IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/06/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ........ 20,00 mg

Equivalent à irinotécan .......... 17,33 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés:

·en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotecan.

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. La solution d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients prétraités):

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 6.6 et 4.4).

En association (chez les patients non prétraités):

L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1): Irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotecan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotecan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotecan. Irinotecan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants:

·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4),thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré en association avec l'irinotecan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison irinotecan/5FU/FA.

Durée du traitement:

Le traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque:

Patients présentant une insuffisance hépatique:

En monothérapie: la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)),chez les patients ayant un indice de performance = 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotecan est diminuée (voir rubrique 5.1) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie = 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE est de 200 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRA NCE est contre-indiqué. (voir rubriques 4.3 et 4.4).

·Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotecan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale:

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Sujets âgés:

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé.

Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite. (voir rubrique 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale. (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients d' IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE.

·Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 4.4).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation de cetuximab ou de bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants:

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50);

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé. Lorsque IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive:

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotecan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38°C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2.

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose. De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection. Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

L'irinotecan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotecan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109% de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m2 avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotecan.

L'influence de l'irinotecan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice versa, n'a pas été mis en évidence.

Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant IFL seul. En raison d'une variabilité inter-individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre d'évènements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bevacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique 4.2.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d' chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, ftotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer recevant IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotecan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotecan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du bevacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotecan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m2 en monothérapie, et de 145 patients traités par irinotecan en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

Diarrhée tardive:

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE) constitue une toxicité dose-limitante d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE.

En monothérapie:

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotecan.

En association:

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements:

En monothérapie:

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association:

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Déshydratation:

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements sont rapportés.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements

Autres événements gastro-intestinaux:

Une constipation relative à I'irinotecan et/ ou au lopéramide est observée:

·en monothérapie: chez moins de 10 % des patients,

·en association: chez 3,4% des patients traités.

De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastrointestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.

D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés. De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan, ont été observés.

ATTEINTES HEMATOLOGIQUES

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie:

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d'une neutropénie <1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles),ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1% des cycles),et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8% des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association:

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d'une neutropénie <1000/mm3 dont 2,7% d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles),ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5% des cycles),et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50000 mm3).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

INFECTION

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique grave.

EFFETS INDESIRABLES GENERAUX ET REACTIONS AU SITE D'INJECTION

Syndrome cholinergique aigu:

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampe abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration d'irinotecan. Les symptômes cèdent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10% des patients traités par monothérapie et chez 6,2% des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotecan n'est pas clairement établie. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées peu fréquemment.

Troubles cardiovasculaires:

De rares cas d'hypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.

Troubles respiratoires:

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotecan. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Atteintes cutanées et sous-cutanées:

L'alopécie est très fréquente et réversible.

Des réactions cutanées d'intensité modérée et peu fréquentes ont été rapportées.

Troubles du système immunitaire:

Des réactions allergiques d'intensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques:

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

EXAMENS BIOLOGIQUES

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions d'irinotecan ont été rapportés.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'irinotecan.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC: L01XX19.

(L: anticancéreux et immunosuppresseur)

Données précliniques

L'irinotecan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie:

·Des essais cliniques de phase II/III ont été conduites chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotecan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

Irinotecan versus soins palliatifs

Irinotecan versus 5FU

Irinotecan n=183

Soins palliatifs n= 90

p

Irinotecann =127

5FU n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0.0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: Non Applicable

*: différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m2. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association:

·Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2),soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotecan à la dose de 180 mg/m2 une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par 600 mg/m2 en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotecan à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures),puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m2 en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité d'irinotecan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

Irinotecan + 5FU/AF

5FU/AF

Irinotecan + 5FU/AF

5FU/AF

Irinotecan + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

progression (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des réponses (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des réponses et des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

stabilisations (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF: acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotecan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.3

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par Irinotecan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotecan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotecan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotecan en association bien que non significative, montrant que l'irinotecan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le cetuximab:

Le cetuximab, en association avec l'irinotecan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu l'association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant:

Etude

N

ORR

DCR

PFS mois

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7, .2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines),IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle),OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotecan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR),de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

En association avec le bevazicumab:

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotecan /5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bevacizumab à l'association irinotecan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.

AVF2107g

Groupe 1 IFL placebo

Groupe 2 IFL Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Risque relatifb

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2-39,6

39,9-49,8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e-75e percentile (mois)

4,7-11,8

6,7-15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotecan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotecan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines),l'irinotecan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotecan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:

·l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotecan),le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotecan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m2 (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme),aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotecan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (qs pH 3,5)

Acide chlorhydrique (qs pH 3,5)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant dilution: 3 ans.

Après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du glucose 5% ou dans du chlorure de sodium 0,9% a été démontrée pendant 24 heures à 30°C et 48 heures entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

2 ml en flacon en verre brun (type I) avec un bouchon (bromobutyle) et serti d'une capsule (aluminium) avec un disque en polypropylène, avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

5 ml en flacon en verre brun (type I) avec un bouchon (bromobutyle) et serti d'une capsule (aluminium) avec un disque en polypropylène, avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

25 ml en flacon en verre brun (type I) avec un bouchon (bromobutyle) et serti d'une capsule (aluminium) avec un disque en polypropylène, avec ou sans emballage transparent de protection Onko-Safe. Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants. En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE (voir rubrique 6.4). En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution glucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·573 217-9 ou 34009 573 217 9 6: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·575 457-7 ou 34009 575 457 7 2: 2 ml en flacon (verre) avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 5.

·575 458-3 ou 34009 575 458 3 3: 2 ml en flacon (verre) avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 10.

·573 218-5 ou 34009 573 218 5 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·575 460-8 ou 34009 575 460 8 3: 5 ml en flacon (verre) avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 5.

·575 461-4 ou 34009 575 461 4 4: 5 ml en flacon (verre) avec ou sans suremballage protecteur en plastique. Boîte de 10.

·575 564-8 ou 34009 575 564 8 8: 25 ml en flacon (verre) avec ou sans suremballage. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 13/06/2012

Dénomination du médicament

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

CYTOSTATIQUE INHIBITEUR DE LA TOPOISOMERASE I

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV),est utilisé dans le traitement de certaines proliférations cellulaires du colon ou du rectum.

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE peut être utilisé en association avec le cetuximab.

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE peut être utilisé en association avec le bevacizumab, le 5-Fluorouracile et l'acide folinique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) dans les cas suivants:

·maladie inflammatoire chronique de l'intestin,

·antécédent d'allergie lors d'une première utilisation de ce médicament,

·femme enceinte ou qui allaite (voir Grossesse et allaitement),

·bilirubinémie (bilirubine dans les urines) supérieure à 3 fois la limite supérieure normale,

·insuffisance médullaire sévère,

·indice fonctionnel OMS > 2 (mauvais état général),

·en association avec le millepertuis.

En cas d'utilisation en association avec le cetuximab, veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice du cetuximab.

En cas d'utilisation en association avec le bevacizumab, veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice du bevacizumab.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV):

Mises en garde spéciales

Une diarrhée survenant plus de 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE et une neutropénie (diminution de certains globules blancs) peuvent avoir des conséquences graves et justifient donc la mise en uvre immédiate d'un traitement et une surveillance adaptés.

·Diarrhée En cas de diarrhée survenant plus d'un jour après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE, vous devez sans tarder, dès la première selle liquide: 1. Prendre immédiatement le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par le médecin qui vous a traité avec IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. En aucun cas, vous ne devez modifier cette prescription: son efficacité dépend de la rapidité de début du traitement, de la dose et du rythme d'administration. 2. Boire abondamment de l'eau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon). 3. Avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. Si la diarrhée ne cesse pas dans les 48 heures suivant la mise en route du traitement ou si elle s'accompagne de nausées ou de vomissements, vous devez alors avertir immédiatement le médecin qui vous a prescrit IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE afin qu'il modifie si nécessaire le traitement initial.

·Neutropénie La neutropénie est une diminution de certains globules blancs qui jouent un rôle important contre les infections. Cette neutropénie survient assez fréquemment après administration d'irinotecan. Par conséquent, une surveillance régulière de votre numération de la formule sanguine doit être assurée lors du traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. Les résultats de cet examen devront être transmis au médecin qui vous a prescrit IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. L'apparition d'une fièvre (température supérieure à 38°C) peut témoigner d'une infection sévère, notamment si elle est associée à la diarrhée et nécessite un traitement urgent et adapté En cas de fièvre (température supérieure à 38°C),il faut avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE, afin que l'on vous indique la conduite à tenir et si nécessaire le traitement.

·Un ensemble de symptômes tels que transpiration abondante, crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypersalivation et une diarrhée précoce peuvent survenir pendant ou juste après la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. L'ensemble de ces symptômes a pour terme médical "syndrome aigu de type cholinergique". Ces symptômes sont rapidement contrôlés par un traitement adapté. Après votre sortie, en cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes décrits ci-dessus, vous devez joindre immédiatement le médecin qui vous a prescrit IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE ou en son absence, le service dans lequel vous avez reçu la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE, afin que l'on vous indique la conduite à tenir et si nécessaire un traitement. Ne pas prendre de traitement antidiarrhéique à titre préventif. La prise de préparation à base de millepertuis peut altérer l'efficacité d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE. Elle doit donc être signalée à votre médecin et arrêtée pendant toute la durée de votre traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE (c'est-à-dire le jour des perfusions mais aussi entre vos perfusions).

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance au fructose (maladie métabolique héréditaire).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité de l'irinotecan n'a pas été établie chez la femme enceinte.

Comme pour toutes ces classes de médicaments, la grossesse, si elle est possible, est contre-indiquée.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

En l'absence de données relatives au passage de l'irinotecan dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est attirée sur le fait que ce médicament peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV):

Liste des excipients à effet notoire: sorbitol.

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie initiale recommandée d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE est adaptée au schéma thérapeutique prescrit par le médecin.

Cette posologie peut être modifiée en fonction des effets indésirables si votre médecin le juge nécessaire.

Si vous avez l'impression que l'effet d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est réservée à l'adulte.

La solution d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être perfusée en 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale.

En cas d'utilisation en association avec le cetuximab, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

En cas d'utilisation en association avec le bevacizumab, veuillez vous référer à la notice de ce médicament.

Fréquence d'administration

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion: hebdomadaire, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines.

Durée du traitement

Seul vot re médecin peut évaluer la durée du traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Certains effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés au traitement en association avec cetuximab. Ces effets indésirables peuvent comprendre des modifications cutanées de type acnéïques. Des effets indésirables peuvent également être liés au traitement en association avec le bevacizumab.

Par conséquent, dans le cas d'un traitement en association avec le cetuximab ou le bevacizumab, veuillez vous assurer d'avoir lu la notice de ces médicaments.

Il est possible que surviennent:

·Transpiration abondante, crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypersalivation et diarrhée pouvant survenir le plus souvent pendant ou juste après la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE (voir Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)).

·Diarrhée, neutropénie, fièvre, (voir Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)).

·Nausées, vomissements (voir Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)).

·Chute des cheveux.

·Fatigue.

·Les atteintes pulmonaires sont peu fréquentes.

·Les autres effets sont rares: il s'agit d'allergie, de réactions cutanées, d'inflammations de la muqueuse buccale, de constipation, d'inflammations de l'intestin, de troubles transitoires de la parole, d'hypertension pendant ou suivant la perfusion.

Tous ces effets sont réversibles à l'arrêt du traitement.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étui.

Conditions de conservation

Avant dilution:

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du glucose 5% ou dans du chlorure de sodium 0,9% a été démontrée pendant 24 heures à 30°C et 48 heures entre 2°C et 8°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml si vous constatez un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée. Dans ce cas, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

La substance active est:

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ........ 20,00 mg

Equivalent à irinotécan .......... 17,33 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Les autres composants sont:

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que IRINOTECAN EBEWE PHARMA FRANCE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion en flacon en verre brun de 2 ml, 5 ml ou 25 ml.

Les flacons de 2 ml, 5 ml et 25 ml peuvent être muni ou non d'un suremballage protecteur en plastique.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Exploitant

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Fabricant

Actavis nordic as

ornegardsvej 16

2820 gentofte

danemark

ou

EBEWE PHARMA GMBH NFG KG

MONDSEESTRASSE 11

4866 unterach

Autriche

ou

ACTAVIS ITALY S.P.A.

Via Pasteur 10

20014 NERVIANO (MI)

Italie

ou

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L

11, Ion Mihalache Ave

011171 Bucharest 1

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet

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Source : ANSM