GLOBULINES ANTILYMPHOCYTAIRES FRESENIUS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

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source: ANSM - Mis à jour le : 15/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T humains 20 mg/ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

GRAFALON est utilisé en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs dans les indications suivantes :

-Prophylaxie du rejet aigue après transplantation allogénique dorgane solide.

GRAFALON est indiqué en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs (par ex. glucocorticoïdes, antagonistes de la purine, inhibiteurs de la calcineurine ou inhibiteurs mTOR).

-Traitement du rejet résistant aux corticoïdes après transplantation allogénique dorgane solide

si leffet thérapeutique du traitement par la méthyl-prednisolone se révèle insuffisant.

-Conditionnement avant la transplantation de CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques).

Prévention de la maladie du greffon contre lhôte après greffe allogénique de CSH. Ce médicament est indiqué notamment dans la greffe de cellules souches de donneurs volontaires non apparentés en association avec les traitements standards pour le traitement des troubles hématologiques malins.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

GRAFALON doit être prescrit exclusivement par un médecin expérimenté dans le domaine de lutilisation des traitements immunodépresseurs. Le traitement doit être initié et suivi exclusivement par des médecins qualifiés.

Posologie

La dose de GRAFALON dépend de lindication et elle est déterminée en fonction du poids du corporel.

Prophylaxie du rejet chez les patients subissant une transplantation allogénique dorgane solide :

Traitement standard

La dose est de 2 à 5 mg/kg/jour de GRAFALON, les posologies les plus courantes allant de 3 à 4 mg/kg/jour. La durée dadministration varie en fonction de létat du patient, du schéma de traitement et des médicaments concomitants, entre 5 et 14 jours, commençant le jour de la transplantation immédiatement après lintervention.

Traitement du rejet résistante aux corticoïdes, après transplantation allogénique dorgane solide :

La dose standard est 3 à 5 mg/jour de GRAFALON. Les posologies les plus fréquemment utilisées sont de 3 à 4 mg/kg/jour. La durée dadministration dépend de létat de lorgane greffé et du schéma de traitement. Cette durée varie de 5 à 14 jours, selon le rétablissement fonctionnel du greffon, commençant le jour de léchec du traitement par les stéroïdes.

Conditionnement avant la transplantation de cellules souches

GRAFALON dans le cadre dun conditionnement myéloablatif pour une allogreffe de CSH :

La dose standard est de 10 à 30 mg/kg/jour de GRAFALON administrée généralement du jour -3 au jour -1, avant la transplantation de cellules souches.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les informations disponibles indiquent quil nest pas nécessaire dutiliser chez les patients pédiatriques une posologie différente de celle des adultes.

Patients âgés

Même si les expériences chez les personnes âgées (≥ 65 ans) sont limitées, il ny a pas de preuve permettant de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge est nécessaire.

Mode dadministration

GRAFALON est une solution concentrée hypotonique à perfuser de pH 3,7 ± 0,3. Elle nest pas prévue pour une injection directe. Elle doit être diluée dans une solution chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avant ladministration intraveineuse au patient.

Un rapport de dilution de 1:7 est recommandé (pour 1 ml de GRAFALON, il convient dajouter 6 ml de solution de chlorure de sodium) pour garantir losmolalité requise. Des dilutions supérieures, et en loccurrence, un pH plus élevé de la solution de perfusion peut entraîner la formation de particules. Il ne faut pas utiliser des solutions contenant des particules visibles.

Elle doit être perfusée par voie intraveineuse pendant une durée dau moins 4 heures (traitement standard), en cas dadministration préopératoire, la durée de la perfusion a généralement été de 0,5 à 2 heures. Pour une greffe de cellules souches, la durée de perfusion recommandée est de 4 à 12 heures.

Au cours de traitement, une surveillance étroite du patient doit être assurée, afin de déterminer déventuels symptômes dhypersensibilité ou danaphylaxie. La première administration doit être perfusée à une vitesse réduite, pendant les 30 premières minutes au moins. En labsence de signes de réactions anaphylactiques, la vitesse de perfusion peut être augmentée à la vitesse normale. En cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, le médecin responsable doit être prêt à traiter rapidement une complication de ce type et un traitement médical standard doit être mis en uvre.

En cas dadministration périphérique, il convient de choisir une veine périphérique à haut débit. Il est recommandé dadministrer de la méthylprednisolone et/ou des antihistaminiques avant la perfusion afin daméliorer la tolérance systémique et locale. Le site dinjection doit répondre à des conditions dhygiène strictes; il faut envisager de diminuer la vitesse de perfusion, voire de changer de site dadministration le cas échéant.

Lhéparine sodique ne doit pas être ajoutée à la solution pour perfusion de GRAFALON ni administrée par la même voie.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

GRAFALON est contre-indiqué :

Chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients (voir rubrique 6.1).

Chez les patients présentant des infections bactériennes, virales ou mycosiques ou parasitaires, non contrôlées thérapeutiquement.

Chez les patients greffés présentant une thrombopénie marquée avec moins de 50.000 plaquettes/µl, en raison dune éventuelle aggravation de la thrombopénie et du risque accru dhémorragie qui en résulterait.

Chez les patients atteints de tumeurs malignes, sauf dans les cas où une greffe de cellules souches est effectuée dans le cadre du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les patients recevant de GRAFALON doivent être pris en charge dans des sites équipés et dotés de ressources de laboratoire et médicales appropriées, afin de dispenser un traitement durgence en cas de nécessité. Le traitement doit être administré et suivi sous contrôle médical qualifié.

Réactions dhypersensibilité

Des réactions dhypersensibilité ont été rapportées dans le cadre de ladministration de GRAFALON.

Avant la première administration, il est recommandé de vérifier si le patient présente, à lanamnèse, une prédisposition allergique en particulier aux protéines de lapin.

En cas de réexposition sous la forme de la poursuite dun traitement par GRAFALON ou par des préparations dimmunoglobulines de lapin dautres fabricants, le risque de développer une réaction anaphylactique est accru, en raison dune sensibilisation possible lors du traitement précédent.

Thrombocytopénie sévère

Le traitement doit être interrompu ou arrêté chez les patients greffés développant une thrombocytopénie sévère (moins de 50.000 plaquettes/µl), étant donné que GRAFALON peut majorer la thrombocytopénie et accroître ainsi le risque dhémorragie. Le personnel chargé de la surveillance clinique doit prendre des mesures appropriées pour un traitement durgence.

Troubles hépatiques

GRAFALON doit être administré avec une attention particulière chez les patients ayant une maladie hépatique, car les troubles préexistants de la coagulation peuvent saggraver. Il est recommandé de surveiller étroitement les thrombocytes et les paramètres de coagulation.

Troubles cardiovasculaires

GRAFALON doit être administré avec une attention particulière chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires connues ou suspectés. Chez les patients présentant une hypotension ou une décompensation cardiaque avec symptômes orthostatiques (par ex., perte de connaissance, faiblesses, vomissements, nausées), un ralentissement/une interruption de la perfusion doivent être envisagés.

Infections

Le traitement immunodépresseur augmente les risques dinfection en général. Les patients traités par GRAFALON présentent un risque accru dapparition dinfections bactériennes, virales, mycosiques et/ou parasitaires. Une surveillance adéquate et des mesures thérapeutiques sont à prévoir. Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches, un contrôle du statut sérologique CMV et EBV et un traitement préemptif adéquat sont recommandés.

Vaccination

Pendant le traitement, les patients doivent être informés que les vaccins non vivants peuvent être moins efficaces. Lutilisation de vaccins à virus vivant atténué est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés.

Mise en garde concernant les agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant de lutilisation de médicaments préparés en utilisant des composants dorigine humaine comprennent la sélection des donneurs, les tests relatifs à des marqueurs spécifiques dinfection réalisés sur chaque don individuel et linclusion détapes de fabrication destinées à éliminer ou inactiver les virus.

Malgré ces précautions, léventualité de la transmission dagents infectieux ne peut être totalement exclue, lors de ladministration de médicaments produits en utilisant des composants dorigine humaine. Ceci est également valable pour les virus et autres agents pathogènes nouvellement apparus ou encore inconnus.

Les mesures prises pour GRAFALON sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de limmunodéficience humaine (VIH), le virus de lhépatite B (VHB) et le virus de lhépatite C (VHC) et vis-à-vis des virus non enveloppés que sont le virus de lhépatite A et le parvovirus B19.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude dinteraction na été réalisée.

Médicaments immunodépresseurs

Des traitements immunodépresseurs concomitants sont couramment administrés en complément de GRAFALON. Aucune interaction directe na été observée entre GRAFALON et les corticostéroïdes, les antipuriques, les inhibiteurs de la calcineurine ou les inhibiteurs de mTOR. Ladministration concomitante de ces médicaments peut toutefois augmenter les risques dinfection, de thrombocytopénie et danémie. Par conséquent, les patients recevant des associations thérapeutiques dimmunodépresseurs doivent faire lobjet dune surveillance étroite et un ajustement adéquat des posologies est recommandé.

Vaccination

Lutilisation de vaccins à virus vivant atténué est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés. La réponse des anticorps aux autres vaccins peut s`en trouver affaiblie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Aucune donnée chez lanimal nest disponible. Les données cliniques concernant la femme enceinte ou allaitante ne sont pas disponibles.

Grossesse

Le risque potentiel pour le ftus nest pas connu. Le médicament ne sera prescrit quavec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

Les immunoglobulines humaines sont au minimum susceptibles de franchir la barrière placentaire ou dêtre excrétées dans le lait maternel humain. Par conséquent, la décision de traiter une femme enceinte ou allaitante doit être prise par le médecin traitant sur la base de lévaluation des bénéfices/risques.

Fécondité

Aucune donnée nest disponible concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

GRAFALON est une immunoglobuline dotée de propriétés immunodépressives. Les effets indésirables bien connus liés à cette classe de médicaments sont notamment les symptômes liés à la libération de cytokines, les réactions dhypersensibilité telles que lanaphylaxie et dautres phénomènes allergiques, la sensibilité accrue aux infections et lapparition de tumeurs malignes.

La nature et la fréquence des réactions indésirables décrites dans cette rubrique ont été examinées dans le cadre dune analyse de sécurité combinée sur la base de 6 essais cliniques portant sur 242 patients traités en prévention dun rejet lors dune greffe de rein (136 patients) et en conditionnement avant une allogreffe de cellules souches (106 patients). 94 % des patients examinés ont connu au moins une réaction indésirable. Le schéma des effets indésirables rapporté reflète en partie des complications courantes, survenant de manière typique après les interventions respectives : transplantation rénale (infection des voies urinaires, insuffisance rénale) et allogreffe de cellules souches (pancytopénie, inflammation des muqueuses).

Le tableau ci-dessous présente les réactions indésirables signalées avec GRAFALON par fréquence et classe de systèmes dorganes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables à GRAFALON

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

pancytopénie**, thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Peu fréquent

Polyglobulie

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie

Affections oculaires

Fréquent

Photophobie

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

vomissements, nausées, diarrhée, douleur abdominale

Fréquent

Stomatite

Peu fréquent

sophagite par reflux gastro-sophagien, dyspepsie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

pyrexie**, frissons

Fréquent

asthénie, douleur thoracique, hyperthermie, inflammation de la muqueuse, dème périphérique

Peu fréquent

dème

Affections hépatobiliaires

Fréquent

hyperbilirubinémie

Affections du système immunitaire

Fréquent

choc anaphylactique**, réaction anaphylactique, hypersensibilité

Infections et infestations

Très fréquent

Infection par le CMV*, infection urinaire*

Fréquent

sepsie bactérienne**, pneumonie**, pyélonéphrite*, infection par lherpès, grippe, candidose buccale, bronchite, rhinite, sinusite, rhinopharyngite, infection cutanée

Peu fréquent

infection sur le site du cathéter, infection par le virus dEpstein-Barr, infection gastro-intestinale, érysipèle, infection de la plaie

Investigations

Fréquent

élévation de la créatinine sanguine*, positivité à lantigène du cytomégalovirus, élévation de la protéine C réactive

Peu fréquent

élévation des enzymes hépatiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hyperlipidémie

Peu fréquent

rétention hydrique, hypercholestérolémie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

myalgie, arthralgie, dorsalgie, raideur musculo-squelettique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquent

trouble lymphoprolifératif*

Affections du système nerveux

Très fréquent

céphalées, tremblements

Fréquent

Paresthésie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

nécrose tubulaire rénale*, hématurie

Peu fréquent

insuffisance rénale**, nécrose rénale*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée

Fréquent

toux, épistaxis

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

érythème, prurit, éruption cutanée

Peu fréquent

Toxidermie

Affections vasculaires

Très fréquent

bouffées vasomotrices

Fréquent

hypotension*, maladie veino-occlusive, hypertension

Peu fréquent

choc**, lymphocèle

* réaction grave

** réaction grave, observée dans des cas isolés, avec issue fatale

Réactions indésirables particulièrement notables

Symptômes liés à la libération des cytokines

Ces réactions surviennent en raison de la libération des cytokines et se manifestent notamment par une fièvre, des frissons, des céphalées, des nausées, des vomissements, une tachycardie et des modifications de la circulation. Ces réactions peuvent être réunies sous lappellation clinique de syndrome de libération de cytokines. Elles sont fréquemment observées pendant ou après ladministration de GRAFALON. Les symptômes peuvent généralement être pris en charge convenablement. Il est possible dadministrer un traitement prophylactique afin datténuer ces symptômes.

Réactions dhypersensibilité

Des réactions de type bouffées vasomotrices, éruption cutanée, érythème, dème, dyspnée avec ou sans bronchospasme, et toux sont fréquemment observées pendant et après ladministration. Ces réactions répondent généralement bien au traitement. Ladministration dun traitement prophylactique approprié peut permettre datténuer ces symptômes. En cas danaphylaxie ou de choc anaphylactique, la perfusion doit être immédiatement arrêtée. La maladie du sérum, observée lorsque GRAFALON est été administré de façon prolongée et à dose plus faible, est rarement sévère et répond généralement bien au traitement symptomatique.

Modifications hématologiques

Des modifications transitoires de la numération des thrombocytes et des leucocytes, décrites par ailleurs comme des thrombocytopénies et des leucopénies, sont fréquemment observées après ladministration de GRAFALON. Une anémie est fréquemment observée après ladministration de GRAFALON.

Infections

Les patients recevant des traitements immunodépresseurs présentent une sensibilité accrue aux infections. Pendant la première année suivant la greffe dorgane solide, la majorité des patients ayant reçu GRAFALON ont développé des infections dorigine bactérienne, virale ou mycosique. Linfection urinaire est une infection bactérienne très fréquente. Les infections virales sont très fréquemment causées par le CMV. Les infections signalées fréquemment sont notamment les septicémies bactériennes, les pneumonies bactériennes, les pyélonéphrites, les infections virales herpétiques et les candidoses buccales. Les infections par le VEB, la pneumonie à CMV et la gastroentérite à CMV sont des infections virales peu fréquentes. La candidose systémique est une infection fongique peu fréquente. La majorité des infections peuvent généralement être prises en charge par un traitement. Des cas isolés dinfections mettant en jeu le pronostic vital, voire fatales, ont été signalés. Une surveillance appropriée et un traitement prophylactique peuvent permettre de réduire le taux dinfection.

Tumeurs malignes

Lincidence des tumeurs malignes apparaissant suite au traitement par GRAFALON est généralement faible dans les études et publications, et comparable à lincidence constatée avec les autres médicaments immunodépresseurs. Un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation a été signalé uniquement chez des patients ayant subi une allogreffe de cellules souches (1.7%).

Autres réactions notables au plan médical

De rares cas (moins de 1 patient sur 1 000) dhémolyse ont été signalés en lien avec ladministration de GRAFALON et quelques cas isolés ont été fatals.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont limitées. Les informations disponibles indiquent que le profil de sécurité de GRAFALON chez les patients pédiatriques nest pas fondamentalement différent de celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage, il est recommandé de recourir immédiatement à un traitement par des antiviraux, des antimycosiques et des antibiotiques à large spectre Le traitement par GRAFALON doit être interrompu et les autres traitements immunodépresseurs concomitants doivent être ajustés en fonction de lhémogramme (en particulier, les leucocytes et les lymphocytes). La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée et un traitement de substitution doit être instauré si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF, code ATC : L04AA04

GRAFALON est une immunoglobuline polyclonale anti-lymphocyte T humain, obtenue à partir du sérum de lapins préalablement immunisés avec des cellules Jurkat, une lignée de cellules lymphoblastoïdes. Lexpression des marqueurs des lymphocytes T sur les cellules Jurkat correspond aux effets de GRAFALON sur les lymphocytes. Il a été constaté que GRAFALON contient des anticorps dirigés contre dautres antigènes de surface des cellules Jurkat.

Lanalyse de sous-groupes de lymphocytes chez les patients ayant reçu GRAFALON a montré une diminution des sous-groupes de lymphocytes portant des protéines de surface, qui sont exprimées par la lignée cellulaire Jurkat.

GRAFALON est cytotoxique contre les lymphocytes humains. Les données montrent que les lymphocytes activés sont plus sensibles.

GRAFALON na pas activé les cellules T (via CD3) ou les lymphocytes, mais a inhibé lactivation des cellules T par un anticorps anti-CD3.

GRAFALON a réduit la migration des cellules de mélanome humain en se liant aux molécules dadhésion.

Les propriétés anti-adhésives (activité anti-LFA 1 et anti-ICAM 1) pourraient expliquer pourquoi laddition de GRAFALON a diminué la résistance vasculaire des vaisseaux rénaux, et a réduit la rétention des lymphocytes dans le rein, lorsque les reins de porc ont été perfusés avec des lymphocytes humains incubés avec ou sans GRAFALON.

GRAFALON a prolongé la survie après une greffe cutanée chez le singe rhésus. Limmunosuppression a été évidente dans ce modèle et une leucopénie et lymphopénie ont été observées. Chez le singe cynomolgus, GRAFALON a eu un effet bénéfique sur lischémie / la lésion de re-perfusion en inhibant ladhésion des lymphocytes et des neutrophiles.

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale et suivant un traitement standard, les numérations leucocytaires et plaquettaires ont diminué, puis se sont normalisées dans les 10 jours suivant la transplantation. Les numérations des lymphocytes et des sous-populations lymphocytaires ont également diminué de façon significative. Une diminution des taux de CD2, CD3, CD4 et CD8 a également été observée. Un retour aux valeurs normales a été observé pour CD8, mais non pour CD2, CD3 et CD4 dans les 20 premiers jours après lopération.

Leffet du traitement standard par GRAFALON sur les sous-populations de lymphocytes et une inversion persistante du ratio CD4/CD8 pendant une durée allant jusquà 66 mois a été rapportée chez les patients après transplantation rénale.

Après une seule dose élevée de 9 mg/kg de GRAFALON, le TNF-α et IL-10 ont augmenté, tandis que IL12p40 a légèrement diminué et IL-12p70 nétait pas stimulée.

Étude portant sur la greffe de cellules souches

Les résultats dune étude de suivi sur deux ans des greffes de cellules souches avec donneur compatible non apparenté ont montré que lincidence de la maladie du greffon contre lhôte aiguë (GVHDa), de la GVHD chronique (GVHDc) et de la mortalité due à la GVHD diminuait chez les patients ayant reçu GRAFALON en complément de la prophylaxie standard de la GVHD.

Méthodes :

Il sagissait dune étude prospective, ouverte, multicentrique menée dans 10 pays comptant 31 centres dans toute lEurope. 202 patients adultes présentant une hémopathie maligne ont été randomisés de manière centrale dans différents groupes de traitement afin de recevoir de la cyclosporine et du méthotrexate avec ou sans GRAFALON en complément. Ils ont reçu 20 mg/kg de GRAFALON à J-3, J-2 et J -1 avant la greffe de cellules souches. Au total, 201 patients ayant subi une greffe de sang périphérique (n = 164 ; 82 %) ou de moelle osseuse (n = 37 ; 18 %) dun donneur non apparenté après conditionnement myéloablatif ont été inclus dans les données analysées en fonction du traitement défini lors de la randomisation (GRAFALON n = 103, groupe témoin = 98). Le principal critère dévaluation était léchec thérapeutique précoce : une GVHDa sévère de grade III ou IV ou le décès dans les 100 jours suivant la greffe.

Résultats :

Lajout de GRAFALON à la prophylaxie standard de la GVHD a fait baisser lincidence de toutes les formes de GVHD : GVHDa (grades de sévérité I-IV, II-IV et III-IV) et GVHDc (formes limitée et extensive). Aucune différence na été constatée entre les groupes de traitement en termes de rechute, de mortalité hors rechute et de survie globale.

Critère dévaluation principal : lincidence de léchec thérapeutique précoce était de 21,4 %, contre 34,7 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé de 0,56 ; IC [0,281,11] ; p = 0,0983).

Lincidence cumulée de la GVHDa de grade III ou IV était de 11,7 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 25,5 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé [RR] 0,48 ; IC [0,24-0,96] ; p = 0,0392). Lincidence cumulée de la GVHDa de grade II à IV était de 33,0 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 52,0 % dans le groupe témoin (RR corrigé 0,55 ; IC [0,35-0,85] ; p = 0,0077).

Lincidence cumulée à deux ans de GVHD chronique extensive était de 12,2 % contre 45,0 % (RR corrigé 0,196 ; IC [0,10-0,39] ; p < 0,0001).

Figure 1 : Risque relatif du traitement par GRAFALON par rapport au groupe témoin pour les critères defficacité primaires et secondaires corrigé en fonction de la source des cellules souches et du statut de la maladie (estimation ponctuelle et IC à 95 %)

Population pédiatrique

De multiples rapports ont été publiés concernant lutilisation de GRAFALON chez les enfants. Ces rapports reflètent la vaste expérience clinique acquise avec ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que les profils de sécurité et defficacité du médicament chez les patients pédiatriques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.

Cependant, il nexiste pas de consensus clair quant à la posologie à utiliser chez les patients pédiatriques. Comme chez ladulte, la posologie à utiliser chez lenfant dépend de lindication, du protocole dadministration et des autres agents immunosuppresseurs associés. Cela devra être pris en compte par les médecins au moment de décider de la posologie appropriée chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

GRAFALON est administré par voie intraveineuse et est donc biodisponible à 100%. GRAFALON subit le métabolisme des protéines comme toute autres macroprotéine.

La demi-vie de GRAFALON est approximativement de 14 jours (étudiée avec une posologie de 4 mg/kg/j pendant 7 jours) et varie de 4 à 45 jours, en fonction de la dose et de la durée dadministration.

Les analyses de la littérature ont montré que les anticorps spécifiques des cellules T sont éliminés plus rapidement que les IgG de lapin totales.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir des rubriques toxicocinétiques des études de toxicologie. GRAFALON est absorbé rapidement et éliminé lentement. Lexposition systémique a été proportionnelle à tous les niveaux de dose, a augmenté dans le cas dune administration répétée, sans différence entre les sexes. Aucune interaction médicamenteuse na été observée avec la prednisolone.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors des études de toxicologie non clinique, GRAFALON a été étudié à dose unique chez des lapins, des singes Cynomolgus et des singes Rhésus, ainsi quen administration répétée chez des singes Rhésus. GRAFALON a été bien toléré. Certains des effets observés sont dus à lactivité pharmacodynamique spécifique de GRAFALON, laquelle entraîne une immunodépression et une réduction marquée de la numération lymphocytaire, en particulier des lymphocytes T. À dose élevée (250 à 300 mg/kg), des réactions anaphylactiques ont été observées chez des singes Rhésus. Ladministration concomitante de prednisolone a réduit la toxicité de GRAFALON. Aucune maladie du sérum na été notée et une amélioration marquée des signes cliniques a été obtenue par comparaison avec GRAFALON utilisé seul.

Aucun effet sur le SNC ou sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire na été constaté lors dune étude de pharmacologie de sécurité menée chez le chat.

Aucune génotoxicité, aucune irritation locale et aucun anticorps anti-membrane basale glomérulaire nont été observés. La cancérogenèse et la toxicité sur les fonctions de reproduction nont pas été étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

GRAFALON ne doit pas être diluées avec une solution glucosée, du sang, des dérivés sanguins et des solutions contenant des lipides ou de l'héparine.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

La stabilité chimique et physique de la solution diluée prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante. Pour des raisons microbiologiques, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, lutilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation jusquà lutilisation de la solution.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2°C à +8°C (au réfrigérateur) dans un endroit sec et à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Pour connaître les instructions de préparation et dadministration du médicament, voir rubrique 4.2.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîte de 1.

2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîte de 10.

5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîte de 1.

5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc. Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NEOVII BIOTECH GMBH

AM HAAG 6-7

82166 GRÄFELFING

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·560 884-1 ou 34009 560 884 1 6 : 2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc-boîte de 1.

·560 885-8 ou 34009 560 885 8 4 : 2 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc- boîte de 10.

·560 886-4 ou 34009 560 886 4 5 : 5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc- boîte de 1.

·560 887-0 ou 34009 560 887 0 6 : 5 ml de solution en flacon (verre) muni bouchon en caoutchouc- boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 06 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 06 Mai 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à lusage hospitalier.

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source: ANSM - Mis à jour le : 15/06/2017

Dénomination du médicament

GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T humains

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

IMMUNOSUPPRESSEUR code ATC : L04AA04 Immunoglobuline anti-lymphocyte.

GRAFALON appartient à une famille de médicaments appelés immunodépresseurs. Les immunodépresseurs sont utilisés pour empêcher le corps de rejeter un organe greffé ou des cellules souches greffés.

GRAFALON pourra vous être donné si vous avez reçu ou allez recevoir une greffe dorgane. Ce traitement a pour but dempêcher le système immunitaire de votre corps de rejeter le nouvel organe. GRAFALON aide à empêcher ou à bloquer cette réaction de rejet en inhibant le développement de cellules particulières, lesquelles attaqueraient en temps normal lorgane greffé.

GRAFALON est utilisé dans le cadre dun traitement immunosuppresseur, en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs.

GRAFALON est utilisé avant une greffe de cellules souches afin de prévenir une maladie appelée « maladie du greffon contre lhôte ». Cest une complication courante mais grave qui survient après une greffe de cellules souches et au cours de laquelle les cellules greffées sattaquent aux tissus du patient.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais GRAFALON

-si vous êtes allergique (hypersensible) à limmunoglobuline de lapin anti-lymphocyte T humain ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

-si vous souffrez dune infection et si le traitement contre cette infection ne fonctionne pas,

-si vous avez des problèmes empêchant les saignements de s'arrêter,

-si vous avez une tumeur, sauf si vous recevez une greffe de cellules souches.

Avertissements et précautions

Il est important que vous préveniez votre médecin si vous êtes dans lun des cas suivants. Vous pourrez peut-être recevoir GRAFALON mais vous devrez dabord en discuter avec votre médecin.

-Si vous avez par le passé connu des réactions allergiques à ces médicaments (immunosuppresseurs) ou aux protéines de lapin

-Si vous avez une maladie du foie

-Si vous avez des problèmes cardiaques

Infections sous GRAFALON

GRAFALON affaiblit le système de défense de votre corps. Par conséquent, votre corps ne sera pas aussi performant qu'il l'est normalement pour lutter contre les infections. Votre médecin traitera ces infections comme il convient.

Autres médicaments et GRAFALON

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Ces médicaments peuvent interférer avec les effets de GRAFALON.

-GRAFALON est utilisé en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs, comme des corticostéroïdes. La prise de GRAFALON en même temps que ces autres immunosuppresseurs peut augmenter les risques dinfection, de saignement anormal et danémie (affection du sang).

-Vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants en raison de votre traitement immunosuppresseur. Si vous recevez un vaccin non vivant, prévenez votre médecin. Ces vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien lorsquils sont reçus en même temps que GRAFALON.

Grossesse et allaitement

Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez lêtre. Sil est nécessaire que vous preniez GRAFALON, votre médecin discutera avec vous des risques et bénéfices du traitement pendant la grossesse.

Prévenez votre médecin si vous allaitez. GRAFALON peut passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Rien ne suggère que GRAFALON diminue l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Informations importantes sur la fabrication de GRAFALON

Des composants dorigine humaine (des globules rouges, par ex.) sont utilisés pour produire GRAFALON. Par conséquent, des mesures sont prises pour empêcher la transmission dagents infectieux aux patients. Il sagit notamment dune sélection soigneuse des donneurs, visant à exclure les personnes risquant de porter des infections, ainsi que de tests menés sur chaque don pour détecter les signes de virus/dinfections. La fabrication inclut également des étapes de traitement des composants dorigine humaine permettant dinactiver ou déliminer les virus. Malgré ces précautions, la possibilité de la transmission dinfections ne peut être totalement exclue lors de ladministration de médicaments dont la production implique lutilisation de composants dorigine humaine. Ceci est également valable pour les virus et autres infections nouvellement apparus ou encore inconnus.

Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus dimmunodéficience humaine (VIH), le virus de lhépatite B et le virus de lhépatite C, et pour les virus dépourvus denveloppe que sont le virus de lhépatite A et le parvovirus B19.

3. COMMENT UTILISER GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Votre traitement par GRAFALON a été prescrit par un médecin qualifié, ayant lexpérience des traitements immunosuppresseurs.

Vous recevrez GRAFALON à lhôpital. GRAFALON vous sera administré en perfusion dans une veine. Avant de vous être injecté en perfusion, il sera dilué dans une solution de chlorure de sodium.

Les adultes et les enfants pourront recevoir lune des doses suivantes, selon leur poids et leur situation médicale :

Si vous allez recevoir un greffe dorgane

La dose quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de masse corporelle. Le traitement dure de 5 à 14 jours.

Si vous avez reçu une greffe dorgane

La dose quotidienne habituelle est de 3 à 5 mg/kg de masse corporelle. Votre traitement durera de 5 à 14 jours.

Si vous allez recevoir une greffe de cellules souches

La dose quotidienne habituelle est de 10 à 30 mg/kg de masse corporel, administrée généralement entre jour -3 et jour -1 avant la greffe de cellules souches.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Les informations disponibles indiquent quil nest pas nécessaire dutiliser chez les patients pédiatriques une posologie différente de celle des adultes.

Si vous avez reçu plus de GRAFALON que vous nauriez dû :

Le traitement par GRAFALON sera arrêté et les autres traitements immunosuppresseurs seront modifiés. Votre système immunitaire pouvant être affaibli après avoir reçu trop de GRAFALON, des médicaments destinés à empêcher le développement des infections pourront vous être administrés.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes de réactions allergiques et de choc anaphylactique décrits ci-dessous :

Les réactions allergiques sont des effets indésirables fréquents après un traitement par GRAFALON. Moins de 1 patient sur 10 est susceptible de souffrir de :

-douleurs dans la poitrine

-sifflement respiratoire

-douleur musculaire

-rougeurs sur la peau

Chez 3 patients sur plus de 240, les réactions allergiques ont évolué vers un choc anaphylactique. Il sagit dune réaction grave pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital et qui peut se manifester par les symptômes suivants :

-forte fièvre

-éruption cutanée

-gonflement

-difficultés à respirer

-pression artérielle basse

Prévenez votre médecin si vous remarquez lun des effets indésirables mentionnés ci-dessous :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus dun patient sur 10) :

-fièvre

-frissons

-maux de tête

-tremblements

-vomissements

-nausées

-diarrhée

-douleur abdominale

-difficultés à respirer

-bouffées de chaleur

-infections plus fréquentes

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher moins dun patient sur 10) :

-anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie (affections du sang)

-inflammation de la muqueuse

-gonflement

-sensation de fatigue

-douleurs dans la poitrine

-douleurs dans les articulations et les muscles

-mal de dos

-raideur musculaire

-pression artérielle basse ou haute

-sensation de fourmillements, de picotements ou dengourdissement au niveau de la peau

-battements rapides du cur

-sensibilité à la lumière

-hausse des paramètres mesurés en laboratoire

-présence de sang dans les urines

-toux

-saignement de nez

-rougeurs sur la peau

-démangeaisons

-éruption cutanée

-nécrose tubulaire rénale (dysfonctionnement du rein)

-trouble lymphoprolifératif (type de cancer ayant pour origine certains globules blancs)

-maladie veino-occlusive (petites veines bouchées dans le foie)

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher moins dun patient sur 100) :

-Indigestion

-inflammation de la muqueuse due au reflux des sécrétions gastriques dans lsophage

-hausse des paramètres hépatiques mesurés en laboratoire

-hausse du cholestérol

-choc

-augmentation du nombre de globules rouges

-accumulation anormale de lymphe

-rétention deau

Effets indésirables rares mais importants dun point de vue médical (pouvant toucher moins dun patient sur 1 000) :

-Hémolyse (destruction anormale des globules rouges)

Dans de rares cas, en particulier lorsque le médicament est donné pendant une période prolongée, une maladie du sérum peut apparaître. Il sagit dune réaction allergique aux protéines étrangères, qui se manifeste par des symptômes tels quune fièvre, des douleurs dans les muscles et les articulations, et une éruption cutanée avec démangeaisons.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les informations disponibles indiquent que les effets indésirables de GRAFALON, chez les enfants et les adolescents, ne sont pas fondamentalement différents des effets indésirables observés chez les adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GRAFALON 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ne pas utiliser de solution présentant un aspect non homogène (particules) ou contenant un dépôt.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient GRAFALON  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T humains..... 20 mg/ml

·Les autres composants sont :

Phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique concentré et eau pour préparations injectables.

Quest-ce que GRAFALON et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Flacon de 2 ml ou 5 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

NEOVII BIOTECH GMBH

AM HAAG 6-7

82166 GRÄFELFING

ALLEMAGNE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

CENTRE SPÉCIALITÉS PHARMACEUTIQUES

76-78, AVENUE DU MIDI

63 800 COURNON DAUVERGNE

Nr. Information médicale et Pharmacovigilance : 01.47.04.80.46

Fabricant  Retour en haut de la page

NEOVII BIOTECH GMBH

AM HAAG 6-7

82166 GRÄFELFING

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Grafalon, Grafalon SCT.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

{MM/AAAA} {mois AAAA}

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

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Source : ANSM