IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 27/09/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon contient une quantité dimipénem monohydraté équivalente à 500 mg dimipénem anhydre et une quantité de cilastatine sodique équivalente à 500 mg de cilastatine.

Excipient(s) à effet notoire : chaque flacon contient une quantité de bicarbonate de sodium équivalente à 1,6 mEq de sodium (environ 37,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à presque blanche ou jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez ladulte et lenfant dun an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

·Infections intra-abdominales compliquées ;

·Pneumonie sévère, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique ;

·Infections intra-partum et post-partum ;

·Infections urinaires compliquées ;

·Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée dêtre associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à lutilisation appropriée des agents antibactériens.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Les recommandations posologiques dIMIPENEM/CILASTATINE KABI concernent la quantité dimipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne dIMIPENEM/CILASTATINE KABI doit tenir compte du type de linfection et doit être donnée en doses égales basées sur la sensiblité du(des) pathogène(s) concerné(s) et de la fonction rénale du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents :

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque : la clairance de la créatinine est ≤ 90 ml/min/ (voir tableau 1) La dose quotidienne totale maximale ne devrait pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Patients avec insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (cest-à-dire 2 000/2 000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode dadministration.

Tableau 1 :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

2 000 mg / jour

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

3 000 mg / jour

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

4 000 mg / jour

90 (normal)

500 toutes les 6 heures

1 000 toutes les 8 heures

1 000 toutes les 6 heures

Diminution de la posologie (mg) pour les patients avec insuffisance rénale

< 90 - 60

400 toutes les 6 heures

500 toutes les 6 heures

750 toutes les 8 heures

< 60 - 30

300 toutes les 6 heures

500 toutes les 8 heures

500 toutes les 6 heures

< 30 - 15

200 toutes les 6 heures

500 toutes les 12 heures

500 toutes les 12 heures

Patients dont la clairance de la créatinine < 15 ml/min/

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (voir tableau 1).

Limipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par lhémodialyse. IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être administré après lhémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance dhémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander lutilisation dIMIPENEM/CILASTATINE KABI chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique nest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il nest pas nécessaire dadapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les 6 heures

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

Mode dadministration

IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être reconstitué puis dilué avant ladministration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant son administration, se reporter à la rection 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

·Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

·Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Générales

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité dutiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions dhypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents dhypersensibilité à de multiples allergènes. Avant dinstaurer le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE KABI, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction dhypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à dautres bêta-lactamines et à dautres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue dune réaction allergique à IMIPENEM/CILASTATINE KABI impose larrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent linstauration immédiate dun traitement durgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

Ladministration concomitante dimipénem/cilastatine et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier dune forme légère jusquà celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même quavec presque tous les autres antibiotiques. Il est important denvisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Méningite

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

Limipenème/cilastatine saccumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent survenir lorsque la dose nest pas adaptée à la fonction rénale (voir la rubrique 4.2 et dans cette rubrique 4.4 « Système Nerveux Central »).

Système Nerveux Central

Des effets indésirables neurologiques centraux tels quactivité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas dadministration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés simpose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas dapparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique du patient doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place sil na pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose dIMIPENEM/CILASTATINE KABI ou darrêter IMIPENEM/CILASTATINE KABI.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de IMIPENEM/CILASTATINE KABI chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également la rubrique « Système Nerveux Central »ci-dessus.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI contient 0,8 mEq de sodium (18,8 mg) par flacon. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir avec lassociation dimipénem/cilastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations dacide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque lacide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration dacide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent ladministration concomitante dimipénem et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou antiépileptique, doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de lactivité des anticoagulants oraux telle la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

Ladministration concomitante dIMIPENEM/CILASTATINE KABI et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de limipénem. L'élimination urinaire de limipénem actif (non métabolisé) a baissé denviron 60 % lorsquIMIPENEM/CILASTATINE KABI a été administré avec le probénécide. La co-administration dIMIPENEM/CILASTATINE KABI et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais na pas eu deffet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études dinteraction ont été réalisées uniquement chez ladulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il ny a pas de données cliniques ni détudes bien contrôlées concernant lutilisation de limipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme nest pas connu.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

Limipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que lenfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si lutilisation dIMIPENEM/CILASTATINE KABI est jugée nécessaire, le bénéfice de lallaitement pour lenfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels quhallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter laptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par limipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0%), diarrhée (1,8%), vomissements (1,5%), éruption cutanée (0,9%), fièvre (0,5%), hypotension (0,4%), convulsions (0,4%) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3%), prurit (0,3%), urticaire (0,2%), somnolence (0,2%). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1%), douleur au site d'injection (0,7%), érythème au site d'injection (0,4%) et induration veineuse (0,2%). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système dorganes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Classe de système dorganes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Rare

Colite pseudomembraneuse, candidose

Très rare

Gastro-entérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Éosinophilie

Peu fréquent

Pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose

Rare

Agranulocytose

Très rare

Anémie hémolytique, aplasie médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Troubles psychiques, incluant hallucinations et états confusionnels

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence

Rare

Encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie

Très rare

Aggravation dune myasthénie, céphalées

Indéterminée

Agitation, dyskinésie

Affections de loreille et du labyrinthe

Rare

Perte d'audition

Très rare

Vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Très rare

Cyanose, tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent

Thrombophlébite

Peu fréquent

Hypotension

Très rare

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée, vomissements, nausées. Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par IMIPENEM/CILASTATINEKABI semblent survenir plusfréquemment chez les patients présentant une agranulocytose.

Rare

Coloration des dents et/ou de la langue

Très rare

Colite hémorragique, douleurs abdominales,

pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation

Affections hépatobiliaires

Rare

Insuffisance hépatique, hépatite

Très rare

Hépatite fulminante

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée (ex. exanthémateux)

Peu fréquent

Urticaire, prurit

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-dème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative

Très rare

Hyperhydrose, modifications de la texture de la peau

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare

Polyarthralgies, dorsalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

Insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie).

Le rôle dIMIPENEM/CILASTATINE KABI dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer, car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Prurit vulvaire

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent

Fièvre, douleur locale et induration au site dinjection, érythème au site dinjection

Très rare

Gêne thoracique, asthénie/faiblesse

Investigations

Fréquent

Elévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques

Peu fréquent

Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de lhémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de lurée sanguine

Population pédiatrique (≥ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il nexiste pas de données spécifiques sur le traitement dun surdosage par IMIPENEM/CILASTATINE KABI. Limipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, lutilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01D H51

Mécanisme daction

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion est une association de deux composants : limipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

Limipénem, aussi appelé N‑formimidoyl‑thiénamycine, est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

Limipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive limipénem. Elle ne possède pas dactivité antibactérienne intrinsèque et naffecte pas lactivité antibactérienne de limipénem.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration dimipénem dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec lefficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à limipénem peut être due aux causes suivantes :

·Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison dune diminution de la production des porines).

·Limipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

·Diminution de laffinité de limipénem pour les PLP.

·Limipénem est stable à lhydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à lexception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à dautres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à limipénem. Il nexiste pas de résistance croisée au niveau de la cible entre limipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon lEUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de limipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

·Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·Acinetobacter sp. : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

·Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·Streptococcus A, B, C, G : la sensibilité aux bêta-lactamines des groupes de streptocoquesbêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

·Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Moraxalla catarrhalis 4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer quun traitement par limipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae.

·Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Concentrations critiques non liées à lespèce5 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

1 Proteus sp et Morganella sp. sont considérées comme des cibles médiocres pour limipénem.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou nont pas encore été décrites. Lidentification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant quil nexiste pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques despèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques despèces. Elles sappliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il nexiste pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé lorsque lintérêt du médicament dans certains types dinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*

Staphylococcus coagulase-négatif (sensible à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus sp.**

Anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides fragilis

Bacteroides du groupe fragilis

Fusobacterium sp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella sp.

Veillonella sp.

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise ≥ 10%

Aérobies à Gram négatif :

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes :

Anaérobies à Gram positif :

Enterococcus faecium

Aérobies à Gram négatif :

Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennementPseudomonas cepacia)

Legionella sp.

Stenotrophomonas maltophilia (anciennementXanthomonas maltophilia,anciennement Pseudomonas maltophilia)

Autres

Chlamydia sp.

Chlamydophila sp.

Mycoplasma sp.

Ureoplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à limipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à lespèce de lEUCAST est utilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Imipénem

Absorption

Après une perfusion intraveineuse dIMIPENEM/CILASTATINE KABI en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales dimipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1000 mg/1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de limipénem aux protéines sériques humaines est denviron 20%.

Biotransformation

Lorsquil est administré seul, limipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase-I. Lélimination urinaire a été de 5 à 40%, avec une récupération moyenne de 15-20% selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de lenzyme déshydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de limipénem ; l'administration concomitante de limipénem et de la cilastatine permet ainsi datteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques dimipénem dans les urines et dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de limipénem est dune heure. Environ 70 % de la dose dantibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et lélimination urinaire de limipénem est ensuite indétectable. Après administration dune dose de 500 mg/500 mg dIMIPENEM/CILASTATINE KABI, la concentration urinaire dimipénem est supérieure à 10 µg/ml jusquà la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus dactivité antibactérienne et lélimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de limipénem dans le plasma ou les urines na été observée lorsqu IMIPENEM/CILASTATINE KABI a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Absoprtion

Après une perfusion intraveineuse dIMIPENEM/CILASTATINE KABI en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est denviron 40%.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est denviron une heure. Environ 70 à 80% de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant ladministration dIMIPENEM/CILASTATINE KABI. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10% sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. Lactivité de la déhydropeptidase‑I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après lélimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg dIMIPENEM/CILASTATINE KABI, laire sous la courbe (ASC) de limipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg dIMIPENEM/CILASTATINE KABI administrée 24 heures après une séance dhémodialyse, les ASC de limipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse dIMIPENEM/CILASTATINE KABI, lélimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de limipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de limipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique na pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de limipénem, il nest pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par linsuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique nest donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique dune dose unique dIMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique nest jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de limipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées nont pas eu deffet sur la pharmacocinétique de limipénem ou de la cilastatine et il na pas été observé daccumulation de limipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données précliniques de toxicité à doses répétées et de génotoxicité nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.

Les études chez lanimal ont montré que la toxicité induite par limipénem seul était limitée au rein. Ladministration concomitante de cilastatine et dimipénem à proportion 1:1 a évité les effets néphrotoxiques de limipénem chez le lapin et le singe. Les éléments disponibles indiquent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en bloquant lentrée de limipénem dans les cellules tubulaires.

Une étude de tératologie chez des guenons cynomolgus gravides recevant l'association imipénem/cilastatine sodique à doses de 40/40 mg/kg/jour (bolus intraveineux) a donné lieu à une toxicité maternelle impliquant notamment des vomissements, une anorexie, une perte de poids corporel, des avortements, et la mort dans certains cas. Lorsque des doses d'imipénem/cilastatine sodique (environ 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose journalière habituelle recommandée chez l'homme par voie intraveineuse) ont été administrées à des guenons cynomolgus gravides avec une vitesse de perfusion semblable à celle utilisée en clinique, on a assisté à une intolérance maternelle minimale (vomissements occasionnels), à aucun décès maternel, à aucun signe de tératogénicité, mais à une augmentation des pertes embryonnaires par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Aucune étude sur le long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'imipénem/cilastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après reconstitution/dilution :

Les solutions diluées / reconstituées doivent être utilisées immédiatement. Le temps écoulé entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder deux heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore de type III de 20 ml, fermé au moyen dun bouchon en caoutchouc bromobutyle de 20 mm et recouvert dune capsule en aluminium de type flip-off.

Flacon de 100 ml en verre incolore de type II fermé au moyen dun bouchon en caoutchouc bromobutyle de 32 mm et recouvert dune capsule en aluminium de type flip-off.

Boite de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Chaque flacon est à usage unique exclusivement.

Reconstitution :

Ajouter 100 ml (pour le dosage à 500 mg) dune solution appropriée pour perfusion (voir rubrique 6.2 et 6.3) : solution de chlorure de sodium à 0,9%. Dans des circonstances exceptionnelles où une solution de chlorure de sodium à 0,9% ne peut être utilisée pour des raisons cliniques, une solution de glucose à 5% peut être utilisée.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MÉLANGE NE DOIT PAS ÊTRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusquà ce quil soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est denviron 5 mg/ml pour limipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, dincolore à jaune, naffectent pas lactivité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 576 421 6 7 : Poudre en flacon verre de 20 ml, muni dun bouchon (caoutchouc bromobuthylé). Boîte de 10.

·34009 582 086 0 7 : Poudre en flacon (verre) de 100 ml, muni d'un bouchon (caoutchouc bromobuthylé). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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source: ANSM - Mis à jour le : 27/09/2016

Dénomination du médicament

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Imipénem / Cilastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01D H51.

Imipénem/Cilastatine Kabi appartient à un groupe dantibiotiques appelés carbapénèmes.

Il agit en tuant de nombreuses bactéries (ou germes) qui sont responsables dinfections dans différentes parties du corps chez les adultes et enfants de 1 an et plus.

Traitement

Votre médecin a prescrit IMIPENEM/CILASTATINE KABI parce que vous présentez une (ou plusieurs) des infections suivantes :

·infections compliquées dans labdomen,

·infection des poumons (pneumonies),

·infections que vous pouvez attraper pendant ou après laccouchement,

·infections compliquées des voies urinaires,

·infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé chez les patients ayant une diminution importante du taux de globules blancs dans le sang et qui présentent une fièvre pouvant être liée à une infection bactérienne.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé pour traiter une infection bactérienne du sang pouvant être associée à une des infections mentionnées ci-dessus.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) aux substances actives, Imipenem et Cilastatine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous êtes allergique à dautres antibiotiques (tels que les pénicillines, les céphalosporines ou les carbapénèmes).

Faites attention avec IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Parlez avec votre médecin avant dutiliser IMIPENEM/CILASTATINE KABI :

·si vous avez des allergies à des médicaments, notamment à des antibiotiques (réactions allergiques de survenue brutale mettant en danger la vie du malade et nécessitant un traitement médical immédiat),

·si vous avez une colite ou toute autre maladie gastro-intestinale,

·si vous avez des problèmes rénaux ou urinaires, y compris diminution de la fonction rénale (augmentation des taux dIMIPENEM/CILASTATINE KABI dans le sang avec une fonction rénale diminuée. Des effets indésirables affectant le système nerveux central peuvent survenir si la dose nest pas adaptée à la fonction rénale).

·si vous avez des troubles du système nerveux central tels que tremblements localisés ou crises épileptiques (convulsions),

·Si vous avez des problèmes hépatiques.

Vous pouvez avoir un test positif (test de Coombs), qui indique la présence d'anticorps capables de détruire vos globules rouges. Votre médecin en discutera avec vous.

Enfants

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentant des problèmes de rein.

Autres médicaments et IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez du ganciclovir, qui est utilisé pour traiter certaines infections virales.

De même, informez votre médecin si vous prenez de lacide valproïque ou du valproate de sodium (utilisés pour traiter lépilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ou la schizophrénie) ou des fluidifiants du sang comme la warfarine.

Votre médecin déterminera si IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être administré en association avec ces médicaments.

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, il est important dinformer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI. IMIPENEM/CILASTATINE KABI na pas été étudié chez la femme enceinte. IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin considère que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le ftus.

Si vous allaitez ou si vous avez lintention dallaiter, il est important dinformer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI. De faibles quantités de ce médicament peuvent passer dans le lait maternel et avoir des effets nocifs pour lenfant. Par conséquent, votre médecin déterminera si vous devez recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI pendant que vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez de lêtre, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables associés à ce médicament (tels que voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas (hallucinations), étourdissements, somnolence et sensations vertigineuses) peuvent altérer laptitude de certains patients à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4).

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg contient 1,6 mmol (37,5 mg) de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

IMIPENEM/CILASTATINE KABI sera préparé et administré par un médecin ou un autre professionnel de santé. Votre médecin déterminera quelle est la dose dIMIPENEM/CILASTATINE KABI nécessaire.

Utilisation chez les adultes et les adolescents

La dose recommandée chez les adultes et les adolescents est de 500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1000 mg/1000 mg toutes les 6 ou 8 heures. Votre médecin pourra diminuer cette dose si vous souffrez de problèmes rénaux.

Utilisation chez les enfants

La dose recommandée chez les enfants âgés de un an et plus est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures. IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé chez les enfants en dessous de 1 an, et chez les enfants ayant des problèmes de rein.

Mode dadministration

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est administré par voie intraveineuse (dans une veine) en 20 à 30 minutes pour une dose inférieure ou égale à 500 mg/500 mg ou en 40 à 60 minutes pour une dose supérieure à 500 mg/500 mg. La vitesse de perfusion peut être ralentie si vous avez des nausées.

Si vous avez utilisé plus de IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure convulsions, confusion, tremblements, nausées, vomissements, diminution de la pression artérielle et ralentissement des battements cardiaques. Si vous pensez que lon vous a administré une dose trop élevée dIMIPENEM/CILASTATINE KABI, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous oubliez dutiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Si vous pensez quune dose a été omise, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Vous ne devez pas recevoir une dose double pour compenser la dose qui a été oubliée.

Si vous arrêtez dutiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Vous ne devez pas arrêter le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE KABI sans lavis de votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement, cependant en cas de survenue pendant ou après ladministration dIMIPENEM / CILASTATINE KABI, le médicament doit être arrêté et votre médecin contacté immédiatement.

·Réactions allergiques incluant éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge (avec des difficultés pour respirer ou avaler) et/ou tension artérielle basse,

·Décollement de la peau (nécrolyse épidermique toxique, ou syndrome de Lyell),

·Réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe),

·Eruption cutanée sévère avec chute de la peau et des cheveux (dermatite exfoliative).

Autres effets indésirables possibles

Fréquent (peut affecter jusquà une personne sur 10)

·nausées, vomissements, diarrhée. Les nausées et vomissements semblent plus fréquents chez les patients avec un faible nombre de globules blancs,

·gonflement et rougeur le long d'une veine qui est extrêmement sensible au toucher,

·éruption cutanée,

·anomalie de la fonction hépatique détectée par des examens de sang,

·augmentation du nombre de certains globules blancs dans le sang.

Peu fréquent (peut affecter jusquà une personne sur 100)

·rougeur de la peau localisée,

·douleur localisée et formation dun nodule ferme au site dinjection,

·démangeaisons de la peau,

·urticaire,

·fièvre,

·troubles sanguins affectant certains éléments du sang et détectés généralement par les analyses de sang (les symptômes peuvent être fatigue, pâleur de la peau et bleu persistant après une blessure),

·anomalies de la fonction rénale, hépatique ou sanguine détectées par les analyses de sang,

·tremblements et contractions musculaires incontrôlables,

·crises (convulsions),

·troubles psychiques (tels que sautes dhumeur et altération du jugement),

·sensation de voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas (hallucinations),

·confusion,

·étourdissements, somnolence,

·tension artérielle basse.

Rare (peut affecter jusquà une personne sur 1 000)

·infection fongique (candidose),

·coloration des dents et/ou de la langue,

·inflammation du côlon avec diarrhée sévère,

·troubles du goût,

·incapacité du foie à effectuer ses fonctions normales,

·inflammation du foie,

·incapacité des reins à effectuer leurs fonctions normales,

·modification du volume des urines, modifications de la couleur des urines,

·atteinte du cerveau, sensation de picotements, tremblements localisés,

·perte daudition.

Très rare (peut affecter jusquà une personne sur 10 000)

·dysfonctionnement majeur du foie dû à une inflammation (hépatite fulminante),

·inflammation de lestomac ou de lintestin (gastro-entérite),

·inflammation de lintestin avec diarrhée sanglante (colite hémorragique),

·langue rouge et gonflée, grossissement des papilles sur la langue donnant à celle-ci un aspect « chevelu », brûlures destomac, mal de gorge, augmentation de la production de salive,

·douleurs gastriques,

·sensations de vertiges, maux de tête,

·sifflements ou bourdonnements dans les oreilles (acouphènes),

·douleur dans plusieurs articulations, faiblesse,

·rythme cardiaque irrégulier, avec des battements de cur forts ou rapides,

·gêne dans la poitrine, difficultés pour respirer, respiration anormalement rapide et superficielle, douleurs cervicales,

·bouffées de chaleur, coloration bleuâtre du visage et des lèvres, modifications de la texture de la peau, transpiration excessive,

·démangeaisons de la vulve chez les femmes,

·modifications des quantités de cellules du sang,

·aggravation d'une maladie rare associée à une faiblesse musculaire (aggravation d'une myasthénie).

Fréquence indéterminée

·mouvements anormaux,

·agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Durée de conservation après reconstitution : La solution reconstituée/diluée doit être utilisée immédiatement. La solution diluée doit être utilisée immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne devra pas dépasser 2 heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion   Retour en haut de la page

·La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Imipenem.............. 500 mg

Sous forme dimipénem monohydraté (530 mg)

Cilastatine............ 500 mg

Sous forme de cilastatine sodique (530 mg)

·Lexcipient est : Hydrogénocarbonate de sodium.

Quest-ce que IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg dimipénem et 500 mg de cilastatine est une poudre blanche à presque blanche ou jaune présentée en flacons de verre de 20 ml et de 100 ml.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg est présenté en boîte contenant 10 flacons de poudre en verre, fermés par un bouchon en caoutchouc, capuchon en aluminium et capuchon flip-off.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

FACTA FARMACEUTI

NUCLEO INDUSTRIALE S. ATTO, S. NICOLOA A TORDINAO

TERAMO

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Chaque flacon est destiné à un usage unique exclusivement.

Reconstitution :

Ajouter 100 ml (pour le dosage à 500 mg) dune solution appropriée pour perfusion (voir rubrique Incompatibilités et Après reconstitution) : solution de chlorure de sodium à 0,9%. Dans des circonstances exceptionnelles où une solution de chlorure de sodium à 0,9% ne peut être utilisée pour des raisons cliniques, une solution de glucose à 5% peut être utilisée.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : CE MÉLANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml additionnels de solution pour perfusion afin dassurer le transfert total du contenu du flacon dans la solution pour perfusion. Le mélange résultant doit être agité jusquà lobtention dune solution limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est denviron 5 mg/ml pour limipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, dincolore à jaune, naffectent pas lactivité du produit.

Incompatibilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique Après reconsitution.

Après reconstitution

Les solutions diluées reconstituées doivent être utilisées immédiatement. Le temps écoulé entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder deux heures.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conseil déducation sanitaire :

QUE SAVOIR SUR LES ANTIBIOTIQUES ?

Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues aux bactéries. Ils ne sont pas efficaces contre les infections dues aux virus.

Aussi, votre médecin a choisi de vous prescrire cet antibiotique parce quil convient précisément à votre cas et à votre maladie actuelle.

Les bactéries ont la capacité de survivre ou de se reproduire malgré laction dun antibiotique. Ce phénomène est appelé résistance : il rend certains traitements antibiotiques inactifs.

La résistance saccroît par lusage abusif ou inapproprié des antibiotiques.

Vous risquez de favoriser lapparition de bactéries résistantes et donc de retarder votre guérison ou même de rendre inactif ce médicament, si vous ne respectez pas :

·la dose à prendre ;

·les moments de prise ;

·et la durée de traitement.

En conséquence, pour préserver lefficacité de ce médicament :

1- Nutilisez un antibiotique que lorsque votre médecin vous la prescrit.

2- Respectez strictement votre ordonnance.

3- Ne réutilisez pas un antibiotique sans prescription médicale même si vous pensez combattre une maladie apparemment semblable.

4- Ne donnez jamais votre antibiotique à une autre personne, il nest peut-être pas adapté à sa maladie.

5- Une fois votre traitement terminé, rapportez à votre pharmacien toutes les boîtes entamées pour une destruction correcte et appropriée de ce médicament.

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Source : ANSM