FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 04/11/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phosphate de fludarabine ........... 25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Chaque flacon de 2 ml contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients à effet notoire : Sodium, moins de 1 mmol (23 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

Solution claire, incolore ou légèrement brune-jaunâtre, ne contenant pratiquement aucune particule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, une fois par jour en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours, administrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6).

La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Il est recommandé d'administrer la fludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles),ensuite le traitement sera interrompu.

Populations spéciales

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive ; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 65 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Population pédiatrique

L'utilisation de la fludarabine chez l'enfant n'est pas recommandée du fait de l'absence de données sur la sécurité et/ou l'efficacité.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans),l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également rubrique 4.4).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement (voir « Patients présentant une insuffisance rénale » et rubrique 4.4),

Mode dadministration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min ;

·Anémie hémolytique décompensée ;

·Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie, et une neutropénie, chez les patients traités par Fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas dhypoplasie ou daplasie médullaire ayant entrainé une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié dun traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir rubrique 4.8) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement avec par la Fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes dhémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

Lexpérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

Réaction du greffon contre lhôte post-transfusionnelle

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre lhôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore lapparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

Mauvais état de santé

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire sévère (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie),une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre limportance de lexcrétion rénale pour lélimination du produit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de lexposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il nexiste que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min),la dose doit être réduite jusquà 50 % et le patient doit faire lobjet dune surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique 4.2.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans),l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine nest pas recommandé.

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire, (par exemple situation mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). La fludarabine peut être néfaste pour le ftus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager lutilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui nont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, il est par considéré comme « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

Lassociation du dipyridamoleet dautres inhibiteurs du captage de ladénosine peut diminuer lefficacité thérapeutique de la fludarabine.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que lassociation de la fludarabine avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et lexposition intracellulaire (pic) à l'Ara-CTP (métabolite de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études dembryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur lutilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situation mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le ftus. Les médecins ne pourront envisager lutilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusquà 6 mois après larrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Lexistence dun passage de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait maternel nest pas connue.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez lenfant allaité, la fludarabine est contre-indiquée durant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Chez l'Homme, il n'existe aucune donnée relative aux effets de la fludarabine sur la fertilité. Chez l'animal, la fludarabine a affecté de manière négative le système reproductif chez le mâle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La fludarabine peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, dans la mesure où elle peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Daprès lexpérience acquise avec la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie),les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, les dèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, lanorexie, les mucites, les stomatites et les rash cutanés.

Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant deffets indésirables graves ont été rapportés.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe de système dorganes MedDRA (MedDRA SOCs).

Leur fréquence a été établie à partir de données cliniques indépendamment dune relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés au cours de l'expérience après commercialisation.

Classe de systèmes dorganes

Très fréquent

³ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare

³ 1/10 000 à < 1/1 000

Fréquence indéterminée

ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme la réactivation dune infection virale latente, par exemple leucoencéphalopathie progressive multifocale, virus de lherpès, virus dEpstein-Barr),pneumonie

Affection lymphoproliférative (liée à lEBV)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë, (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome dEvans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux durate, hyperphosphatémie)

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques

Confusion

Coma, crises convulsives, agitation

Hémorragies cérébrales

Affections oculaires

Troubles visuels

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)

Hémorragie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhée, nausées

Stomatite

Hémorragie gastro-intestinale, taux anormal denzymes pancréatiques

Affections hépatobiliaires

Taux anormal denzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Cancer de la peau, épidermolyse (de type Lyell),Syndrome de Stevens-Johnson

Affections du rein et des voies urinaires

Cystites hémorragiques

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fièvre, fatigue, faiblesse

dème, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies sévères et neutropénies dues à une myélosuppression. Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en uvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de la purine, code ATC : L01BB05

FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe de la fludarabine (p = 0,0487).

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Une étude clinique randomisée comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'Homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4 - 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après la Cmax, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'Homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients atteint de cancer.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aiguë et à doses répétées effectuées chez l'animal ont montré que la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les organes reproducteurs mâles constituaient les principaux organes cibles de la toxicité. Une neurotoxicité a été observée à doses élevées.

Le phosphate de fludarabine montre un pouvoir tératogène chez l'animal et a provoqué des malformations du squelette et des déformations externes à la dose thérapeutique ou à des doses inférieures.

Des études de génotoxicité ont démontré que le phosphate de fludarabine entraînait des résultats négatifs dans les tests de mutation génique et dans le test létal dominant chez la souris mâle, mais provoquait des effets clastogènes dans le test d'aberration chromosomique sans activation sur les cellules d'ovaire de hamster chinois et dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol (E421),hydroxyde de sodium (E524, pour ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant dilution

3 ans.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer pour injectable ou perfusion a été démontrée pendant 3 jours à 25°C, et entre 2 et 8°C lorsqu'elle est diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et un bouchon snap-cap contenant 2 ml de solution.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Dilution

La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.

Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Dans le cas d'une perfusion, la dose nécessaire doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, et perfusée pendant environ 30 minutes.

Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Mirage avant utilisation

Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules doivent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulée par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solution de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou se renverse accidentellement. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·381 999-9 ou 34009 381 999 9 4 : 2 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/11/2016

Dénomination du médicament

FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?

3. Comment utiliser FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de la purine, code ATC : L01BB05

FLUDARABINE TEVA est un médicament cytotoxique (médicament anticancéreux) : il s'agit de médicaments qui inhibent la croissance des cellules cancéreuses.

FLUDARABINE TEVA est utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. (LLC-B),chez les patients ayant conservé une production suffisante de cellules sanguines saines.

Le traitement en première ligne par le phosphate de fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

La LLC est un cancer des globules blancs (appelés lymphocytes).

Si une LLC a été diagnostiquée, cela signifie qu'un nombre trop important de lymphocytes sont produits. Soit les globules blancs ne fonctionnent pas correctement, soit ils sont trop jeunes (immatures) pour effectuer les fonctions de lutte contre les maladies. S'il existe un nombre trop important de ces cellules anormales, elles prennent la place des cellules sanguines saines dans la moelle osseuse (où la plupart des nouvelles cellules sanguines sont formées). Elles prennent également la place des cellules sanguines saines dans le sang et les organes. Sans un nombre suffisant de cellules sanguines saines, des infections, une anémie, des hématomes, des saignements excessifs (hémorragies) ou même des déficiences organiques peuvent survenir.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais FLUDARABINE TEVA :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au phosphate de fludarabine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·Si votre fonction rénale est sévèrement altérée. Votre médecin décidera, sur la base de l'examen de votre fonction rénale, si FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml peut ou non être utilisé.

·Si vous avez un type spécifique d'anémie (anémie hémolytique décompensée ; il s'agit d'un déficit en globules rouges). Votre médecin vous indiquera si vous souffrez de cette affection.

·Si vous allaitez (voir également « Grossesse, allaitement et fertilité »).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser FLUDARABINE TEVA.

·Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents dinfections graves.

oVotre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.

·Si vous vous sentez très mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections.

oSi lun de ces effets vous arrive avant votre traitement, avertissez votre médecin.

·Si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

oAvertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre de cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu'à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par la fludarabine auparavant. Au cours du traitement par la fludarabine, il est également possible que votre système immunitaire s'attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu. Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par la fludarabine.

·Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels.

oAvertissez votre médecin.

Concernant ladministration prolongée de la fludarabine, les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusquà 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer.

Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à ladministration dune dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après larrêt du traitement.

·Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vous urines ou une diminution du volume de vos urines.

oAvertissez immédiatement votre médecin.

Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules parla fludarabine. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale : elle est susceptible dentraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner dautres médicaments pour aider à le prévenir.

·Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par la fludarabine (ou lavez été).

oAvertissez votre médecin.

·Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par la fludarabine (ou lavez été).

oAvertissez votre médecin.

·Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

·Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament.

oPrévenez votre médecin.

·Si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un),il se peut quil saggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par la fludarabine ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par la fludarabine.

Autres points à prendre en compte lors du traitement par la fludarabine

·Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut pas exclure que la fludarabine ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin devra évaluer attentivement les bénéfices de votre traitement contre le risque possible pour lenfant à naître et, si vous êtes enceinte, il décidera de vous traiter par la fludarabine que si cela est vraiment nécessaire.

·Si vous envisagez dallaiter ou allaitez, vous ne devez pas envisager dallaiter ou allaiter pendant votre traitement par la fludarabine.

·Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient déviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par la fludarabine.

·Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas prendre ce médicament (voir également « Nutilisez jamais FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion » et la rubrique 3 « Comment utiliser FLUDARABINE TEVA, solution à diluer pour injectable ou perfusion ? »).

·Si vous avez des problèmes de foie, votre médecin devra vous administrer ce médicament avec précaution.

·Si vous êtes âgé(e) de plus de 75 ans, FLUDARABINE TEVA vous sera administré avec précaution.

Enfants

La sécurité de ce médicament chez les enfants na pas été établie.

Autres médicaments et FLUDARABINE TEVA

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

·Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants :

·la pentostatine (déoxycoformycine),également utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. Lassociation de ces deux substances peut entrainer de graves complications pulmonaires ;

·le dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l'efficacité dela fludarabine ;

·la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. Lassociation de la fludarabine avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de la fludarabine dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son élimination sanguine na à ce jour été observée.

FLUDARABINE TEVA avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas être traitée par FLUDARABINE TEVA si vous êtes enceinte, car des études chez l'animal et une expérience limitée chez l'Homme ont indiqué un risque éventuel d'anomalies chez le ftus. Si vous êtes une femme susceptible de procréer, vous ne devez pas tomber enceinte. Cependant, si vous tombez enceinte, informez votre médecin immédiatement (voir également « Autres points à prendre en compte lors du traitement par la fludarabine »).

Les hommes et les femmes encore en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement, et au moins pendant six mois après son interruption.

Le passage de la fludarabine dans le lait maternel chez les femmes traitées par ce médicament n'a pas été établi. Cependant, dans les études chez l'animal, la fludarabine a été retrouvée dans le lait maternel. Par conséquent, vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La fludarabine peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, dans la mesure où elle peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

FLUDARABINE TEVA contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, il est par considéré comme « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie / Mode dadministration / Fréquence dadministration / Durée du traitement

Suivez attentivement les conseils de votre médecin lors de l'utilisation du FLUDARABINE TEVA. Votre médecin décidera du moment et de la durée de l'administration de FLUDARABINE TEVA.

FLUDARABINE TEVA doit être administré sous la surveillance dun spécialiste ayant lexpérience de lutilisation de la chimiothérapie.

Pour consulter les instructions concernant la dilution, la manipulation et lélimination, voir « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé » à la fin de cette notice.

La dose de FLUDARABINE TEVA administrée dépend de votre surface corporelle. Celle-ci s'exprime en mètres carrés (m²) et est calculée à partir de votre taille et de votre poids.

Instructions générales

La posologie recommandée est de 25 mg/m² de surface corporelle et par jour. La dose est administrée soit par injection soit par perfusion en cure de cinq jours consécutifs. Cette cure sera répétée tous les 28 jours jusqu'à ce que l'effet optimal soit atteint. En général, cet effet est atteint après six cycles, soit environ six mois. Si vous ressentez des effets indésirables gênants, la posologie peut être diminuée ou le délai entre les cures augmenté.

Si vous avez des problèmes rénaux, vous recevrez une posologie réduite et vous effectuerez des analyses de sang régulières.

Si vous avez utilisé plus de FLUDARABINE TEVA que vous nauriez dû :

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour FLUDARABINE TEVA en cas de surdosage. Si vous recevez une dose trop élevée de FLUDARABINE TEVA, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.

Des doses élevées de FLUDARABINE TEVA ont été associées à des effets indésirables irréversibles sur le système nerveux central, caractérisés par une cécité retardée, un coma et le décès.

Des doses élevées ont également été associées à une réduction sévère du nombre de certaines cellules sanguines (thrombocytopénie sévère (diminution du nombre de plaquettes susceptible d'entraîner des hématomes et des saignements) et neutropénie (diminution du nombre de globules blancs susceptible d'entraîner une augmentation des risques d'infection)) due à une diminution de l'activité de la moelle osseuse (myélosuppression).

Si vous oubliez dutiliser FLUDARABINE TEVA :

Votre médecin décidera du moment auquel vous recevrez ce médicament. Si vous pensez avoir oublié une dose, contactez votre médecin dès que possible.

Si vous arrêtez dutiliser FLUDARABINE TEVA :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous nêtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

·Si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires.

·Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque dinfections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, nentraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes),y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de lherpès.

·Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations dun syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2 sous « Avertissements et précautions »).

·Si vous remarquez une réaction au niveau de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques ou érosion. Ceci peut être le signe dune réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

·Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez lun de ces effets.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets. Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000) ont été identifiés principalement dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation.

·Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

oinfections (dont certaines graves) ;

oinfections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes) ;

oinfections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et/ou toux avec ou sans fièvre ;

odiminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d'ecchymoses et de saignements ;

odiminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ;

odiminution du nombre de globules rouges (anémie) ;

otoux ;

ovomissements, diarrhées, sensation de malaise (nausées) ;

ofièvre ;

ofatigue ;

oasthénie.

·Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

oautres cancers du sang (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloblastique. La plupart des patients atteints de ces maladies avaient été traités (à un moment donné) par d'autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de topoisomérase ou par irradiation) ;

odysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression) ;

operte sévère de l'appétit entrainant une perte de poids (anorexie) ;

oengourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique) ;

otroubles de la vision ;

oinflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite) ;

orash cutané ;

ogonflement dû à une rétention excessive des liquides (dème) ;

oinflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l'anus (mucite) ;

ofrissons ;

osensation générale de malaise.

·Peu fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

otroubles auto-immuns (voir rubrique 2 sous « Mises en garde et précautions demploi ») ;

osyndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2 sous « Mises en garde et précautions demploi ») ;

oconfusion ;

otoxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire),inflammation pulmonaire (pneumopathie),essoufflements (dyspnées) ;

osaignements au niveau de l'estomac ou des intestins ;

otaux anormaux d'enzymes hépatiques ou pancréatiques.

·Rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

otroubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection Iymphoproliférative liée l'EBV) ;

ocoma ;

ocrises convulsives ;

oagitation ;

océcité ;

oinflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique ; neuropathie optique) ;

oinsuffisance cardiaque ;

oirrégularité du rythme cardiaque (arythmie) ;

ocancer de la peau ;

oréaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

·Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

oInflammation de la vessie, pouvant provoquer des douleurs au moment duriner, et pouvant entraîner la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique) ;

osaignement des poumons (hémorragies pulmonaires) ;

osaignement dans le tissu cérébral (hémorragie cérébrale).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient FLUDARABINE TEVA   Retour en haut de la page

·La substance active est :

Phosphate de fludarabine............. 25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Chaque flacon de 2 ml contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

·Les autres composants sont :

Le mannitol (E421),l'hydroxyde de sodium (E524, pour ajustement du pH) et l'eau pour préparations injectables.

Quest-ce que FLUDARABINE TEVA et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

FLUDARABINE TEVA se présente sous forme d'une solution claire, incolore ou légèrement brune jaunâtre, ne contenant pratiquement aucune particule, dans un flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et un bouchon snap-cap. Chaque boîte contient un flacon.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5

PO BOX 552

2003 RN HAARLEM,

PAYS-BAS

Ou

TEVA OPERATIONS POLAND SP. Z O.O.

UL. MOGILSKA 80

KRAKOW 31-546

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions concernant la dilution, la manipulation et lélimination

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés ci-dessous.

Dilution

La dose requise (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est aspirée dans une seringue.

Pour une injection en bolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Alternativement, pour une perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée en 30 minutes environ.

Dans des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection.

Inspection avant utilisation

Seules les solutions claires, incolores et sans particules doivent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si lemballage est défectueux.

Conservation après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer injectable ou pour perfusion a été démontrée pendant 3 jours à 25°C, et entre 2 et 8°C lorsqu'elle est diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulée en cas de grossesse.

Les procédures concernant la manipulation doivent être suivies selon les exigences locales pour les médicaments cytotoxiques.

Il faut être prudent dans la manipulation de la solution de fludarabine. Lutilisation de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandée pour éviter une exposition en cas de bris dampoule ou de tout autre déversement accidentel. Si la solution entre en contact avec les muqueuses ou la peau, la zone doit être soigneusement lavée à leau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer ceux-ci soigneusement avec de grandes quantités deau. Lexposition par inhalation doit être évitée.

Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

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Source : ANSM