les essais de phase II réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusquà progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec lacide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma dadministration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma dadministration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité du chlorhydrate d'irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

Irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médian des

réponses (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

réponses et des

stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

(mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p

p=0,028

NS

p=0,041

5-FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et de 25,6% chez les patients traités par 5-FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5-FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5-FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le cétuximab

EMR 62 202 013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique nayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotecan plus une perfusion de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie sans Cetuximab (599 patients). Sur lensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données defficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population Totale

Population avec gène KRAS de type sauvage

Variable/statistique

Cétuximab

plus FOLFIRI (n=599)

FOLFIRI

(n=599)

Cétuximab plus FOLFIRI (n=172)

FOLFIRI

(n=176)

ORR

% (IC 95%)

46,9

(42,9 - 51,0)

38,7

(34,8 42,8)

59,3

(51,6 - 66,7)

43,2

(35,8 - 50,9)

p

0,0038

0,0025

PFS

Risque relatif (IC 95%)

0,85 (0,726 - 0,998)

0,68 (0,501 0,934)

p

0,0479

0,0167

IC = intervalle de confiance ; FOLFIRI = irinotécan + 5-FU/AF en perfusion ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression

En association avec le cétuximab après échec dun traitement cytotoxique à base dirinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu lassociation.

EMR 62 202 007: cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont présentées dans le tableau suivant:

Etude

n

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n[%]

IC 95%

n[%]

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cétuximab + irinotécan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5 ; 29,1

121 (55,5)

48,6 ; 62,2

4,1

2,8 ;

4,3

8,6

7,6 ;

9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7 ; 22,3

84 (60,9)

52,2 ;

69,1

2,9

2,6 ; 4,1

8,4

7,2 ;

10,3

Cétuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7 ; 18,1

36 (32,4)

23,9 ;

42,0

1,5

1,4 ; 2,0

6,9

5,6 ;

9,1

IC = intervalle de confiance ; DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines) ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

En association avec le bévazicumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan/5-FU/AF en traitement de première ligne dun cancer du colon ou du rectum métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association irinotécan/5-FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous-populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab.

Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.

Groupe 1

Irinotécan/5-FU/AF/placebo

Groupe 2

Irinotécan/

5-FU/AF/bévacizumab a

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Risque relatif b

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 - 49,8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e-75e percentile (mois)

4,7 - 11,8

6,7 - 15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec la capécitabine

Les données dune étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues dune analyse intermédiaire dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à lirinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à lirinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies dune période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à loxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies dune période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (par ex. la diarrhée et la neutropénie) est en rapport avec l'exposition (AUC, Aire sous la courbe) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou lintensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de lirinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2et4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours dun essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma dadministration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), lirinotécana montré un profil délimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de lirinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeurs des aires moyennes sous la courbe (AUC) étaient de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints dun cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas dadministration différents, au cours dessais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans létude de phase I. Toutes les études ont montré que lexposition à lirinotécan(CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65% pour lirinotécanet de 95% pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le 14C ont montré que plus de 50% de la dose dirinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% principalement dans les fèces via la bile et 22% dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12% de la dose :

·Lhydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose dirinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·Loxydation dépendante des enzymes CYP3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de lacide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de lamine primaire (NPC) (voir rubrique 4.5).

Lirinotécaninchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par lAPC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de lirinotécanest diminuée denviron 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² dirinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lirinotécanet le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol (E420)

Acide lactique (E270)

Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement étant donné que les flacons ne contiennent pas de conservateur antimicrobien.

Après dilution : La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C dans du glucose à 50 mg/ml (5%) ou du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver les flacons dans lemballage extérieur à labri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

5 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

25 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Onco-Tain est un système de protection externe du flacon, propriété de Hospira.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Diluer avant utilisation. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Lapparence du produit après dilution est une solution limpide, incolore à jaune pâle sans particule visible.

Comme tous les agents antinéoplasiques, les solutions à perfuser dirinotécandoivent être préparées et manipulées avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits cytotoxiques.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser : Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution à perfuser dirinotécan doit être préparée de façon aseptique (voir rubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution dirinotécan veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), soit une solution glucosée à 50 mg/ml (5%). Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets : Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières locales relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur lélimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 574 785 0 6 : 2 ml en flacon (verre brun) ; boîte de 1.

·34009 574 786 7 4 : 5 ml en flacon (verre brun) ; boîte de 1.

·34009 574 787 3 5 : 25 ml en flacon (verre brun) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

Dénomination du médicament

IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

3. Comment utiliser IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC :

IRINOTECAN HOSPIRA appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anticancéreux). Il est utilisé pour traiter les cancers avancés du côlon ou du rectum chez ladulte ainsi que lorsque la maladie est à un stade avancé dans le côlon. Il est utilisé soit en association avec dautres médicaments, soit seul (monothérapie).

Il se peut que votre médecin utilise une association dirinotécan et de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) et de bévacizumab pour traiter votre cancer du côlon et du rectum.

Il se peut que votre médecin utilise une association dirinotécan et de capécitabine, avec ou sans bévacizumab pour traiter votre cancer du côlon et du rectum.

Il se peut que votre médecin utilise une association dirinotécan et de cétuximab pour traiter un certain type de cancer du côlon (à gène KRAS de type sauvage), connu pour présenter des marqueurs cellulaires qui sont des récepteurs du facteur de croissance épidermiques (EGFR) pouvant être bloqués par lanticorps monoclonal.

Si vous avez dautres questions sur votre état de santé, demandez plus dinformations à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

·si vous êtes hypersensible (allergique) au chlorhydrate dirinotécan trihydraté ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6

·si vous avez une autre maladie de lintestin ou des antécédents dobstruction intestinale

·si vous allaitez

·si vous avez un taux élevé de bilirubine dans le sang (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale)

·si vous avez une perturbation de la production de vos cellules sanguines (insuffisance médullaire sévère)

·si vous avez une mauvaise santé générale (évaluée par un standard international)

·si vous prenez un remède naturel à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine pouvant être utilisés en association avec lirinotécan, référez-vous à la notice de ces médicaments.

Avertissements et précautions

Ce médicament est destiné uniquement à ladulte. Consultez votre médecin si ce médicament a été prescrit à un enfant.

Une attention particulière est également nécessaire chez les patients âgés.

IRINOTECAN HOSPIRA étant un médicament anticancéreux, il vous sera administré dans une unité spécialisée et sous la supervision dun médecin spécialisé dans lutilisation de médicaments anticancéreux. Le personnel du service vous expliquera les précautions particulières à prendre pendant et après le traitement. Cette notice peut vous aider à les mémoriser.

En cas d'utilisation en association avec le cétuximab, le bévacizumab ou la capécitabine, veuillez-vous assurer d'avoir également lu la notice de ces médicaments.

Prévenez votre médecin, si vous vous trouvez dans lune des situations suivantes :

·si vous avez des problèmes cardiaques.

·si vous fumez, si votre tension artérielle est élevée ou si votre taux de cholestérol est élevé car cela peut augmenter le risque de problème cardiaque survenant pendant votre traitement.

·si vous avez été ou si vous devez être vacciné.

Au cours de ladministration dIRINOTECAN HOSPIRA (30 à 90 minutes) et jusquà 24h après ladministration, lun des symptômes suivants peut apparaître :

·diarrhée ;

·sueurs ;

·douleur abdominale ;

·larmoiement ;

·troubles visuels ;

·salivation excessive ;

L'ensemble de ces symptômes a pour terme médical "syndrome aigu de type cholinergique". Ils peuvent être traités (par latropine). En cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes décrits ci-dessus, prévenez immédiatement votre médecin qui vous donnera le traitement nécessaire.

Du lendemain du traitement par IRINOTECAN HOSPIRA jusquau traitement suivant, plusieurs symptômes peuvent apparaître, dont certains sont graves qui requièrent un traitement immédiat et une surveillance étroite, tels que :

Diarrhée

Une diarrhée survenant plus de 24 heures après l'administration dIRINOTECAN HOSPIRA (« diarrhée tardive ») peut avoir des conséquences graves. Elle apparait généralement environ 5 jours après ladministration. Un traitement de la diarrhée doit être mis en uvre immédiatement ainsi quune surveillance étroite. Vous devez sans tarder, dès la première selle liquide:

1. Prendre le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par votre médecin, exactement comme il vous la prescrit. En aucun cas, vous ne devez modifier cette prescription sans avis médical. Le traitement antidiarrhéique recommandé est la lopéramide (4 mg à la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures, y compris pendant la nuit). A poursuivre pendant au moins 12 heures après la dernière selle liquide. Ne pas dépasser 48h à la dose recommandée de lopéramide.

2. Boire immédiatement et abondamment de l'eau et des boissons de réhydratation (par exemple : eau, soda, eau gazeuse, soupe ou thérapie orale de réhydratation).

3. Avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit votre traitement ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion dIRINOTECAN HOSPIRA. Il est essentiel quil soit au courant de la survenue de votre diarrhée.

Une hospitalisation est recommandée pour traiter la diarrhée dans les cas suivants :

·si votre diarrhée est accompagnée de fièvre (température supérieure à 38°C) ;

·si vous avez une diarrhée sévère (et des vomissements) avec perte deau excessive nécessitant une hydratation par voie intraveineuse ;

·si vous avez toujours la diarrhée 48 heures après avoir commencé le traitement anti-diarrhéique.

NB : Ne prenez aucun traitement contre la diarrhée autre que celui que votre médecin vous a prescrit, ni aucun liquide autre que ceux cités ci-dessus. Suivez les instructions de votre médecin. Ne prenez pas de traitement antidiarrhéique à titre préventif, même si vous avez déjà eu des diarrhées tardives lors des cycles précédents.

Fièvre

L'apparition d'une fièvre (température supérieure à 38°C) peut témoigner d'une infection, notamment si elle est associée à la diarrhée. En cas de fièvre (température supérieure à 38°C), il faut avertir en urgence votre médecin ou le service hospitalier, afin que l'on vous donne le traitement nécessaire.

Nausées et vomissements

En cas de nausées et vomissements, prévenez votre médecin ou le service hospitalier.

Neutropénie

La neutropénie est une diminution de certains globules blancs qui jouent un rôle important contre les infections.

Cette neutropénie survient assez fréquemment après ladministration dIRINOTECAN HOSPIRA. Elle est réversible. Par conséquent, une surveillance régulière de votre numération de la formule sanguine doit être assurée. La neutropénie est grave ; elle doit être traitée immédiatement et étroitement contrôlée.

Difficultés à respirer

Si vous avez des difficultés à respirer, prévenez votre médecin immédiatement.

Insuffisance hépatique

Le fonctionnement de votre foie sera vérifié avant le début du traitement par IRINOTECAN HOSPIRA et avant chaque cycle (par des contrôles sanguins).

Insuffisance rénale

Comme ce médicament na pas été testé chez des patients insuffisants rénaux, prévenez votre médecin en cas de problèmes rénaux.

Après votre sortie, en cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes décrits ci-dessus, vous devez joindre immédiatement votre médecin ou le service dans lequel vous avez reçu la perfusion dIRINOTECAN HOSPIRA.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien de lhôpital si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Cela sapplique aussi à la phytothérapie.

Médicaments connus pour modifier les effets dIRINOTECAN HOSPIRA:

·carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie) ;

·kétoconazole (pour le traitement des infections fongiques) ;

·rifampicine (pour le traitement de la tuberculose) ;

·le millepertuis (Hypericum perforatum) est une plante médicinale qui ne doit pas être utilisée pendant toute la durée de votre traitement par IRINOTECAN HOSPIRA (c'est-à-dire le jour des perfusions mais aussi entre vos perfusions) car elle peut en altérer l'efficacité ;

·atazanavir (pour le traitement du VIH) ;

·anticoagulants (utilisés pour fluidifier le sang) ;

·vaccins. Prévenez votre médecin si vous avez été vacciné ou si vous devez être vacciné ;

·ciclosporine ou tacrolimus (utilisés pour limmunosuppression).

Les effets de certains médicaments utilisés au cours des opérations chirurgicales peuvent être modifiés par IRINOTECAN HOSPIRA. Si vous devez être opéré, prévenez votre médecin ou votre anesthésiste que vous prenez ce médicament.

IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Nutilisez pas IRINOTECAN HOSPIRA

·si vous allaitez.

Vous ne devez pas recevoir IRINOTECAN HOSPIRA si vous êtes enceinte, sauf si votre état général requiert un traitement par irinotécan.

Si vous ou votre partenaire êtes traité par IRINOTECAN HOSPIRA, vous devez éviter toute grossesse pendant le traitement. Les femmes en âge davoir des enfants et les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins :

·un mois après larrêt du traitement chez la femme

ou

·trois mois après l'arrêt du traitement chez lhomme.

Si toutefois vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez immédiatement prévenir votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dans certains cas, IRINOTECAN HOSPIRA peut entraîner des effets indésirables qui altèrent laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

IRINOTECAN HOSPIRA peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol et du sodium

IRINOTECAN HOSPIRA contient du sorbitol. Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient également moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, cest-à-dire «sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Utilisez ce médicament comme votre médecin ou votre pharmacien vous la indiqué. En cas de doute, vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien.

Médicament réservé à ladulte.

IRINOTECAN HOSPIRA doit être administré en perfusion intraveineuse pendant une durée de 30 à 90 minutes.

La dose que vous recevrez dépend de votre âge, de votre taille, de votre poids et de votre état de santé. Votre médecin calculera votre surface corporelle en m² à partir de votre taille et de votre poids. La posologie dépend également des autres traitements que vous recevez pour votre cancer.

·Si vous avez été précédemment traité par le 5-fluorouracile, vous serez normalement traité avec IRINOTECAN HOSPIRAseul à la dose de 350 mg/m2 toutes les 3 semaines.

·Si vous navez pas reçu de chimiothérapie auparavant, vous recevrez normalement 180 mg/m2 dIRINOTECAN HOSPIRAtoutes les 2 semaines. Ceci sera suivi daide folinique et de 5-fluorouracile.

En cas d'utilisation en association avec le cétuximab, IRINOTECAN HOSPIRA doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Suivez les conseils de votre médecin concernant votre traitement actuel.

Ces posologies peuvent être modifiées par votre médecin en fonction de votre état général et des effets indésirables que vous pourrez ressentir.

Si vous avez utilisé plus de IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Si vous receviez une dose trop forte dIRINOTECAN HOSPIRA, les effets indésirables seraient plus sévères. Vous recevrez un traitement adapté pour prévenir une déshydratation due à la diarrhée et pour traiter toute complication infectieuse. Si vous pensez avoir reçu une dose trop forte, contactez votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

Si vous oubliez dutiliser IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin parlera de ces effets indésirables avec vous et vous expliquera les risques et bénéfices de votre traitement.

Certains de ces effets indésirables doivent être traités immédiatement :

·diarrhée ;

·diminution du nombre de granulocytes neutrophiles, un type de globules blancs qui jouent un rôle important contre les infections ;

·fièvre ;

·nausées et vomissements ;

·difficultés à respirer (symptôme possible de réactions allergiques sévères).

Veuillez lire attentivement les instructions de la rubrique « Avertissements et précautions » et suivez-les si lun des effets indésirables listés ci-dessus apparaît.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables très fréquents (touchant plus de 1 patient sur 10)

·modifications du sang dont diminution anormale du nombre de certains globules blancs, les granulocytes neutrophiles (neutropénie) et diminution de la quantité dhémoglobine dans le sang (anémie) ;

·en association thérapeutique : thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) provoquant des ecchymoses, une tendance aux saignements et des saignements anormaux ;

·en monothérapie, fièvre ;

·en monothérapie, infections ;

·diarrhée sévère tardive ;

·en monothérapie, nausées et vomissements sévères

·chute des cheveux (les cheveux repoussent après larrêt du traitement) ;

·en association thérapeutique : élévation sérique transitoire légère à modérée de certaines enzymes du foie (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) ou de la bilirubine.

Effets indésirables fréquents (touchant moins de 1 patient sur 10 mais plus de 1 patient sur 100)

·syndrome aigu de type cholinergique sévère et transitoire: les principaux symptômes sont la diarrhée précoce et de nombreux autres symptômes, tels que douleurs abdominales, yeux rouges, enflammés et irrités et larmoiements (conjonctivite), nez qui coule (rhinite), faible pression artérielle, rougeurs dues à lélargissement des vaisseaux sanguins (vasodilatation), transpiration, frissons, sensation dinconfort ou de malaise général, vertiges, troubles visuels, contraction des pupilles, larmoiements et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion dirinotecan ;

·en monothérapie, thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) provoquant des ecchymoses, une tendance aux saignements et des saignements anormaux ;

·en association thérapeutique : fièvre ;

·en association thérapeutique : infections ;

·infections associées à une diminution sévère du nombre de certains globules blancs (neutropénie) ayant causé la mort dans 3 cas ;

·fièvre associée à une diminution sévère du nombre de certains globules blancs (neutropénie fébrile) ;

·en association thérapeutique : nausées et vomissements sévères ;

·perte deau (déshydratation), fréquemment associée avec une diarrhée et/ou des vomissements ;

·constipation ;

·faiblesse (asthénie) ;

·en monothérapie, élévation sérique transitoire légère à modérée de certaines enzymes du foie (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) ou de la bilirubine ;

·augmentation transitoire légère à modérée de la créatinine dans le sang ;

·en association thérapeutique : importante augmentation (grade 3) transitoire de la bilirubine dans le sang.

Effets indésirables peu fréquents (touchant moins de 1 patient sur 100 mais plus de 1 patient sur 1 000)

·réaction allergique peu sévère (éruption cutanée avec rougeur de la peau et démangeaisons, urticaire, conjonctivite, rhinite) ;

·réactions cutanées peu sévères ;

·réactions légères au site de perfusion ;

·maladie pulmonaire se manifestant par un essoufflement, une toux sèche et des râles crépitants au cours de l'inspiration (pneumopathie interstitielle) ; effets précoces tels que difficultés respiratoires ;

·obstruction partielle ou complète de lintestin (occlusion intestinale, iléus), saignements gastro-intestinaux ;

·inflammation de lintestin qui peut provoquer des douleurs abdominales et/ou des diarrhées (affection appelée « colite pseudomembraneuse ») ;

·insuffisance rénale, hypotension ou insuffisance cardiovasculaire résultant de la déshydratation causée par les diarrhées et/ou les vomissements, ou chez les patients ayant présenté une septicémie.

Effets indésirables rares (touchant moins de 1 patient sur 1 000 mais plus de 1 patient sur 10 000)

·réactions allergiques sévères (réaction anaphylactique/anaphylactoïde) comprenant gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge pouvant rendre la déglutition difficile et la respiration extrêmement difficile ;

·contractions ou crampes musculaires et sensation dengourdissement (paresthésie) ;

·inflammation du côlon entraînant des douleurs abdominales (colite, incluant typhlite, colites ischémique et ulcéreuse) ;

·perforation intestinale ;

·perte dappétit ;

·douleur abdominale ;

·inflammation des muqueuses ;

·diminution du taux de potassium et de sodium dans le sang, essentiellement liée à la diarrhée et aux vomissements ;

·inflammation du pancréas symptomatique ou asymptomatique (principalement douleur abdominale) ;

·augmentation de la pression artérielle pendant ou après la perfusion.

Effets indésirables très rares (touchant moins de 1 patient sur 10 000)

·troubles transitoires de la parole ;

·augmentation du taux de certaines enzymes digestives qui dégradent les sucres (amylase) et les graisses (lipase) ;

·un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement danticorps antiplaquettes a été rapporté.

Effets indésirables dont la fréquence est inconnue

·éruption cutanée

·nombre anormalement bas de globules blancs (leucopénie).

Si vous recevez IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le cétuximab, certains effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent comprendre des modifications cutanées de type acnéique. Veuillez vous assurer d'avoir lu la notice du cétuximab.

Si vous recevez IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine, certains effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent comprendre très fréquemment des caillots sanguins, fréquemment des réactions allergiques, une attaque cardiaque et une fièvre chez les patients présentant un faible nombre de globules blancs. Veuillez vous assurer d'avoir lu la notice de la capécitabine.

Si vous recevez IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine et le bévacizumab, certains effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent comprendre un faible nombre de globules blancs, des caillots sanguins, une hypertension artérielle et une attaque cardiaque. Veuillez vous assurer d'avoir lu les notices de la capécitabine et du bévacizumab.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant dilution : Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière. Ne pas congeler. Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement étant donné que les flacons ne contiennent pas de conservateur antimicrobien.

Après dilution : A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C dans du glucose à 50 mg/ml (5%) ou du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées et validées.

IRINOTECAN HOSPIRA ne doit pas être utilisé si vous constatez un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté............ 20,00 mg

Sous forme dirinotécan............. 17,33 mg

pour 1 ml de solution

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté.

·Les autres composants sont :

Sorbitol (E420), acide lactique, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pour lajustement du pH).

Quest-ce que IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur ?  Retour en haut de la page

IRINOTECAN HOSPIRA se présente sous forme dune solution à diluer pour perfusion (une solution concentrée qui est diluée pour obtenir une solution pouvant être administrée en perfusion lente via un goutte-à-goutte), contenue dans des flacons de verre recouverts dun plastique protecteur pour éviter que le produit ne se répande si les flacons se brisent (ONCO-TAIN).

Flacon de 2 ml, 5 ml ou 25 ml. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

HOSPIRA UK LIMITED

QUEENSWAY

ROYAL LEAMINGTON SPA

WARWICKSHIRE

CV31 3RW

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé: INSTRUCTIONS POUR LUTILISATION, LA MANIPULATION ET LELIMINATION

Comme pour les autres produits potentiellement toxiques, des précautions sont à prendre pour la manipulation et la préparation des solutions dirinotécan.

Instructions pour la manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN HOSPIRA doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable dutiliser des lunettes de protection, un masque et des gants. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits cytotoxiques. Au cas où les solutions à diluer ou les solutions pour perfusion dIRINOTECAN HOSPIRA entreraient en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à leau puis lavée avec du savon et de leau. Au cas où les solutions à diluer ou les solutions pour perfusion dIRINOTECAN HOSPIRA entreraient en contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de leau.

Instructions pour la dilution

Comme toutes les autres perfusions, la perfusion dIRINOTECAN HOSPIRA doit être préparée de façon aseptique.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution dIRINOTECAN HOSPIRAen veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), soit une solution glucosée à 50 mg/ml (5%). Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières locales relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur lélimination des déchets toxiques.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM