IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/08/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 7,5 ml contient 150 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Excipients: Contient également du Sorbitol E420 (45 mg/ml) et du Sodium (moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium »).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, pH 3,0 - 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

IRINOTECAN EBEWE est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé:

·en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

IRINOTECAN EBEWE en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (se reporter à la section 5.1).

IRINOTECAN EBEWE en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN EBEWE en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. La solution d'IRINOTECAN EBEWE doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée d'IRINOTECAN EBEWE est de 350 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir « Mode d'administration » et rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir section 5.1):

Irinotécan et 5- FU/AF, schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE est 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5- FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

IRINOTECAN EBEWE doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI- CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'IRINOTECAN EBEWE et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie d'IRINOTECAN EBEWE et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison IRINOTECAN EBEWE/5FU/AF.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement:

Le traitement par I'IRINOTECAN EBEWE doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie: la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN EBEWE. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir section 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'IRINOTECAN EBEWE est de 200 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, IRINOTECAN EBEWE est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par IRINOTECAN EBEWE en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, IRINOTECAN EBEWE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Enfants

IRINOTECAN EBEWE ne pas être utilisé chez l'enfant.

Mode d'administration

IRINOTECAN EBEWE est un médicament cytotoxique, pour les informations relatives à la dilution, et aux précautions particulières d'élimination et de manipulation voir section 6.6.

IRINOTECAN EBEWE ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse moins de 30 minutes ou plus de 90 minutes.

Durée de traitement

Le traitement par IRINOTECAN EBEWE doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère à IRINOTECAN EBEWE ou à l'un de ces excipients.

·Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4)

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation de cetuximab ou de bevacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation d'IRINOTECAN EBEWE doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation d'IRINOTECAN EBEWE ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants:

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2;

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsqu'IRINOTECAN EBEWE est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'IRINOTECAN EBEWE. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où IRINOTECAN EBEWE a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré IRINOTECAN EBEWE de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par IRINOTECAN EBEWE. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles < 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

IRINOTECAN EBEWE ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'IRINOTECAN EBEWE. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous -cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir section 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'IRINOTECAN EBEWE.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous IRINOTECAN EBEWE. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par IRINOTECAN EBEWE.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN EBEWE avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patient avec réduction de l'activité de l'Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)

Une des voies métaboliques pour inactiver le métabolite actif de l'irinotécan SN-38 est la glucuronisation en métabolite inactif SN-38-glucuronide (SN-38G) par l'enzyme uridine diphospho- glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). L'activité de la UGT1A1 est réduite chez les personnes présentant un polymorphisme UGT1A1*28 ou un déficit congénital en UGT1A1 (Syndrome de Crigler-Najjar de type 1 et de type 2). Les données de la méta analyse indique que les personnes qui sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 présentent un risque augmenté de toxité hématologique (grade III-IV) après administration de l'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). La relation entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue d'une diarrhée induite par l'irinotécan ne peut être exclue.

Si IRINOTECAN EBEWE est administré chez des patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28, la dose usuelle de départ doit être utilisée. Cependant, en raison du lien entre le génotype et la toxicité hématologique, les personnes qui connues pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent être surveillées régulièrement en raison des risques de toxicité hématologique. En cas de survenue de toxicité hématologique inacceptable en début du traitement, une réduction de la posologie peut être envisagée pour ces patients. La réduction exacte de posologie dans cette population de patients n'est pas connue et les modifications de posologie ultérieures doivent être considérées sur la base d'une tolérance individuelle au traitement.

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L'irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) qui peuvent altérer le métabolisme de l'irinotécan (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase d'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m2 avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN- 38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice versa, n'a pas été mis en évidence.

Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan /5- FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous -groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33 % plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant IFL seul. En raison d'une variabilité inter- individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre d'évènements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bevacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique 4.2.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, ftotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, l'irinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant de l'irinotécan doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes. Les mesures de contraception doivent être prises pour les femmes en âge de procréer, et aussi pour les patients hommes pendant le traitement et au moins trois moins après le traitement.

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par irinotécan (voir rubrique 4.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ces médicaments.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Très fréquents, tous grades: thrombose/embolie;

Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus; Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque/infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de l'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m2 en monothérapie, et de 145 patients traités par irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée aigue ou tardive, la neutropénie, l'anémie, la thrombocytopénie, l'alopécie et la fièvre sans infection.

Les toxicités et les effets indésirables dose-limitant nécessitant une assistance médicale immédiate sont les diarrhées aigues et tardives qui peuvent être sévères et réfractaires, les neutropénies, les nausées et/ou vomissements et les difficultés respiratoires.

La fréquence estimée: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à 1< 1/100); rare ( ≥ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000).

INFECTION

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique grave.

ATTEINTES HEMATOLOGIQUES

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie:

Très fréquents: La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles).

Fréquent: Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association:

Très fréquents: Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50000 mm3).

Fréquents: Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Très rares: Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

TROUBLES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Peu fréquents: réactions allergiques d'intensité modérée.

Rares: réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde.

TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX

Très rares: troubles du langage transitoires associés aux perfusions de l'irinotécan ont été rapportés.

TROUBLES CARDIOVASCULAIRES

Rares: hypertension pendant ou suivant la perfusion.

TROUBLES RESPIRATOIRES

Peu fréquents: pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

Diarrhée tardive:

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante de l'irinotécan.

En monothérapie:

Très fréquents: Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

En association:

Très fréquents: Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Peu fréquents: Cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie:

Très fréquents: Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association:

Fréquents: Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Fréquents: Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements sont rapportés.

Peu fréquents: Cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio -vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.

Autres événements gastro-intestinaux:

Fréquents: Une constipation relative à l'irinotécan et/ ou au lopéramide est observée:

·en monothérapie: chez moins de 10 % des patients,

·en association: chez 3,4 % des patients traités.

Peu fréquents: Occlusion intestinale, iléus ou hémorragie gastrointestinale.

Rares: Colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses et des perforations intestinales. Des cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan, ont été observés. D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.

ATTEINTES CUTANEES ET SOUS-CUTANEES

Très fréquent: alopécie réversible.

Peu fréquent: réactions cutanées d'intensité modérée.

EFFETS INDESIRABLES GENERAUX ET REACTIONS AU SITE D'INJECTION

Très fréquents: Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Fréquents: Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampe abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de l'irinotécan. Les symptômes cèdent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotécan n'est pas clairement établie.

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Peu fréquents: Des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées.

TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES

Rare: Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

EXAMENS BIOLOGIQUES

Très fréquent: En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Fréquents: En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3 % des patients.

En association, des grades 3 transitoires ont été observés chez 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Rares: Des cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

Très rares: Une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES, Code ATC: L01XX19.

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN- 38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN- 38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN- 38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx -1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotécan à la dose de 180 mg/m2 une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par 600 mg/m2 en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5- fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m2 en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 198 patients:

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à progression (mois)

6,7

4,4

7,2 NS

6,5

6,5

3,7

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des réponses (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p

NS

p<0,043

NS

Durée médiane des réponses et des stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile.

AF: acide folinique.

NS: non significatif.

*: Sur patients évaluables.

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8 % chez les patients traités de l'irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ -C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan /5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107 g). L'addition du bevacizumab à l'association irinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107 g sont présentés dans le tableau suivant:

AVF2107 g

Groupe 1

Groupe 2

Nombre de patients

IFL placebo

IFL Avastina

Survie globale

411

402

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %)

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Risque relatifb

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95 %

30,2 - 39,6

39,9 - 49,8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e-75e percentile (mois)

4,7 - 11,8

6,7 - 15,0

a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

bPar rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/statistique

Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI (N=599)

Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI (N=176)

ORR % (IC 95 %)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS Hazard Ratio (IC 95 %)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initia le de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associé à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

irinotécan versus soins palliatifs

irinotécan versus 5FU

irinotécan

Soins palliatifs

p

irinotécan 5FU

irinotécan 5FU

p

n=183

n= 90

n=127

n=129

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5*

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0.0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: Non Applicable.

*: Différence statistiquement significative.

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m2. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

Le cetuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant:

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95 %

n (%)

IC 95 %

Médiane

IC 95 %

Médiane

IC 95 %

Cetuximab + irinotécan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec irinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN- 38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN- 38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT -11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:

·l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN- 38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'irinotécan et le SN- 38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m2 (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (qs pour ajustement du pH à pH 3,5)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

IRINOTECAN EBEWE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture:

3 ans.

Après ouverture:

Le contenu du flacon doit être utilisé immédiatement après la première ouverture du flacon.

Après dilution:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 28 jours à 2-8°C et à température ambiante (20-25°C) à l'abri de la lumière et pendant 48 heures sans protection de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon en verre ambré fermé avec un bouchon en caoutchouc (bouchon en caoutchouc en fluoropolymère et bromobutyle), avec ou sans suremballage plastique de protection (Onco-Safe). « Onco-Safe » n'est pas en contact avec le médicament et permet une protection supplémentaire lors du transport, ce qui augmente la sécurité du personnel médical et pharmaceutique.

Les flacons sont scellés avec des bagues de sertissage hermétiques en aluminium.

Les présentations:

40 mg/2 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

100 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

150 mg/7,5 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

300 mg/15 ml: 1 flacon.

500 mg/25 ml: 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN EBEWE doit être préparé et manipulé avec précaution. La solution doit être préparée de façon aseptique par un personnel qualifié dans un local adapté. Les précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Préparation de la solution à perfuser

IRINOTECAN EBEWE est utilisé en perfusion intraveineuse uniquement après dilution dans les solvants recommandés avant toute administration, soit une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soit une solution de glucose pour perfusion à 5 %.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN EBEWE en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

Instructions de protection pour la préparation de la solution pour perfusion d'IRINOTECAN EBEWE

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants protecteurs et une blouse de protection doivent être portés. Dans le cas où aucune chambre de protection n'est disponible, des masques et des lunettes de protection devront être utilisés.

2. Les récipients, tels que les flacons pour injection, les flacons pour perfusion et les canules, les seringues, les cathéters, les tubes usagés et les produits cytostatiques résiduels devront être traités comme des déchets dangereux et doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des DECHETS DANGEREUX.

3. Suivre les recommandations suivantes en cas de renversement:

·des vêtements de protection doivent être portés,

·les bris de verre doivent être collectés et placés dans un récipient adapté aux DECHETS DANGEREUX,

·les surfaces contaminées devront être nettoyées convenablement et abondamment avec de l'eau froide,

·les surfaces nettoyées devront être essuyées minutieusement et le matériel utilisé pour le nettoyage devra être éliminé avec les DECHETS DANGEREUX.

4. En cas de contact cutané d'IRINOTECAN EBEWE, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau. En cas d'inconfort, veuillez contacter un médecin.

5. En cas de contact d'IRINOTECAN EBEWE avec les yeux, les laver immédiatement à grande eau. Consulter un ophtalmologue immédiatement.

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la dilution, l'administration ou entrant autrement en contact avec IRINOTECAN EBEWE, doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·577 932-4 ou 34009 577 932 4 1: 1 flacon(s) de 2 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 933-0 ou 34009 577 933 0 2: 5 flacon(s) de 2 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 934-7 ou 34009 577 934 7 0: 10 flacon(s) de 2 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 935-3 ou 34009 577 935 3 1: 1 flacon(s) de 5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 937-6 ou 34009 577 937 6 0: 5 flacon(s) de 5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 938-2 ou 34009 577 938 2 1: 10 flacon(s) de 5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 939-9 ou 34009 577 939 9 9: 1 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 940-7 ou 34009 577 940 7 1: 5 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 941-3 ou 34009 577 941 3 2: 10 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 943-6 ou 34009 577 943 6 1: 1 flacon(s) de 15 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 944-2 ou 34009 577 944 2 2: 1 flacon(s) de 25 ml en verre ambré avec suremballage plastique.

·577 945-9 ou 34009 577 945 9 0: 1 flacon(s) de 2 ml en verre ambré.

·577 946-5 ou 34009 577 946 5 1: 5 flacon(s) de 2 ml en verre ambré.

·577 947-1 ou 34009 577 947 1 2: 10 flacon(s) de 2 ml en verre ambré.

·577 948-8 ou 34009 577 948 8 0: 1 flacon(s) de 5 ml en verre ambré.

·577 949-4 ou 34009 577 949 4 1: 5 flacon(s) de 5 ml en verre ambré.

·577 950-2 ou 34009 577 950 2 3: 10 flacon(s) de 5 ml en verre ambré.

·577 951-9 ou 34009 577 951 9 1: 1 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré.

·577 952-5 ou 34009 577 952 5 2: 5 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré.

·577 953-1 ou 34009 577 953 1 3: 10 flacon(s) de 7.5 ml en verre ambré.

·577 954-8 ou 34009 577 954 8 1: 1 flacon(s) de 15 ml en verre ambré.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 19/08/2010

Dénomination du médicament

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anti-cancéreux).

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est utilisé dans le traitement du cancer avancé du colon ou du rectum chez l'adulte, soit en association avec d'autres médicaments (c'est-à-dire 5-fluorouracil/acide folique, bevacizumab, cetuximab, capecitabine), soit seul.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais IRINOTECAN EBEWE dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique (hypersensibilité) au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des autres composants d'IRINOTECAN EBEWE,

·si vous avez une maladie de l'intestin et/ou des antécédents d'obstruction intestinale,

·si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous allaitez,

·si vous avez une bilirubinémie (bilirubine dans le sang supérieure à 3 fois la limite supérieure normale),

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si vous êtes en mauvaise condition générale,

·si vous prenez un remède naturel à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

En cas d'utilisation en association avec le cetuximab, le bevacizumab ou la capecitabine, veuillez vous assurer d'avoir également lu les notices de ces médicaments.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE:

Ce médicament est réservé uniquement à l'adulte. Demandez à votre médecin si ce médicament a été prescrit pour une utilisation chez l'enfant.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients âgés.

IRINOTECAN EBEWE est un médicament anticancéreux, le traitement devra vous être administré dans une unité spéciale et sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Le personnel de l'unité spécialisée vous expliquera les précautions particulières à suivre pendant et après le traitement. Cette notice peut vous aider à vous en rappeler.

1 Les premières 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE.

Au cours de l'administration par IRINOTECAN EBEWE (30-90 min) et peu après l'administration, les symptômes suivants peuvent apparaître:

·diarrhée,

·sudation,

·douleur abdominal,

·larmoiement,

·troubles visuels,

·salivation excessive.

Le terme médical de ces symptômes est le syndrome cholinergique aigu qui peut être traité (avec de l'atropine). Si vous avez l'un de ces symptômes contacter immédiatement votre médecin qui vous donnera un traitement adapté.

2. De la fin du traitement avec IRINOTECAN EBEWE jusqu'au prochain traitement

Au cours de cette période, divers types de symptômes peuvent apparaître, lorsqu'il s'agit de symptômes sévères, un traitement immédiat et un suivi rapproché seront nécessaires:

·Diarrhée

Si la diarrhée débute plus de 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE (« diarrhée retardée ») cela peut être sévère. Une apparition dans les 5 jours suivants l'administration est fréquente. La diarrhée doit être traitée immédiatement et un suivi rapproché devra être fait. Les recommandations suivantes devront être appliquées immédiatement après l'apparition de selles liquides:

1. Prendre le traitement anti-diarrhéique prescrit par votre médecin, précisément comme il vous l'aura indiqué. Le traitement ne sera pas modifié sans avoir consulté votre médecin. Le traitement anti-diarrhéique recommandé est lopéramide (4 mg pour la première prise et ensuite 2 mg toutes les 2 heures, également pendant la nuit. Le traitement devra être poursuivi pour au moins 12 heures après les dernières selles liquides. La posologie recommandée de lopéramide ne devra pas être pris plus de 48 heures.

2. Boire beaucoup d'eau et liquides de réhydratation, immédiatement (c'est-à-dire eau, soda, boissons gazeuse, soupe ou thérapie de réhydratation orale).

3. Prévenez immédiatement votre médecin qui suit le traitement, et informez-le de votre diarrhée. Si vous ne pouvez joindre votre médecin, contacter l'unité de l'hôpital en charge du suivi de votre traitement par IRINOTECAN EBEWE. Il est très important qu'ils soient informés de votre diarrhée.

Vous devez informer immédiatement votre médecin, ou l'unité suivant votre traitement, dans les cas suivants:

·si vous avez des nausées et vomissements et souffrez de diarrhée,

·si vous avez de la fièvre et de la diarrhée,

·si la diarrhée persiste 48 heures après le début du traitement anti-diarrhéique.

Remarque! Ne prenez pas de traitement anti-diarrhéique autre que celui qui vous a été prescrit par votre médecin et les liquides mentionnés ci-dessus. Suivre les conseils de votre médecin. Le traitement anti-diarrhéique ne devra être utilisé pour prévenir un épisode diarrhéique futur, même si vous avez eu une diarrhée tardive au cours de cycles précédents.

·Fièvre Si votre température s'élève à plus de 38°C cela peut être le signe d'une infection, notamment si vous avez de la diarrhée. En cas de fièvre (plus de 38°C) contacter votre médecin ou l'unité immédiatement de façon à ce qu'un traitement adapté vous soit donné.

·Nausée et vomissement En cas de nausée et vomissement contacter votre médecin ou l'unité immédiatement.

·Neutropénie IRINOTECAN EBEWE peut entraîner une diminution du nombre de globules blancs, qui ont un rôle important pour combattre les infections. On appelle cela la Neutropénie. La neutropénie apparaît souvent au cours de traitement par IRINOTECAN EBEWE et est réversible. Votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de suivre ces globules blancs. La neutropénie est sévère et doit être traitée immédiatement et suivie attentivement.

·Difficultés respiratoires Si vous avez des difficultés pour respirer, contacter immédiatement votre médecin.

·Fonction hépatique altérée Avant le début du traitement par IRINOTECAN EBEWE et avant tout cycle de traitement, la fonction hépatique doit être suivie (par des tests sanguins). Si au moins un des symptômes mentionnés apparaît après votre départ de l'hôpital, vous devez immédiatement contacter votre médecin ou l'unité de l'hôpital qui suit votre traitement par IRINOTECAN EBEWE.

·Fonction rénale altérée Ce médicament n'a pas encore été testé chez des patients ayant des troubles rénaux, veuillez consulter votre médecin pour savoir si vous souffrez de troubles rénaux.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Utilisation d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris d'autres médicaments, y compris les médicaments obtenus sans prescription. Cela concerne également les médicaments à base de plantes, les vitamines et minéraux. Certains médicaments peuvent modifiés les effets de IRINOTECAN EBEWE par exemple le kétoconazole (dans le traitement des infections fongiques), la rifampicine (dans le traitement de la tuberculose) et certains médicaments dans le traitement de l'épilepsie (carbamazépine, phénobarbital, et la phénytoine).

Le millepertuis ne doit pas être utilisé en même temps qu'IRINOTECAN EBEWE et pas entre les traitements, cela peut interagir avec l'irinotécan.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou anesthésiste que vous prenez ce médicament, car cela peut interagir avec les médicaments utilisés au cours de cette opération.

Si vous recevez IRINOTECAN EBEWE en association avec un médicament contenant du cetuximab, bevacizumab ou capécitabine, assurez-vous d'avoir également pris connaissance des notices de ces médicaments.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous ne devez pas recevoir IRINOTECAN EBEWE si vous êtes enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter d'être enceinte. Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les patients homme et femmes pendant et pour au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Cependant, si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou pensez être susceptible d'être enceinte au cours de cette période vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

En l'absence de données relatives au passage d'IRINOTECAN EBEWE dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN EBEWE.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

IRINOTECAN EBEWE peut entraîner des effets indésirables affectant la conduite de véhicules et l'utilisation d'outils et de machines. Contacter votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Dans les 24 heures après l'administration d'IRINOTECAN EBEWE des vertiges ou des troubles visuels peuvent apparaître. En cas d'apparition de ces symptômes vous ne devez ni conduire ni utiliser des outils ou des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'IRINOTECAN EBEWE:

IRINOTECAN EBEWE contient un sucre (le sorbitol). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La solution d'IRINOTECAN EBEWE doit être perfusée en 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La dose administrée est fonction de votre âge, de votre taille et de votre état général. Cela dépendra également de tout autre traitement que vous pouvez recevoir pour le traitement du cancer. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètre carré (m2).

·Si vous avez précédemment été traité avec du 5-fluorouracile vous serez normalement traité avec de l'IRINOTECAN EBEWE seul avec une dose de départ de 350 mg/m2 toutes les 3 semaines.

·Si vous n'avez pas eu de chimiothérapie vous recevrez normalement 180 mg/m2 d'IRINOTECAN EBEWE toutes les 2 semaines. Cela sera suivi par de l'acide folinique et du 5-fluorouracile.

·Si vous êtes traité avec de l'IRINOTECAN EBEWE en association avec du cetuximab, vous recevrez normalement la même dose d'irinotécan comme administrée dans les derniers cycles du traitement préalable contenant de l'irinotécan.

En cas d'utilisation en association avec le cetuximab, IRINOTECAN EBEWE doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

En cas d'utilisation en association avec le cetuximab, veuillez vous référer à la notice de ce médicament.

En cas d'utilisation en association avec le bevacizumab, veuillez vous référer à la notice de ce médicament.

En cas d'utilisation en association avec la capécitabine, veuillez vous référer à la notice de ce médicament.

Ces posologies sont ajustées par votre médecin en fonction de votre état et des effets indésirables que vous pouvez avoir.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, IRINOTECAN EBEWE est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Votre médecin discutera de ces effets indésirables et vous expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement. Certains effets indésirables doivent être traités immédiatement, voir la section « Faites attention avec IRINOTECAN EBEWE ».

Très fréquents (> 1/10):

·Neutropénie (diminution du nombre de globules blancs), ce qui augmente le risque d'infections.

·Anémie (diminution du nombre de globules rouges), ce qui peut provoquer pâleur et causer fatigue et essoufflement.

·En association, la thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) causant ecchymoses, tendance aux saignements et aux hémorragies anormales.

·En monothérapie, fièvre et infection.

·Diarrhée sévère retardée.

·En monothérapie, nausées et vomissements sévères.

·En monothérapie, fièvre en l'absence d'infection et sans diminution du nombre de globules blancs (neutropénie).

·Perte de cheveux (les cheveux repoussent après l'arrêt du traitement).

·En association, augmentation transitoire et faible à modérée du taux de certaines enzymes sériques (SGPT, SGOT, phosphatases alcalines) ou bilirubine.

·En association avec la capécitabine tous les niveaux d'effets indésirables: thrombose/embolie.

Fréquents (de 1 à 10/100):

·Syndrome cholinergique aigu: les principaux symptômes sont définis diarrhée précoce et autres symptômes divers comme les douleurs abdominales; rougeur, douleurs, démangeaisons ou larmes (conjonctivite); nez qui coule (rhinite); faible tension, rétrécissement des vaisseaux sanguins; sudation, frissons; sentiment de malaise général et de maladie; vertige, troubles visuels, contraction de la pupille; larmoiement et hypersalivation, apparaissent pendant ou dans les 24 heures qui suivent la perfusion de IRINOTECAN EBEWE.

·En monothérapie, la thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) causant ecchymoses, tendance aux saignements et aux hémorragies anormales.

·En association, fièvre et infection.

·En association, fièvre en l'absence d'infection et sans diminution du nombre de globules blancs (neutropénie).

·Infections associées à une diminution sévère du nombre de globules blancs (neutropénie) entraînant la mort dans 3 cas. Infections associées à une diminution sévère du nombre de globules blancs (neutropénie) entraînant la mort dans 3 cas.

·Fièvre associée à une diminution sévère du nombre de globules blancs (neutropénie fébrile).

·Perte d'eau (déshydratation), généralement associée à la diarrhée et/ou aux vomissements.

·Constipation.

·En association, nausées et vomissements sévères.

·Sentiment de faiblesse (asthénie).

·En monothérapie, augmentation transitoire et de faible à modérée des taux sériques d'enzymes hépatiques (transaminases, phosphatase alcaline) et bilirubine.

·En association, augmentation transitoire sévère des taux sériques de bilirubine.

·Augmentation transitoire et de faible à modérée des taux sériques de créatinine dans le sang.

·En association avec la capécitabine tous les niveaux d'effets indésirables: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus et grade 3 et grade 4 d'effets indésirables: neutropénie fébrile, thrombose/embolie, hypertension, et ischémie cardiaque/infarctus.

·En association avec la capécitabine et le bevacizumab: grade 3 et grade 4 d'effets indésirables: neutropénie, thrombose/embolie, hypertension, et ischémie cardiaque/infarctus.

Peu fréquents (1 à 10/1000):

·Réaction allergique faible incluant rougeurs démangeaison, urticaire, conjonctivite, rhinite.

·Réactions cutanées faible; réactions faibles au point d'injection.

·Effets précoces tels que difficultés respiratoires (dyspnée).

·Maladie du poumon présentant essoufflement, toux sèche et crépitement à l'inspiration (maladie pulmonaire interstitielle).

·Obstruction partielle ou complète de l'intestin (obstruction intestinale, iléum).

·Saignements gastro-intestinaux.

·Inflammation de l'intestin, provoquant douleur abdominale et/ou diarrhée (état appelé colite pseudomembraneuse).

·Insuffisance rénale, faible pression sanguine ou insuffisance cardiocirculatoire chez les patients ayant déjà connu des épisodes de déshydratation associée à diarrhée et/ou vomissement ou septicémie.

Rares (1 à 10/10000):

·Réactions allergiques sévères incluant gonflements des mains, pieds, chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés de déglutition ou de sévères difficultés respiratoires (réactions anaphylactiques/anaphylactoides). Prévenez votre médecin en cas d'apparition.

·Effets précoces tels que contractions musculaires ou crampes et engourdissements (paresthésie).

·Inflammation de l'intestin entraînant douleurs abdominales (colites incluant appendicite, ischémie et colite ulcéreuse).

·Perforation de l'intestin; perte d'appétit (anorexie); douleurs abdominales, inflammation des muqueuses.

·Inflammation symptomatique et asymptomatique du pancréas.

·Augmentation de la tension artérielle (hypertension) pendant et suivant l'administration.

·Diminution des taux de potassium et de sodium sanguins. Cela est souvent lié à une diarrhée et des vomissements.

Très rares (moins de 1/10000):

·Troubles transitoires de la parole.

·Augmentation du taux de certaines enzymes digestives, qui dégradent les sucres et les graisses.

·Un cas de thrombocytopénie périphérique causée par les anticorps antiplaquettaires a été rapporté.

Si vous recevez IRINOTECAN EBEWE en association avec un médicament contenant du cétuximab, du bevacizumab ou capécitabine, certains effets indésirables qui peuvent survenir peuvent être liés à ces combinaisons. De tels effets indésirables peuvent inclure des rougeurs de type acnéique. Il est donc important de bien prendre connaissance de la notice pour le cetuximab, le bevacizumab ou la capécitabine.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

A usage unique.

Date de péremption

Avant ouverture:

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas utiliser IRINOTECAN EBEWE après la date de péremption mentionnée sur la boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Après ouverture:

Après ouverture le produit doit être dilué et utilisé immédiatement.

Après dilution:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant 28 jours à 2-8°C et à température ambiante (20-25°C) à l'abri de la lumière et pendant 48 heures sans protection de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, si vous remarquez la présence de particules dans la solution.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est: le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 7,5 ml contient 150 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Les autres composants sont: le sorbitol E420, l'acide lactique, l'hydroxyde de sodium, et l'eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Flacon en verre ambré fermé avec un bouchon en caoutchouc (bouchon en caoutchouc en fluoropolymère et bromobutyle), avec ou sans suremballage plastique de protection (Onco-Safe). « Onco-Safe » n'est pas en contact avec le médicament et permet une protection supplémentaire lors du transport, ce qui augmente la sécurité du personnel médical et pharmaceutique.

Les flacons sont scellés avec des bagues de sertissage hermétiques en aluminium.

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

Les présentations:

40 mg/2 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

100 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

150 mg/7,5 ml: 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

300 mg/15 ml: 1 flacon.

500 mg/25 ml: 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

FRANCE

Exploitant

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

FRANCE

Fabricant

EBEWE PHARMA GMBH NFG KG

MONDSEESTRASSE 11

A-4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Mode d'emploi

Médicament Cytotoxique

Manipulation d'IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN EBEWE doit être préparé et manipulé avec précaution. La solution est préparée dans des conditions aseptiques par une équipe spécialisée expérimentée dans un local adapté. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions de protection pour la préparation de la solution pour perfusion d'IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants protecteurs et une blouse de protection doivent être portés. Dans le cas où aucune chambre de protection n'est disponible des masques et des lunettes de protection devront être utilisés.

2. Les récipients, tels que les flacons pour injection, les flacons pour perfusion et les canules, les seringues, les cathéters, les tubes usagés et les produits cytostatiques résiduels devront être traités comme des déchets dangereux et doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des DECHETS DANGEREUX.

3. Suivre les recommandations suivantes en cas de renversement:

·des vêtements de protection doivent être portés,

·les bris de verre doivent être collectés et placés dans un récipient adapté aux DECHETS DANGEREUX,

·les surfaces contaminées devront être nettoyées convenablement et abondamment avec de l'eau froide,

·les surfaces nettoyées devront être essuyées minutieusement et le matériel utilisé pour le nettoyage devra être éliminé avec les DECHETS DANGEREUX.

4. En cas de contact cutané d'IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau. En cas d'inconfort, veuillez contacter avec un médecin.

5. En cas de contact d'IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec les yeux, les laver immédiatement à grande eau. Consulter un ophtalmologue immédiatement.

Préparation de la solution à perfuser

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est utilisé en perfusion intraveineuse uniquement après dilution dans les solvants recommandés avant toute administration, soit une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soit une solution de glucose pour perfusion à 5 %.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse moins de 30 minutes ou plus de 90 minutes.

Elimination

Tout matériel utilisé pour la dilution, l'administration ou entrant autrement en contact avec IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM