IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 16/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ifosfamide.... 40 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte ;

·Lymphomes non hodgkiniens ;

·Cancer de l'ovaire en rechute ;

·Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules ;

·Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire ;

·Cancer du col utérin métastatique ;

·Cancer du sein métastatique ;

·Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique ;

·Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (mesna). La dose habituelle de mesna atteint, voire dépasse, 100% de la dose journalière d'ifosfamide.

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose de mesna administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.

Mode d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise de mesna et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

Afin de faciliter ladministration, luroprotecteur (mesna) peut-être administré conjointement à lifosfamide dans le même liquide de perfusion.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Insuffisance rénale sévère ;

·Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique pré-existante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires ;

·Allergie connue à l'ifosfamide ;

·Allaitement ;

·Insuffisance médullaire sévère ;

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

Affections rénales et urinaires

Rein

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale pré-existante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de larrêt difosfamide (voir rubrique 4.8).Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si lifosfamide est poursuivi.

Vessie

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.

Affections psychiatriques / Affections du système nerveux

Une surveillance régulière des patients présentant des métastases cérébrales et/ou des symptômes cérébraux doit être effectuée.

Le risque deffets toxiques de lifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de développement dune encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit.

Les facteurs de risque évoqués sont une administration intraveineuse rapide, une insuffisance rénale ou un taux faible dalbumine sérique. Le bleu de méthylène a été utilisé. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité en cas dencéphalopathie.

Affections hématologiques et du système lymphatique / Investigations

La numération des leucocytes, des plaquettes et de lhémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de lhémogramme doit être effectuée jusquà normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, lifosfamide ne doit pas être administré jusquà ce que la valeur des leucocytes soit au dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, ladministration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. Lutilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Affections cardiaques

Précautions particulières chez les patients atteints daffections cardiaques. Les électrolytes doivent être contrôlés régulièrement chez les patients à risque (dose élevée difosfamide, administration simultanée dautres médicaments cardiotoxiques, précédente cure danthracycline) ou avec des antécédents cardiaques ou datteintes tubulaires rénales. (Voir rubrique 4.5).

De plus, il a été montré que la toxicité cardiaque de lifosfamide était potentialisée chez les patients préalablement traités par radiothérapie de la région cardiaque.

Affections gastro-intestinales

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de lifosfamide (voir rubrique 4.6) :

·les patients des deux sexes en période dactivité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes ;

·chez les femmes en âge de procréer : il importe de vérifier par un test de grossesse labsence de grossesse avant ladministration difosfamide et tout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

Lifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque datteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

Administration paraveineuse

En cas dadministration paraveineuse accidentelle dune solution difosfamide, le traitement, qui doit être immédiat, sera réalisé en fonction de la sévérité de la réaction cutanée selon le protocole standard dextravasation danticancéreux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques

·Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment lINR.

Associations contre-indiquées

·Vaccin antiamarile (contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

·Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

·Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

·Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques à l'ifosfamide

Associations déconseillées

·Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Associations à prendre en compte

·Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.

·Aprepitant

Risque daugmentation de la neurotoxicité de lifosfamide.

·Anthracyclines

Majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines.

·Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer :

·une méthode contraceptive fiable doit être utilisée pendant le traitement et 1 an après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4) ;

·il importe de vérifier par un test de grossesse labsence de grossesse avant ladministration difosfamide et tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez lanimal ont montré que lifosfamide possède des effets embryotoxiques et tératogènes (anomalies du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et lapin).

Les données dexposition au cours de la grossesse avec lifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas doligoamnios ou danamnios, de retards de croissance et datteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effet foetotoxique de lifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, lifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles deffets délétères sur lembryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient dinformer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le ftus.

En cas dexposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas dexposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance ftale et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.

Allaitement

Il ny a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement. Une reprise de lallaitement pourra être envisagée 1 semaine après larrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) Lifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque datteinte des gamètes et les moyens de les préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Affections rénales et urinaires

Reins

Des insuffisances rénales aiguës et chroniques ont été signalées plus particulièrement chez lenfant après administration de posologies élevées. Une atteinte principalement tubulaire proximale est possible et plus rarement glomérulaire. Des syndromes de Fanconi ont été signalés. Le délai dapparition de ces anomalies peut être long (plusieurs mois, voire plusieurs années) après larrêt du médicament, nécessitant une surveillance prolongée (voir rubrique 4.4). Le mécanisme de cet effet nest pas clair. Certains facteurs de risque ont été évoqués : dérivés du platine (voir rubrique 4.5), médicaments néphrotoxiques, néphrectomie, irradiation concomitante de l'aire rénale.

Cette toxicité rénale a pu entraîner un rachitisme chez lenfant et une ostéomalacie chez ladulte.

Très rares : Des cas dhypokaliémie ont été rapportés.

Vessie

Très fréquent : lhématurie ou la cystite hémorragique après administration difosfamide sont des complications très fréquentes et dose dépendantes. ELLES PEUVENT ETRE EXTREMEMENT SEVERES.

En fonction de la sévérité de lhématurie ou de la cystite hémorragique, larrêt du traitement peut être nécessaire.

Dautres signes cliniques sont la dysurie, et dautres symptômes dirritation vésicale.

Affections psychiatriques / Affections du système nerveux

L'ifosfamide peut entraîner une toxicité neurologique : somnolence, confusion, mutisme, mais aussi désorientation, agitation, troubles du comportement et symptômes cérébelleux. Elle est plus rarement sévère : convulsions, cliniques ou seulement électriques, hallucinations, encéphalopathie, coma. Cette symptomatologie, le plus souvent réversible à la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement, peut dans de rares cas ne pas régresser et lévolution peut être fatale.

Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion difosfamide. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Des polyneuropathies ont été rapportées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dautres agents alkylants peuvent entrainer une pneumopathie interstitielle. Ce risque existe potentiellement avec lifosfamide.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Le traitement par ifosfamide peut être responsable secondairement de leucémie. Quelques cas de sarcome ou de cancer rénal ont été rapportés chez des patients traités par ifosfamide et inhibiteurs de la topoisomérase II.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myelodépression très fréquente, dose dépendante et cumulative a été rapportée se traduisant par une leucopénie et / ou rarement une thrombopénie. (voir rubrique 4.4)

En général, lanémie est une complication rare et ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement.

La myélosuppression est habituellement réversible et le traitement peut être donné toutes les 3 à 4 semaines. Quand lifosfamide est utilisé avec dautres médicaments myelosuppresseurs, lajustement des doses peut être nécessaire.

Les patients qui ont présenté une myélosuppression grave ont potentiellement un risque augmenté dinfections pouvant aller jusquà une septicémie mettant en jeu le pronostic vital.

Il a été rapporté des complications telles que maladies thromboemboliques, pouvant être dues à la pathologie sous-jacente et très rarement augmentées sous ifosfamide.

Affections du système immunitaire

Dans de rares cas, des réactions dhypersensibilité ont été rapportées. Les signes cliniques consistent en éruption, fièvre, hypotension.

Affections endocriniennes / Troubles du métabolisme de la nutrition

Dans de rares cas, des syndromes de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH) associés à une hyponatrémie et/ou une rétention hydrique et associés à des symptômes (confusion, crampes) ont été décrits.

Affections oculaires

Dans de rares cas, des cas de troubles visuels transitoires ont été rapportés.

Affections cardiaques

Rarement, des arythmies (arythmies ventriculaires et supraventriculaires), des élévations du segment ST et des insuffisances cardiaques ont été rapportées, particulièrement après ladministration de fortes doses difosfamide, en particulier chez les patients ayant reçu des fortes doses danthracyclines.

Dans de très rares cas, des infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Les nausées et vomissements sont très fréquents et doses dépendants.

Des formes modérées à sévères peuvent avoir lieu chez 50% des patients et peuvent aller jusquà la déshydratation.

Les nausées associées ou non à des vomissements sont facilement prévenues ou supprimées par les antiémétiques.

Anorexie, diarrhée, constipation, et rarement des stomatites ont été rapportées.

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës peuvent survenir.

Affections hépatobiliaires

Rarement, des anomalies des paramètres de la fonction hépatique : élévation des enzymes hépatiques (SGOT et SGPT), de la gamma-GT, des phosphatases alcalines et/ou de la bilirubine peuvent survenir.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Lalopécie est un effet très fréquent. Dépendant de la dose administrée et de la durée du traitement, elle peut survenir chez 100 % des patients mais est généralement réversible.

De rares cas de dermatites et de très rares cas de réactions cutanées peuvent se développer.

De très rares cas dhypersensibilité de la peau irradiée (radiation recall syndrome) ont été rapportés.

Affection des organes de la reproduction

Dû à son mécanisme daction, lifosfamide, comme agent alkylant, peut entraîner des troubles de la spermatogénèse, parfois irréversible, entraînant rarement une azoospermie et/ou une oligospermie persistante. Peu fréquemment, des troubles de lovulation entraînant une aménorrhée ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies du site dadministration

Très fréquent : survenue dune fièvre dans un contexte de neutropénie pouvant être associée à des infections.

Des conditions asthéniques comme fatigue, faiblesse, malaise ont été rapportées.

Rarement survenue dune réaction au site dinjection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il nexiste pas dantidote connu pour lifosfamide.

Lifosfamide est dialysable. Lhémodialyse a été utilisée chez quelques patients traités par ifosfamide. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité en cas de surdosage.

Le principal effet toxique est laplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. Lhémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.

Le patient devra être surveillé très étroitement, notamment sur le plan rénal et cognitif.

Une protection par mesna est indispensable afin déviter une toxicité urinaire.

Ladministration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue dencéphalopathie induite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agent alkylant/Moutarde à lazote, code ATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et immunomodulateur)

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.

L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.

Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autre, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). Le temps de demi-vie terminal de l'ifosfamide varie de 4 à 16 heures.

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

7 mois.

Après dilution : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 4 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 24 heures à température ambiante (température ne dépassant pas 25°C). Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

25 ml et 50 ml en flacon (verre type I) muni d'un bouchon en chlorobutyle et d'une capsule en aluminium.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

12, RUE DANJOU

LE QUINTET - BATIMENT A

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·566 537-1: 25 ml en flacon (verre).

·566 538-8: 50 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 05 avril 2005.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

27 mai 2016.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/06/2017

Dénomination du médicament

IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion

Ifosfamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE xxx ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01AA06.

Ce médicament est un cytotoxique indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DUTILISER IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion :

·si vous devez recevoir une vaccination ANTIAMARILE (contre la fièvre jaune).

·si vos reins ne fonctionnent pas bien (insuffisance rénale sévère) ;

·si vous souffrez dune infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, dune inflammation de votre vessie avec saignements (cystite hémorragique), ou dune diminution de la tonicité de la vessie (atonie vésicale), ou dun blocage de voies urinaires (obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires) ;

·si vous êtes allergique (hypersensible) à lifosfamide ;

·si vous allaitez ;

·si votre moelle osseuse ne fonctionne pas bien (insuffisance médullaire sévère, trouble sévère de la production des cellules souches sanguines), ou pas du tout (hypoplasie) ;

En cas de doute, il est indispensable de demander lavis de votre médecin ou votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser IFOSFAMIDE EG.

Avant de débuter le traitement, votre médecin sera amené à pratiquer certains examens sanguins. Une surveillance régulière du bilan sanguin est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) et à des intervalles réguliers adaptés.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire certains médicaments pour prévenir ou guérir certains effets indésirables dIFOSFAMIDE EG.

Vous devez prévenir votre médecin :

·si vos reins fonctionnent mal, si vous avez subi une ablation du rein, si vous avez reçu préalablement des médicaments ayant un effet sur le rein, car ceci peut modifier l'action dIFOSFAMIDE EG.

En cas d'inflammation de la vessie avec saignement (cystite hémorragique), votre traitement par IFOSFAMIDE EG sera interrompu jusqu'au retour à la normal. Afin de prévenir cet effet indésirable, il convient de s'hydrater régulièrement ;

·si vous présentez des maux de tête, si vous prenez des médicaments agissant sur le système nerveux, si votre foie fonctionne mal. Le risque de présenter une somnolence, des hallucinations est augmenté ;

·si vous constatez une fatigue plus importante, des infections fréquentes, des saignements plus importants que dhabitude après une blessure ou de la fièvre. La plupart des patients traités par IFOSFAMIDE EG ont présenté une diminution importante des cellules sanguines. Il faut un certain temps avant que ceci ne se normalise après le traitement ;

·si vous présentez une affection cardiaque et si vous avez été traité auparavant par radiothérapie au niveau de la région cardiaque et/oupar un traitement incluant certains médicaments anticancéreux (les anthracyclines) ;

·si vous êtes en âge davoir des enfants, que vous soyez femme ou homme, vous devez suivre une contraception efficace. IFOSFAMIDE EG peut avoir des effets stérilisants parfois irréversibles. Par conséquent, il est conseillé :

oaux femmes de vérifier par un test de grossesse labsence de grossesse avant ladministration dIFOSFAMIDE EG et tout au long du traitement et de ne pas essayer de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant 1 an après la fin de celui-ci.

oaux hommes traités par IFOSFAMIDE EG de prendre les dispositions nécessaires pour la conservation de sperme avant le traitement et de ne pas essayer de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après la fin de celui-ci.

·si vous présentez des métastases (localisations secondaires) au cerveau et/ou des symptômes cérébraux ;

·IFOSFAMIDE EG ne doit pas être administré si vos globules blancs et/ou vos plaquettes sont très bas à moins que son utilisation ne soit indispensable ;

·en cas de fièvre associée à un taux anormalement bas des globules blancs dans le sang, une prévention par un traitement antibiotique et/ou antimycosique (agissant contre les champignons) doit vous être administrée ;

·pendant le traitement par IFOSFAMIDE EG, soyez attentifs à la bonne santé de vos gencives, afin déviter la survenue dulcères dans la bouche (stomatites).

En cas de doute ne pas hésiter à demander lavis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion

AFIN DEVITER DEVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, VEUILLEZ INDIQUER A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN SI VOUS PRENEZ OU AVEZ PRIS RECEMMENT UN AUTRE MEDICAMENT, MEME SIL SAGIT DUN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE.

De même, avant toute nouvelle prescription de médicament, vous devez informer votre médecin que vous êtes traité par IFOSFAMIDE EG.

Cette information est très importante, car la prise de certains médicaments en même temps quIFOSFAMIDE EG peut renforcer ou diminuer leurs effets, et entraîner parfois de graves problèmes médicaux.

En particulier veuillez leur dire si vous avez pris les médicaments suivants :

·les médicaments utilisés pour liquéfier votre sang (antivitamines K) comme la warfarine,

·les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), (SAUF ANTIAMARILE contre-indiqué),

·les médicaments contre lépilepsie (anticonvulsivants), commela phénytoïne, le phénobarbital, la primidone,

·les médicaments diminuant limmunité (défense de lorganisme) tels que ciclosporine, tacrolimus,

·les médicaments susceptibles dêtre toxiques pour le rein comme le cisplatine (anticancéreux), laciclovir (antiviral) ou lamphotéricine B (antifongique),

·certains antiémétiques (aprepitant),

·certains médicaments anti-cancéreux (anthracyclines, vemurafenib).

IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas être enceinte pendant le traitement par IFOSFAMIDE EG car ce médicament peut causer des lésions chez votre bébé. Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous essayez de devenir enceinte. Les patients des deux sexes en période dactivité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement par IFOSFAMIDE EG et pendant 1 an après l'arrêt du traitement pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque daménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovules.

En cas de traitement par ce médicament, lallaitement est contre-indiqué.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machine, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique.

Respecter la prescription de votre médecin.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise de mesna et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

Afin de faciliter ladministration, luroprotecteur (mesna) peut être administré conjointement à lifosfamide dans le même liquide de perfusion.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Si vous avez utilisé plus de IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si vous présentez des effets indésirables, il est essentiel den informer votre médecin avant le traitement suivant :

·les réactions cutanées au point dinjection sont rares ;

·certains cancers secondaires suite au traitement par IFOSFAMIDE, ont été signalés, chez une petite proportion de patients ;

·une diminution des taux de sodium (hyponatrémie) ainsi quune rétention deau ont été rarement décrites.

Thorax

·Certains patients peuvent présenter des symptômes respiratoires comme une toux, un essoufflement évoluant rarement vers des problèmes respiratoires sévères.

Cerveau

·A fortes doses, il existe également un risque que le produit affecte le cerveau (toxicité neurologique). Cela peut provoquer des somnolences, des états confusionnels, des désorientations, plus fréquents et plus intenses si vos reins ne fonctionnent pas bien (insuffisance rénale).

·Une atteinte du cerveau (encéphalopathie) peut survenir très fréquemment. Le symptôme le plus fréquent est la somnolence évoluant rarement jusquau coma. Dautres symptômes sont fréquemment associés : hallucinations et, plus rarement, des convulsions.

Cur

·A très forte dose, il existe un risque de toxicité au niveau du cur (troubles du rythme cardiaque ou très rarement un infarctus du myocarde).

Système digestif

·Les patients peuvent souvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par antiémétiques, pouvant aller jusquà la déshydratation. On peut aussi observer des pertes dappétit, des diarrhées, des constipations, et rarement des ulcérations au niveau des lèvres ou aphtes buccaux (stomatites/mucosites) peuvent survenir.

·Une inflammation pancréatique peut rarement survenir.

·Des modifications de certains tests faits pour votre foie (anomalies transitoires de paramètres biologiques hépatiques) ont été rapportées dans de rares cas.

Peau et cheveux

·Les patients peuvent aussi présenter très souvent une chute des cheveux ou des poils (alopécie) généralement réversible, plus rarement des réactions de la peau ainsi quune sensibilité augmentée de la peau irradiée.

Système reproducteur

·Une absence de règles (aménorrhée) ou une absence de spermatozoïde dans le sperme (azoospermie) sont possibles et peuvent être définitives.

Système immunitaire

·Un taux anormalement bas de certains globules blancs (neutropénie : diminution des granulocytes neutrophiles dans le sang) et rarement un taux anormalement bas des plaquettes (thrombopénie modérée) peuvent être observées : ils sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à larrêt du traitement. Dautres complications peuvent rarement survenir tel un taux anormalement bas dhémoglobine (anémie), linfection (liée à la diminution de production de certaines cellules sanguines). Dautres complications vasculaires pouvant être dues à une pathologie sous-jacente peuvent être augmentées sous chimiothérapie.

·Des réactions allergiques (hypersensibilité) ont été rarement rapportées avec des signes cliniques comme une éruption cutanée, fièvre, baisse de tension.

·Une fièvre peut survenir lors dune diminution anormale dun type particulier de globules blancs, associée à des infections.

Etat général

·Le patient peut présenter une fatigue, une faiblesse, un malaise.

·Certains patients peuvent présenter une réaction au site dinjection.

·Des troubles visuels transitoires (vision floue essentiellement) peuvent survenir.

Système urinaire

·Des cas dinflammation de la vessie avec saignement (cystites hémorragiques) ont été observés chez certains patients.

·La présence de sang dans les urines après administration dIFOSFAMIDE EG est une complication très fréquente et qui dépend de la dose administrée. IFOSFAMIDE EG peut induire des maladies du rein. Il peut également entraîner des troubles de lélimination urinaire du sodium ou du potassium.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Après dilution : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 4 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 24 heures à température ambiante (température ne dépassant pas 25°C). Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Ifosfamide............. 40 mg

Pour 1 ml de solution.

·Les autres composants sont :

Phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme d'une solution pour perfusion. Flacon de 25 ou 50 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

12, RUE DANJOU

LE QUINTET - BATIMENT A

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

12, RUE DANJOU

LE QUINTET - BATIMENT A

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

CELL PHARM GMBH

FEODOR LYNEN STRASSE 23

30625 HANNOVRE

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

05/2016.

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM