FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 16/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phosphate de fludarabine............ 50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 25 mg/m2/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

·pour une injection intraveineuse en bolus, diluée ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

·pour une perfusion intraveineuse denviron 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir également rubrique 6.6).

La durée optimale du traitement nest pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer la fludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), puis d'interrompre le traitement.

Population spéciales

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 65 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Population pédiatrique

L'utilisation de de la fludarabine chez lenfant n'est pas recommandée du fait de labsence de données sur la sécurité et/ou lefficacité.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également rubrique 4.4).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement (voir «Patients atteints d'insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

Mode dadministration

La fludarabine doit être administré sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans lutilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min,

·anémie hémolytique décompensée,

·grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez les patients traités par le phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns voir la rubrique 4.8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine par voie intraveineuse, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

Ladministration de la fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

·A la dose recommandée

oquand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

oou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayant dautres facteurs de risque tels quune irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre lhôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique.

·A des supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL et RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de la vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès quune LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par la fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen dimagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

Mauvais état de santé

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire sévère (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique 4.2.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique « insuffisance rénale » et rubrique 4.2

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire (par exemple situation mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le ftus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager lutilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, cest à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours des essais cliniques utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de la fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association du dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de la fludarabine.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de la fludarabine avec la cytarabine (Ara-C) pouvait augmenter la concentration et l'exposition intracellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3) à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple: situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres, sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le ftus.

Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

L'existence d'un passage de la fludarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, des études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez l'enfant allaité, la fludarabine est contre-indiquée durant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La fludarabine peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où elle peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

D'après l'expérience acquise avec la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, les dèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA.

Leur fréquence a été établie à partir de données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont principalement été identifiés après la commercialisation.

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent

≥1/10

Fréquent

≥ 1/100, <1/10

Peu fréquent

≥ 1/1000, <1/100

Rare

≥1/10000, <1/1000

Indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponible)

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme la réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie.

Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélo-dysplasique et leucémie myéloïde aiguë (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Myélosuppression.

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie).

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques.

Confusion.

Coma, crises convulsives, agitation.

Hémorragie cérébrale, leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4), leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4), syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Troubles visuels.

Cécité, névrite optique, neuropathie optique.

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée).

Hémorragie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées.

Stomatite.

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques.

Affections hépatobiliaires

Taux anormal d'enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash.

Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Cystites hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue, faiblesse.

dèmes, mucite, frissons, malaise.

* L'administration du phosphate de fludarabine en monothérapie n'a pas été associée à une augmentation du risque de développement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopaties toxiques aigües ou des syndromes de leucoencéphalopatie postérieur réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une névrite optique, une papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, toxicité irréversible sur le système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, un coma ou le décès.

Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en uvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues de la purine

Code ATC: L01BB05

Mécanisme daction

FLUDARABINE EBEWE contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9βD-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de lADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Efficacité clinique et tolérance

Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités.

Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % vs 3,4 % respectivement) ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine,de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois) . La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil et une différence non significative a également été noté concernant létat général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 %sous chlorambucil). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) que ceux sous chlorambucil.

La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p< 0,0001, p< 0,0001 et p=0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p=0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par le phosphate de fludarabine.

Dans un essai randomisé comparant le phosphate de fludarabine au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec le phosphate de fludarabine quavec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie totale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec le phosphate de fludarabine et de 4 avec lassociation CAP.

Les analyses post-hoc portant uniquement les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et de lassociation CAP en faveur de l CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A)

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ±1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Elimination

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses ("masse balance") menées chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

Population particulières de patients

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine:

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique du phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids ftal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation du phosphate de fludarabine en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (voir rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique et tumorigène

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides surs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro.

Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagénèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

Tolérance locale

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse.

Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dans une solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ou sans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dument contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 1.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 5.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Dilution

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pour préparations injectables. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5 % ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Contrôle visuel avant utilisation

Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le contenant est endommagé.

Manipulation et destruction

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE EBEWE. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 574 271 7 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 574 272 3 8: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 574 274 6 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/06/2017

Dénomination du médicament

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres..

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

3. Comment utiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues de la purines- Code ATC: L01BB05

FLUDARABINE EBEWE est un médicament cytotoxique (médicament anticancéreux) pour injection ou perfusion intraveineuse qui empêche le développement de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. FLUDARABINE EBEWE est absorbé par les cellules cancéreuses et bloque leur division.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener à bien leur rôle normal qui consiste à lutter contre la maladie. Si ces globules blancs anormaux sont trop nombreux, ils finissent par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des ecchymoses, des saignements anormalement abondants ou même défaillances des organes.

FLUDARABINE EBEWE est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B chez les patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines.

FLUDARABINE EBEWE doit être utilisé comme premier traitement contre la leucémie lymphoïde chronique uniquement en cas de maladie à un stade avancé avec présence de symptômes liés à la maladie ou d'éléments indiquant une aggravation de la maladie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion :

·si vous êtes allergique au phosphate de fludarabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous allaitez,

·si vous avez des problèmes rénaux graves; votre médecin décidera, sur la base de lexamen de votre fonction rénale, si FLUDARABINE EBEWE peut ou non être utilisé,

·si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si vous pensez que l'un de ces cas s'applique à vous, avertissez votre médecin avant de prendre FLUDARABINE EBEWE.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion.

Faites attention avec FLUDARABINE EBEWE:

·si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents d'infections graves,

ovotre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.

·si vous vous sentez très mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections.

oSi l'un de ces effets vous arrive avant votre traitement, avertissez votre médecin.

·si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

oAvertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre de cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu'à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par la fludarabine auparavant. Au cours du traitement par la fludarabine, il est également possible que votre système immunitaire s'attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu. Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

·Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels, maux de tête, confusion, convulsions.

oavertissez votre médecin.

Concernant l'administration prolongée de FLUDARABINE EBEWE, les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqu'à 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer.

Quand FLUDARABINE EBEWE est administré à la dose recommandée, après ou en même temps que dautres médicaments, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de létat mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)).

Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à l'administration d'une dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après l'arrêt du traitement.

Des cas de leucoencéphalopathie (LE), leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), associés aux mêmes symptômes que ceux décris ci-dessus, ont également été rapportés chez les patients recevant de la fludarabine à des doses plus importantes que la dose recommandée.

Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.

Dès quune LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par FLUDARABINE EBEWE sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par FLUDARABINE EBEWE de manière définitive.

·Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

oavertissez immédiatement votre médecin.

Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par FLUDARABINE EBEWE. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale: elle est susceptible d'entraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner d'autres médicaments pour aider à le prévenir.

·Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

oavertissez votre médecin.

·Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

oavertissez votre médecin.

Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

·Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament,

oprévenez votre médecin.

·Si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un), il se peut qu'il s'aggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par FLUDARABINE EBEWE ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARABINE EBEWE:

·Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce médicament ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque pour lenfant à naitre, et si vous êtes enceinte, il vous prescrira FLUDARABINE EBEWE que si cela est clairement nécessaire.

·Si vous envisagez dallaiter ou si vous allaitez : vous ne devez pas commencer ou continuer lallaitement pendant votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

·Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d'éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE.

·Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas prendre ce médicament (voir également la rubrique 2et 3).

Enfants et adolescents

Linnocuité et lefficacité de de la fludarabine chez lenfant et ladolescent nont pas été établies. Il nest donc pas recommandé dutiliser FLUDARABINE EBEWE chez lenfant et ladolescent.

Patients âgés et FLUDARABINE EBEWE :

Si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale (reportez-vous également à la rubrique 3 «Comment prendre FLUDARABINE EBEWE»).

Si vous avez plus de 75 ans,vous ferez lobjet dune étroite surveillance.

Autres médicaments et FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants:

ola pentostatine (déoxycoformycine), également utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. L'association de ces deux substances peut entraîner de graves complications pulmonaires,

ole dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l'efficacité de la fludarabine,

ola cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. L'association de FLUDARABINE EBEWE avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de FLUDARABINE EBEWE dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son élimination sanguine n'a à ce jour été observée.

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse,allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car les études chez lanimal et une expérience très limitée chez lHomme ont montré de possibles risques de malformations chez lenfant à naître ainsi que la possibilité de fausse-couche en début de grossesse ou daccouchement prématuré.

Si vous êtes enceinte ou pensez lêtre, informez-en immédiatement votre médecin.

Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque possible pour lenfant à naître, et si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira FLUDARABINE EBEWE que si cela est clairement nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer dallaiter durant votre traitement par FLUDARABINE EBEWE, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Fertilité

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitées par FLUDARABINE EBEWE peuvent se sentire fatiguées ou affaiblies, présenter des troubles de la vue, devenir confuses ou agitées ou avoir des convulsions. Par conséquent, évitez de conduire ou d'utiliser des machines tant que vous n'êtes pas sûr de ne pas présenter ce type d'affection.

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient du sodium

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire sans « sodium ».

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie / Mode dadministration / Fréquence dadministration / Durée du traitement

Suivez attentivement les conseils de votre médecin lors de l'utilisation du FLUDARABINE TEVA. Votre médecin décidera du moment et de la durée de l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit être administré sous la surveillance d'un spécialiste ayant l'expérience de lutilisation de la chimiothérapie.

·Pour consulter les instructions concernant la dilution, la manipulation et lélimination, voir « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé » à la fin de cette notice.

Comment FLUDARABINE EBEWE est-il administré ?

FLUDARABINE EBEWE est administré sous la forme d'une solution pour injection ou, plus souvent, en perfusion.

Une perfusion consiste à introduire un médicament directement dans la circulation sanguine par goutte-à-goutte dans la veine. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.

Votre médecin prendra soin de ne pas injecter FLUDARABINE EBEWE à côté de la veine (injection paraveineuse). Si toutefois ceci se produisait, notez qu'aucune réaction indésirable locale grave n'a été signalée.

En quelle quantité FLUDARABINE EBEWE est-il administré ?

La dose administrée dépend de votre surface corporelle. Celle-ci sexprime en mètres carrés (m2) et est calculée par votre médecin d'après votre taille et votre poids.

La posologie recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle et par jour.

Pendant combien de temps FLUDARABINE EBEWE est-il administré ?

La dose sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelée tous les 28 jours jusqu'à ce votre médecin juge que leffet optimal a été atteint (en général au bout de 6 cures soit environ 6 mois).

Si vous ressentez des effets indésirables gênants, la posologie peut être diminuée ou le délai entre les cures augmenté.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement. La dose qui vous sera administrée sera soigneusement ajustée en fonction de votre numération sanguine et de votre réponse au traitement.

Utilisation chez lenfant et ladolescent : il nest pas recommandé dutiliser FLUDARABINE EBEWE chez lenfant.

Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, ce médicament vous sera peut-être administré à une dose plus faible. Si vous souffrez d'une grave insuffisance rénale, vous ne pourrez pas recevoir ce médicament du tout (voir également rubrique 2 « N'utilisez jamais FLUDARABINE EBEWE »).

Si votre foie ne fonctionne pas correctement, votre médecin vous administrera ce médicament avec précaution. Vous serez soumis à des examens réguliers afin de déceler une toxicité excessive du médicament : dans ce cas, FLUDARABINE EBEWE vous sera peut-être administré à une dose plus faible, ou le traitement sera arrêté.

En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARABINE EBEWE:

Si la solution entre en contact avec votre peau ou les muqueuses (par exemple de votre nez ou de votre bouche), la zone touchée doit être lavée abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment avec de grandes quantités d'eau du robinet. Evitez toute inhalation du produit.

Si vous avez utilisé plus de FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion que vous nauriez dû :

Si vous recevez une dose trop élevée de FLUDARABINE EBEWE, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.

L'utilisation de doses élevées peut entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines.

Le surdosage peut entraîner une cécité différée, un coma, voire le décès.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez dutiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion :

Votre médecin définira le calendrier d'administration du médicament. Si vous pensez qu'une dose a peut-être été oubliée, consultez votre médecin dès que possible.

Si vous arrêtez dutiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion :

Vous et votre médecin pourrez décider d'interrompre le traitement par FLUDARABINE EBEWE si les effets secondaires deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immédiatement votre médecin:

·si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires,

·si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque d'infections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, n'entraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de l'herpès,

·si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations d'un syndrome de lyse tumorale (reportez-vous à la rubrique 2 « Faites attention »),

·si vous remarquez une réaction de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques et érosion. Ceci peut être le signe d'une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson),

·Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Autres types de cancer du sang:

Certains patients atteints d'un cancer traités par FLUDARABINE EBEWE ont développé d'autres cancers du sang (tels qu'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LMA)). La plupart des patients atteints de ces maladies avaient été traités (à un moment donné) par d'autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, par exemple cyclophosphamide, chlorambucil) ou par irradiation, dont les risques de déclencher des cancers secondaires sont bien connus. Chez les patients qui avaient bénéficié d'une monothérapie par FLUDARABINE EBEWE, la prévalence du SMD ou de la LMA n'était pas supérieure à la moyenne.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets. Les effets indésirables rares (moins de 10 patients sur 10 000) ont été identifiés principalement dans le cadre de la surveillance après la commercialisation du produit.

·Très fréquent (pouvantaffecter plus d1 personne sur 10):

oinfections (dont certaines graves),

oinfections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes),

oinfections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et / ou toux avec ou sans fièvre,

odiminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d'ecchymoses et de saignements,

odiminution du nombre de globules blancs (neutropénie),

odiminution du nombre de globules rouges (anémie),

otoux,

ovomissements, diarrhées, sensation de malaise (nausées),

ofièvre,

ofatigue,

oasthénie.

·Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10):

oautres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe). La plupart des patients présentant ces maladies ont été précédemment traités ou sont traités de façon concomitante ou ont été ultérieurement traités par dautres anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomérase) ou par des radiations,

odysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression),

operte sévère de l'appétit entraînant une perte de poids (anorexie),

oengourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique),

otroubles de la vision,

oinflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite),

orash cutané,

ogonflement dû à une rétention excessive des liquides (dème),

oinflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l'anus (mucite),

ofrissons,

osensation générale de malaise.

·Peu fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

otroubles auto-immuns (voir rubrique 2),

osyndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2),

oconfusion,

otoxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflements (dyspnées),

osaignements au niveau de l'estomac et des intestins,

otaux anormaux d'enzymes hépatiques ou pancréatiques.

·Rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000):

otroubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection lymphoproliférative liée à l'EBV),

ocoma,

ocrises convulsives,

oagitation,

océcité,

oinflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique; neuropathie optique),

oinsuffisance cardiaque,

oirrégularité du rythme cardiaque (arythmie),

ocancer de la peau,

oréaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson).

·Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

oinflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment d'uriner et la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique),

osaignement dans le tissu cérébral (hémorragie cérébrale),

otroubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de létat mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS),

osaignement des poumons (hémorragie pulmonaire).

Déclaration des effets secondaires :

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infrimier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir d'avantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ou sans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le contenant est endommagé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Phosphate de fludarabine...... 50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

·Les autres composants sont :

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Quest-ce que FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer injectable ou pour perfusion en flacon de 2 ml. Boîte de 1, 5, 10 flacons.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

Fabricant  Retour en haut de la page

EBEWE PHARMA GmbH Nfg. KG

MONDSEESTRASSE 11

4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Dilution

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pour préparations injectables. La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5% ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Contrôle visuel avant utilisation

Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le contenant est endommagé.

Manipulation et destruction

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE EBEWE. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

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Source : ANSM