GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

-A +A

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 17/09/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un flacon contient du chlorhydrate de gemcitabine correspondant à 200 mg de gemcitabine.

Après reconstitution, la solution contient 38 mg/ml de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Excipients:

Chaque flacon de 200 mg contient environ 3,5 mg (0,15 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).

Poudre ou agglomérat blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cancer de la vessie:

Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique en association avec le cisplatine.

Cancer du pancréas:

Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

Cancer bronchique non à petites cellules:

Traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

Cancer de l'ovaire:

Carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

Cancer du sein:

Cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en association avec le paclitaxel, chez les patientes en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Après reconstitution, administration par perfusion intraveineuse. Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Cancer de la vessie (en association):

Chez l'adulte: La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m2, à J1, à la suite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas:

Chez l'adulte: La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules (en monothérapie):

Chez l'adulte: La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos thérapeutique. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules (en association):

Chez l'adulte: La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.

Cancer de l'ovaire (en association):

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml/min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Cancer du sein (en association):

Chez l'adulte: Il est recommandé d'utiliser la gemcitabine en association avec le paclitaxel en suivant la procédure suivante:

Le paclitaxel (175 mg/m2) doit être administré en perfusion intraveineuse de 3 heures le 1er jour, suivi de la gemcitabine (1 250 mg/m2) en perfusion de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Le nombre absolu de granulocytes devra être au moins égal à 1,5 x 109/l avant d'entreprendre le traitement associant gemcitabine et paclitaxel.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modification des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: nombre de plaquettes et nombre absolu de granulocytes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous:

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)

Nombre de plaquettes (x 109/l)

Pourcentage de la dose totale (%)

> 1

et

> 100

100

0,5-1

ou

50-100

75

< 0,5

ou

< 50

aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 0,5 (x109/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 (x 109/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)

Nombre de plaquettes (x 109/l)

Pourcentage de la dose totale (%)

> 1,5

et

> 100

100

1-1,5

ou

75-100

50

<1

ou

< 75

aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1,5 (x109/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 (x109/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de polynucléaires (x 109/l)

Nombre de plaquettes (x 109/l)

Pourcentage de la dose totale (%)

≥ 1,2

et

>75

100

1- <1,2

ou

50 -75

75

0,7- <1

et

≥ 50

50

<0,7

ou

<50

aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1,5 (x109/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 (x109/l).

Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées:

·Nombre absolu de granulocytes < 0,5 x 109/l pendant plus de 5 jours

·Nombre absolu de granulocytes < 0,1 x 109/l pendant plus de 3 jours

·Neutropénie fébrile

·Plaquettes < 25 x 109/l

·Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Méthodes d'administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l'administration.

Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

Publicité
4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la gemcitabine ou à l'un des excipients.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'dème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique 4.8). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l'existence d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la lactate déshydrogénase (LDH). L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion contient 3,5 mg (0,15 mmol) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie:

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, sophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité.

Les patientes doivent être informées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine et d'avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le nourrisson ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Il doit être déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines sauf si tout risque de somnolence peut être écarté.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables liés à la gemcitabine les plus couramment rapportés sont des nausées, accompagnées ou non de vomissements, et une élévation des taux des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine aminotransférase (ALAT) et des phosphatases alcalines, chez environ 60% des patients; une protéinurie et une hématurie chez environ 50 % des patients; une dyspnée chez 10 à 40% des patients (plus forte incidence chez les patients atteints d'un cancer du poumon); des éruptions cutanées de nature allergique chez environ 25% des patients, associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose, de la vitesse de perfusion et de l'intervalle entre les administrations (voir rubrique 4.4). Les réactions indésirables dose-limitantes sont constituées par les diminutions du nombre des thrombocytes, des leucocytes et des polynucléaires (voir rubrique 4.2).

Le tableau suivant récapitule la nature et la fréquence des effets indésirables, d'après les données issues des études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles)

Système Classe Organe

Fréquence

Affections sanguines et du système lymphatique

Très fréquent:

·Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3%; Grade 4 = 6%)

·Thrombopénie

·Anémie

Aplasie médullaire généralement légère à modérée, affectant surtout le nombre des polynucléaires (voir rubrique 4.2).

Fréquent:

·Neutropénie fébrile

Très rare:

·Thrombocytose

Affections du système immunitaire

Très rare:

·Réaction anaphylactoïde

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent:

·Anorexie

Affections du système nerveux

Fréquent:

·Céphalées

·Insomnie

·Somnolence

Affections cardiaques

Rare:

·Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Rare:

·Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent:

·Dyspnée (généralement légère; disparaît rapidement après l'arrêt du traitement)

Fréquent:

·Toux

·Rhinite

Peu fréquent:

·Pneumonie interstitielle (voir rubrique 4.4)

·Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral

Affections gastro-intestinales

Très fréquent:

·Nausées

·Vomissements

Fréquent:

·Diarrhées

·Stomatite et ulcères buccaux

·Constipation

Affections hépatobiliaires

Très fréquent:

·Elévation des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)) et des phosphatases alcalines

Fréquent:

·Elévation de la bilirubine

Rare:

·Elévation des gamma-glutamyl-transférases (GGT)

Affections des tissus cutanés et sous-cutanés

Très fréquent:

·Eruption cutanée de nature allergique souvent associée à un prurit

·Alopécie

Fréquent:

·Sudation

·Prurit

Rare:

·Ulcération

·Formation de vésicules et d'ulcérations

·Desquamation

Très rare:

·Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent:

·Myalgies

·Douleurs dorsales

Affections rénales et urinaires

Très fréquent:

·Hématurie

·Protéinurie faible

Affections générales et lésions au niveau du site
d'administration

Très fréquent:

·Symptômes grippaux (les symptômes les plus fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportés).

·dèmes/dèmes périphériques-incluant dèmes de la face. Les dèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Fréquent:

·Fièvre

·Asthénie

·Frissons

Rare:

·Réactions (généralement légères) au niveau du site de perfusion

Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures

Très fréquent:

·Toxicité liée à la radiothérapie (voir rubrique 4.5)

Surveillance après
commercialisation (notifications spontanées) fréquence inconnue (ne pouvant
être estimée à partir des données disponibles)

Système Nerveux Central

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Arythmie, en majorité supra-ventriculaire.

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dème pulmonaire.

Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Réactivation radique.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de Grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'événements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Effets indésirables de Grade 3 et 4. Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel:

Nombre (%) de Patients

Bras Paclitaxel

Bras Gemcitabine plus Paclitaxel

(n=259)

(n=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Effets indésirables de Grade 3 et 4. MVAC versus gemcitabine plus cisplatine:

Nombre (%) de Patients

Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)

Bras gemcitabine plus cisplatine

(n=196)

(n=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombopénie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Non biologique

Nausées et vomissement

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrhée

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infection

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatite

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Effets indésirables de Grade 3 et 4. Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine:

Nombre (%) de patients

Bras carboplatine

Bras gemcitabine plus carboplatine

(n=174)

(n=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropénie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombopénie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leucopénie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Non biologique

Hémorragie

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion intraveineuse en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE

Code ATC: L01BC05

Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires:

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans des modèles précliniques:

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action:

La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques:

Cancer de la vessie:_Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas: Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules: Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire: Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein: Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heures.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe.

La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

Demi-vie: Elle était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de la gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. La gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine.

Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

Excrétion urinaire: Moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

Clairance rénale: 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules.

Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

Demi-vie d'élimination terminale: 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes): 28 à 52 µg/ml.

Concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire:

0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente.

Courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présentant une demi-vie moyenne de la phase terminale de:

65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures).

Formation de dFdU:

91 à 98% du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central:

18 l/m2 (extrêmes: 11 et 22 l/m2).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss):

150 l/m2 (extrêmes: 96 et 228 l/m2).

Distribution tissulaire:

Importante.

Clairance moyenne apparente:

2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et 4 l/h/m2).

Elimination urinaire:

Complète

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel:

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine:

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles. La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse.

Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique de la gemcitabine n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé.

L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, E421

Acétate de sodium trihydraté

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Conditionné pour la vente:

2 ans

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 35 jours à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Les solutions ne doivent pas être conservées au réfrigérateur car il peut se produire une cristallisation.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conditionné pour la vente:

Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution:

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en bromobutyle. Les flacons peuvent être recouverts par un film protecteur ONCO-TAIN. Boîte de 1 flacon ou de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reconstitution:

Solution à usage unique exclusivement.

La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.

On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.

Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète.

Présentation

Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter

Volume de déplacement

Concentration finale

200 mg

5 ml

0,26 ml

38 mg/ml

La quantité appropriée de médicament peut être de nouveau diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Les produits utilisés par voie parentérale devront être visuellement inspectés, avant leur administration, pour y détecter toute particule en suspension ou coloration anormale, dans la mesure où la solution et son contenant le permettent.

Toute solution non utilisée devra être éliminée en suivant les instructions suivantes.

Recommandations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques:

Les directives locales concernant la préparation et la manipulation sans danger de médicaments cytotoxiques doivent être suivies. Les préparations cytotoxiques ne devront pas être manipulées par des femmes enceintes. La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être confiée à un personnel spécialisé et entraîné, ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés. Elle doit s'effectuer dans des locaux conçus à cet effet. Le plan de travail doit être recouvert d'un papier absorbant doublé de plastique jetable.

Le port de protections oculaires, gants jetables, masque facial et tablier jetable est requis. Toutes les précautions doivent être prises pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. Si cela devait se produire, l'il contaminé devra être immédiatement et abondamment lavé à l'eau.

Les seringues et dispositifs de perfusion devront être assemblés avec soin afin d'éviter toute fuite (l'utilisation des éléments Luer Lock est recommandée). Il est recommandé d'utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la pression et la formation éventuelle d'aérosols, laquelle peut également être réduite en utilisant une aiguille à ponction.

Le port de gants prémunit contre tout débordement ou fuite de médicament. Les excrétas et vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Elimination:

Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

17-19, RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON-LA-FORET

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·571 498-0 ou 34009 571 498 0 2: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

·571 499-7 ou 34009 571 499 7 0: poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 17/09/2010

Dénomination du médicament

GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion, appartient à un groupe de médicaments appelés «cytotoxiques». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses.

Indications thérapeutiques

La gemcitabine peut être donnée seule ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux en fonction de votre type de cancer.

GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion est utlisé pour le traitement de plusieurs types de cancer comprenant:

·le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

·le cancer du pancréas,

·le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

·le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,

·le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion, ne doit pas vous être administré:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la gemcitabine ou à l'un des autres composants contenus dans GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion;

·si vous allaitez.

Si vous pensez vous trouver dans l'un des cas qui précèdent, dites-le à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion:

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos fonctions hépatique et rénale sont correctes. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir de la gemcitabine. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre nombre de cellules sanguines est trop bas.

Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer vos fonctions hépatique et rénale.

Informez votre médecin si:

·vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque ou une maladie vasculaire,

·vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie,

·vous avez été vacciné récemment,

·vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle (ceci pourrait être un signe de problèmes aux poumons ou d'insuffisance rénale).

Il est déconseillé aux hommes d'avoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec la gemcitabine. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien. Vous pouvez obtenir des conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise et utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris les vaccins et les médicaments obtenus sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l'être, informez votre médecin. L'utilisation de GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels de prendre GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion pendant la grossesse.

Si vous allaitez, informez votre médecin. Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par la gemcitabine peut entraîner une sensation de somnolence. L'alcool est susceptible de l'aggraver. Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous soyez sûr que GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion n'entraîne aucune sensation de somnolence.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion:

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,5 mg (0,15 mmol) de sodium par dose de 200 mg. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose usuelle de GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose qui vous convient. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Un pharmacien hospitalier ou un médecin aura dissout la poudre de GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion avant qu'elle ne vous soit administrée.

Vous recevrez toujours GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit:

Très fréquent: qui affectent plus d'1 patient sur 10

Fréquent: qui affectent de 1 à 10 patients sur 100

Peu fréquent: qui affectent de 1 à 10 patients sur 1 000

Rare: qui affectent de 1 à 10 patients sur 10 000

Très rare: qui affectent moins d'1 patient sur 10 000

Non connue: fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles.

Si l'un des effets suivants se produit, parlez-en immédiatement à votre médecin:

·Une fièvre ou une infection (fréquent): si vous avez une température de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (fréquence non connue).

·Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (fréquent).

·Des réactions allergiques: si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent)/des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent).

·Une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d'hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Des difficultés à respirer (il est très fréquent d'avoir de légères difficultés à respirer peu après avoir reçu une perfusion de gemcitabine, qui disparaissent rapidement; cependant il peut apparaître peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves).

Les effets indésirables possibles de GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion sont:

Effets indésirables très fréquents (qui affectent plus d'1 patient sur 10):

·Taux d'hémoglobine faible (anémie).

·Nombre de globules blancs faible.

·Nombre de plaquettes faible.

·Difficultés à respirer.

·Vomissements.

·Nausées.

·Eruption cutanée (éruption cutanée allergique, avec fréquemment des démangeaisons).

·Perte de cheveux.

·Problèmes hépatiques: découverts à partir de résultats anormaux d'analyses sanguines.

·Sang dans les urines.

·Analyses urinaires anormales: protéines dans les urines.

·Symptômes grippaux (dont fièvre).

·dèmes (gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage).

Effets indésirables fréquents (qui affectent de 1 à 10 patients sur 100):

·Fièvre, accompagnée d'un faible nombre de globules blancs (neutropénie fébrile).

·Anorexie (faible appétit).

·Maux de tête.

·Somnolence.

·Difficulté à dormir (insomnie).

·Toux.

·Nez qui coule ou bouché.

·Diarrhée.

·Constipation.

·Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans la bouche.

·Démangeaisons.

·Transpiration.

·Douleurs musculaires.

·Mal de dos.

·Sensation de faiblesse.

·Frissons.

Effets indésirables peu fréquents (qui affectent de 1 à 10 patients sur 1 000):

·Pneumopathie interstitielle (lésions au niveau des alvéoles du poumon).

·Spasmes au niveau des voies respiratoires (sifflement).

·Anomalie dans la radiographie thoracique (montrant des lésions du poumon).

Effets indésirables rares (qui affectent de 1 à 10 patients sur 10 000):

·Crise cardiaque (infarctus du myocarde).

·Pression artérielle basse.

·Desquamation de la peau.

·Formation de bulles sur la peau.

·Plaies cutanées (ulcères).

·Douleur au site d'injection après l'injection.

Effets indésirables très rares (qui affectent de 1 à 10 patients sur 10 000):

·Nombre de plaquettes sanguines augmenté.

·Réaction anaphylactique (hypersensibilité sévère/ réaction allergique).

·Escarres et formation importante de bulles sur la peau.

Effets indésirables dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles:

·Battements cardiaques irréguliers (arythmie).

·Syndrome de Détresse Respiratoire de l'Adulte (inflammation pulmonaire grave entraînant une insuffisance respiratoire).

·Réactivation radique (une éruption cutanée comme un coup de soleil grave) pouvant survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie.

·Liquide dans les poumons.

·Toxicité liée aux rayons (atteinte au niveau des alvéoles du poumon associée à une radiothérapie).

·Colique ischémique (inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit).

·Insuffisance cardiaque.

·Insuffisance rénale.

·Gangrène des doigts ou des orteils.

·Atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique.

·Accident vasculaire cérébral.

Vous pouvez avoir l'un de ces symptômes ou l'une de ces affections. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables. Si vous ressentez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de conservation.

Apres reconstitution:

Ce médicament peut être conservé pendant 35 jours à 25°C. Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser si vous remarquez que la solution pour perfusion préparée contient des particules ou si elle présente une coloration foncée.

Ce médicament sera préparé et vous sera administré par le personnel soignant. Tout médicament non utilisé sera éliminé par le personnel soignant selon les procédures locales.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

La substance active est:

Gemcitabine ............ 200 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour 1 flacon.

Les autres composants sont:

Le mannitol, l'acétate de sodium trihydraté, l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et l'hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

1 ml de solution pour perfusion reconstituée contient 38 mg de Gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion (poudre que l'on dissout avant de l'injecter lentement au moyen d'un goutte-à-goutte dans une veine). On peut également l'appeler « poudre pour perfusion ».

La poudre est de couleur blanche à blanc cassé et, une fois dissoute et prête à l'emploi en perfusion, elle donne une solution incolore ou légèrement jaune.

Boîtes de 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Les flacons peuvent être recouverts par un film protecteur ONCO-TAIN.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

HOSPIRA FRANCE

17-19, RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON-LA-FORET

FRANCE

Exploitant

HOSPIRA FRANCE

17-19, RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON-LA-FORET

FRANCE

Fabricant

HOSPIRA UK LIMITED

QUEENSWAY

ROYAL LEAMINGTON SPA

WARWICKSHIRE

CV31 3RW

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Reconstitution:

A usage unique seulement.

Il a été démontré que ce médicament n'était compatible qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant doit être utilisé pour la reconstitution. La compatibilité avec d'autres substances actives n'a pas été étudiée, aussi n'est-il pas recommandé de mélanger ce médicament avec d'autres substances actives une fois reconstitué.

La reconstitution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml risque d'entraîner une dissolution incomplète. Il faut donc l'éviter.

Pour effectuer la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et agiter pour dissoudre.

Présentation

Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter

Volume de déplacement

Concentration finale

200 mg

5 ml

0,26 ml

38 mg/ml

On peut faire subir à la quantité voulue de médicament une dilution plus poussée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 35 jours à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser le produit immédiatement.

Les solutions ne doivent pas être réfrigérées, compte tenu d'une possibilité de cristallisation.

Chaque fois que la solution et le récipient le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être soumis avant l'administration à une inspection visuelle pour déterminer la présence de particules en suspension et l'apparition d'un changement de couleur.

Le cas échéant, la solution non utilisée devra être éliminée selon les modalités précisées ci-dessous.

Directives concernant la Manipulation Sans Danger des Médicaments Cytotoxiques

Les directives locales concernant la préparation et la manipulation sans danger de médicaments cytotoxiques doivent être suivies.

Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par les femmes enceintes. La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être confiée à un personnel spécialisé et entraîné, ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés. Elle doit se dérouler dans une zone spécifiée. Le plan de travail doit être recouvert de papier absorbant jetable plastifié.

Le port d'une protection oculaire appropriée, de gants jetables, d'un masque facial et d'un tablier jetable est requis. Des précautions doivent être prises afin d'éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. En cas de contamination accidentelle, se laver immédiatement l'il à grande eau.

Les seringues et les tubulures de perfusion doivent être assemblées avec soin, de façon à éviter les fuites (l'utilisation de raccords Luer Lock est préconisée). Les aiguilles de gros calibre sont recommandées en vue de minimiser la pression et la formation possible d'aérosols. Ces derniers peuvent également être réduits par l'usage d'une aiguille de pompage.

Si la solution a fui ou s'est répandue, il faudra l'éponger en prenant soin de porter des gants de protection. Les excrétas et vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Elimination:

Les éléments ayant servi à reconstituer ce médicament doivent être éliminés avec le soin et les précautions qui s'imposent. Tout produit sec non utilisé ou tout matériel contaminé doit être placé dans un sac pour déchets à haut risque. Les objets piquants ou coupants (aiguilles, seringues, flacons, etc.) doivent être placés dans un récipient rigide adéquat. Le personnel chargé de la collecte et de l'évacuation de tels déchets doit avoir conscience du risque que ces opérations impliquent. Les déchets sont à détruire par incinération. L'élimination de tout produit non utilisé ou de n'importe quel déchet doit se faire dans le respect des exigences locales.

Autres

Sans objet.

Source : ANSM