GEMCITABINE TEVA 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 17/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GEMCITABINE TEVA 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Gemcitabine .......... 40 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine .. 45,6 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 25 ml contient 1 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 50 ml contient 2 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore ou légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie recommandée

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1,8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.

Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes

(x 106/l)

Nombre de plaquettes

(x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

> 1 000

et

> 100 000

100

500-1 000

ou

50 000-100 000

75

<500

ou

< 50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes

(x 106/l)

Nombre de plaquettes

(x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

≥ 1 200

et

>75 000

100

1 000- <1 200

ou

50 000-75 000

75

700- <1 000

et

≥ 50 000

50

<700

ou

<50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de granulocytes

(x 106/l)

Nombre de plaquettes

(x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

> 1 500

et

≥ 100 000

100

1 000-1 500

ou

75 000-100 000

50

< 1 000

ou

< 75 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

·Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.

·Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.

·Neutropénie fébrile.

·Plaquettes < 25 000 x 106/l.

·Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Mode d'administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour des instructions sur la reconstitution,voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

·En association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5) et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'dème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Syndrome dencéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome dencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux. Une hypertension sévère et des convulsions ont été rapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté un SEPR, mais dautres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et des traitements symptomatiques doivent être mis en place tels quun contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent dème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et dème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de ladulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2).

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, sophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Egalement contre-indiqué pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant lobjet de précautions demploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de lINR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le ftus ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminution du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %) ; la myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2) ; thrombopénie ; anémie.

Fréquent : neutropénie fébrile.

Très rare : thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées ; insomnie ; somnolence.

Peu fréquent : accident cérébrovasculaire.

Affections cardiaques

Peu fréquent : arythmie, principalement de type supraventriculaire ; insuffisance cardiaque.

Rare : infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare : signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène ; hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent : toux ; rhinite

Peu fréquent : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4) ; bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.

Rare : dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de ladulte (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : vomissements ; nausées.

Fréquent : diarrhée ; stomatite et ulcérations buccales ; constipation.

Très rare : colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent : élévation de la bilirubine.

Peu fréquent : hépatotoxicité rare, y compris insuffisance hépatique et décès.

Rare :élévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : éruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit ; alopécie.

Fréquent : prurit ; sueurs.

Rare : réactions cutanées sévères, y compris desquamation et éruptions bulleuses ; ulcération ; formation de vésicules et d'ulcérations ; desquamation.

Très rare : syndrome de Lyell ; syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur dorsale ; myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : hématurie ; protéinurie faible.

Peu fréquent : insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) ; syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées ; dèmes/dèmes périphériques-incluant dèmes de la face. Les dèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Fréquent : fièvre ; asthénie ; frissons.

Rare : réactions au site d'injection - le plus souvent légères.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare : toxicité radique (voir rubrique 4.5) ; radiodermite.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxelversusgemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de Patients

Bras Paclitaxel (N=259)

Bras Gemcitabine plus Paclitaxel (N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6) *

82 (31,3)

45 (17,2) *

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVACversusGemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de Patients

Bras MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196)

Bras Gemcitabine plus cisplatine (N=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Thrombopénie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Non biologique

Nausées et vomissements

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Diarrhée

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infection

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatite

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 CarboplatineversusGemcitabine plus carboplatine

Nombre % de patients

Bras carboplatine (N=174)

Bras Gemcitabine plus carboplatine (N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropénie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Thrombopénie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leucopénie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Non biologique

Hémorragie

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

Surveillance après commercialisation

Affection du système nerveux

Très rare : Syndrome dencéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4)

Affections vasculaires

Très rare : Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m2ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique :ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE, code ATC :L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S.In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d'action

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2pour les femmes et 17,5 l/m2pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Biotransformation

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Élimination

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparaît que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2(extrêmes : 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m2(extrêmes : 96 et 228 l/m2).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2(extrêmes : 1 et 4 l/h/m2).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors d'études à doses répétées durant 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutationin vitroet dans un testin vivodu micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

Après première ouverture:

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique des solutions diluées conditionnées dans des poches en PVC ou en PE a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C ou à une température ne dépassant pas 25°C après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, aux concentrations comprises entre 2 et 25 mg/mL (2.0 mg/mL, 12 mg/mL et 25 mg/mL).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas douverture et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C° dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle et serti d'une capsule métallique avec un disque en polypropylène.

Flacon de 5 mL, 25 mL ou 50 mL. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

La gemcitabine est un produit cytotoxique.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Instructions pour la dilution

Le seul diluant recommandé pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion est le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateurs).

1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.

2. La quantité totale de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 mL de chlorure de sodium stérile 9 mg/mL (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution peut être davantage diluée avec le même diluant. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.

Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 577 070 2 6 : 5 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 577 071 9 4 : 25 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 577 072 5 5 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 17/08/2017

Dénomination du médicament

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE - code ATC : L01BC05.

La gemcitabine appartient à un groupe de médicament appelé « cytotoxiques ». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses.

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion peut être donné seul ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est utilisé pour le traitement des types de cancer suivants :

·le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

·le cancer du pancréas,

·le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

·le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,

·le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique à la gemcitabine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·en association avec un vaccin vivant atténué et pendant les 6 mois suivants larrêt de la chimiothérapie,

·si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion.

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos fonctions hépatique et rénale sont correctes. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer vos fonctions hépatique et rénale.

Informez votre médecin si :

·vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque ou une maladie vasculaire,

·vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie,

·vous avez été vacciné récemment,

·au cours de votre traitement avec ce médicament, vous développez des symptômes tels que maux de tête avec confusion, convulsions (crises dépilepsie) ou des troubles visuels, contactez immédiatement votre médecin. Il pourrait sagir dun effet indésirable neurologique très rare appelé syndrome dencéphalopathie postérieure réversible.

·vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle (ceci pourrait être un signe d'insuffisance rénale).

·vous présentez un dème généralisé, le souffle court ou une prise de poids, parlez-en à votre médecin car cela peut être un signe de fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.

Il est déconseillé aux hommes d'avoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec la gemcitabine. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les vaccins et un médicament obtenu sans ordonnance.

En particulier, si vous prenez l'un des médicaments ci-dessous, prévenez votre médecin ou votre pharmacien :

·vaccins vivants atténués (voir rubrique « Nutilisez jamais GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL solution à diluer pour perfusion ») ;

·phénytoïne et fosphénytoïne (médicaments utilisés pour les convulsions) ;

·antivitamines K (médicaments anticoagulants) ;

·immunosuppresseurs (médicaments atténuant les réactions immunitaires de lorganisme).

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est donné pendant la grossesse.

Si vous allaitez, informez votre médecin.

Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de l'alcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL.

Soyez très prudent. Ne pas conduire sans lavis dun professionnel de santé.

GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion contient :

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose usuelle de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin diluera la solution de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL avant de vous l'administrer dans l'une de vos veines.

Vous recevrez toujours GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit :

·très fréquent : qui affecte plus d'1 patient sur 10

·fréquent : qui affecte plus d'1 patient sur 100 et moins d'1 patient sur 10

·peu fréquent : qui affecte plus d'1 patient sur 1 000 et moins d'1 patient sur 100

·rare : qui affecte plus d'1 patient sur 10 000 et moins d'1 patient sur 1 000

·très rare : qui affecte moins d'1 patient sur 10 000

·non connue : fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un des effets suivants :

·Fièvre ou infection (fréquent) : si vous avez une température de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (fréquence non connue).

·Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (fréquent).

·Des réactions allergiques : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) /des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent).

·Une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d'hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Des difficultés à respirer (il est très fréquent d'avoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL qui disparaissent rapidement, cependant il peut apparaître peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves).

Les effets indésirables possibles de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL sont :

Effets indésirables très fréquents

·Taux d'hémoglobine faible (anémie).

·Nombre de globules blancs faible.

·Nombre de plaquettes faible.

·Difficultés à respirer.

·Vomissements.

·Nausées.

·Eruption cutanée- éruption cutanée allergique, avec fréquemment des démangeaisons.

·Perte de cheveux.

·Problèmes hépatiques : découverts à partir de résultats anormaux d'analyses sanguines.

·Sang dans les urines.

·Analyses urinaires anormales : protéines dans les urines.

·Symptômes grippaux dont fièvre.

·dèmes (gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage).

Effets indésirables fréquents

·Fièvre accompagnée d'un faible nombre de globules blancs (neutropénie fébrile).

·Anorexie (faible appétit).

·Maux de tête.

·Insomnie.

·Envie de dormir.

·Toux.

·Nez qui coule.

·Constipation.

·Diarrhée.

·Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans la bouche.

·Démangeaisons.

·Transpiration excessive.

·Douleurs musculaires.

·Douleurs dans le dos.

·Fièvre.

·Sensation de faiblesse.

·Frissons.

Effets indésirables peu fréquents

·Pneumopathie interstitielle (lésions au niveau des alvéoles du poumon).

·Spasmes au niveau des voies respiratoires (respiration bruyante).

·Anomalie dans la radiographie thoracique (lésions des poumons).

·Accident vasculaire cérébral.

·Battement cardiaque irrégulier (arythmie).

·Insuffisance cardiaque.

·Atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique.

·Insuffisance rénale, syndrome associant des troubles sanguins et rénaux.

·Syndrome hémolytique et urémique (une maladie caractérisée par une anémie hémolytique, insuffisance rénale sévère et numération de plaquettes basse).

Effets indésirables rares

·Crise cardiaque (infarctus du myocarde).

·Pression artérielle basse.

·Desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau.

·Gangrène au niveau des doigts ou des orteils.

·Réactions au site d'injection.

·Des réactions de rappel (une éruption cutanée comme un coup de soleil important) qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie.

·Liquide dans les poumons.

·Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (inflammation pulmonaire grave entraînant une insuffisance respiratoire).

·Toxicité liée aux rayons (atteinte au niveau des alvéoles du poumon associées à une radiothérapie).

·Formation de bulles importantes sur la peau et suintement de la peau

Effets indésirables très rares

·Nombre de plaquettes sanguines augmenté.

·Réaction anaphylactique (hypersensibilité sévère/ réaction allergique).

·Colique ischémique (inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit).

·Trouble neurologique : syndrome dencéphalopathie postérieure réversible.

·Fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.

Vous pouvez avoir un de ces symptômes. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon non ouvert:

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C dans lemballage dorigine.

Ne pas congeler.

Après première ouverture:

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique des solutions diluées conditionnées dans des poches en PVC ou en PE a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C, ou à une température ne dépassant pas 25°C après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, aux concentrations comprises entre 2 et 25 mg/mL (2.0 mg/mL, 12 mg/mL et 25 mg/mL).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas douverture et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Ne pas utiliser, si vous remarquez toute présence de particules.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Gemcitabine............ 40 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine....... 45,6 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 5 mL contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 25 mL contient 1 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 50 mL contient 2 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

·Les autres composants sont :

Acide chlorhydrique (pour ajustement de pH), eau pour préparations injectables.

Quest-ce que GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion, claire, incolore ou légèrement jaune, en flacon de 5 mL, 25 mL ou 50 mL. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

GALIEN LPS

98 RUE BELLOCIER

89100 SENS

FRANCE

Ou

ACTAVIS ITALY SPA

VIA PASTEUR, 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Médicament cytotoxique

Manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Si de la gemcitabine vient au contact de la peau, il faut immédiatement la rincer à grande eau. Il faut prendre des précautions pour éviter toute projection accidentelle du médicament dans les yeux. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer immédiatement les yeux à grande eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Instructions pour la dilution

Le seul diluant recommandé pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion est le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateurs).

1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.

2. La quantité totale de GEMCITABINE TEVA 40 mg/mL solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 mL de chlorure de sodium stérile 9 mg/mL (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution peut être davantage diluée avec le même diluant. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.

Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

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Source : ANSM