FLUDARABINE ACTAVIS 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 17/10/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phosphate de fludarabine ........... 25 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Un flacon contient 50 mg de phosphate de fludarabine (à diluer dans 2 ml de solvant).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Lyophilisat blanc ou presque blanc.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg/m2/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir rubrique 6.6).

La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

·pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %;

·pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6);

La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Il est recommandé d'administrer FLUDARABINE ARROW jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu;

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Enfants

La tolérance et l'efficacité de la fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

La fludarabine est contre-indiquée:

·chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;

·chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

·chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée;

·en cas de grossesse et d'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses environ 4 fois supérieures (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée lors d'études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.

En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution, car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique 4.2.

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier: anémies, thrombocytopénies, neutropénies chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

La fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par la fludarabine, qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.

Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus courant de l'anémie hémolytique auto-immune.

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Un cross-over d'un traitement initial avec la fludarabine au chlorambucil chez les patients ne répondant pas à la fludarabine doit être évité car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de la fludarabine en cas d'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'Aracytine (Ara-C, cytarabine) a été observée chez les patients atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques en terme de pic de concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (AUC), après un traitement par la fludarabine puis par Ara-C. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.

L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière ftoplacentaire.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement de fludarabine.

L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.

Les études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'effet de la fludarabine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été évalué.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquents sont: myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie), infection y compris pneumonie, fièvre, nausées, vomissements et diarrhée, infection y compris pneumonie.

Autres effets indésirables fréquents: sensation de malaise, faiblesse, fatigue, stomatites, anorexie, dèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels et rash cutané. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès ont été rapportés à des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont décrits ci-dessous indépendamment de leur sévérité. Leurs fréquences (fréquent ≥ 1 %, peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %) ont été établies à partir des données cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine. Les événements rares (< 0,1 %) ont principalement été identifiés au cours de la pharmacovigilance.

Ensemble du corps

Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés

Système hématopoïétique et lymphoïde

Chez la plupart des patients traités par fludrabine, des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées. La myélosuppression peut être sévère et cumulative.

L'effet prolongé de la fludarabine sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents telles qu'une infection due à l'herpès virus, au virus d'Epstein Barr (EBV) ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive (voir rubrique 4.4). Une évolution de l'infection EBV / une réactivation EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a été observée chez les patients immunodéprimés.

Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique a été décrite chez des patients traités par la fludarabine. La majorité de ces patients avait reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. La fludarabine, utilisée en monothérapie, n'a pas été associée à un risque accru de syndrome myélodysplasique.

Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients recevant de la fludarabine (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine pouvant comporter: hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, acidose métabolique, hyperkaliémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, insuffisance rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.

Des dèmes ont fréquemment été rapportés.

Des modifications des enzymes pancréatiques et hépatiques sont peu fréquentes.

Troubles du système nerveux

Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Peu de cas de confusion ainsi que de rares cas de coma, d'agitation et des crises convulsives ont été rapportés.

Troubles sensoriels

Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par la fludarabine. Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des pneumonies sont fréquemment survenues, associées au traitement par la fludarabine.

Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire à la fludarabine (pneumopathie, infiltrat pulmonaire interstitiel et/ou fibrose) associées à une dyspnée et une toux ont été observées avec la fludarabine.

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée, stomatite et anorexie sont des effets indésirables fréquents. Des hémorragies gastro-intestinales principalement dues à une thrombocytopénie ont été rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par la fludarabine.

Troubles cardiaques

De rares cas d'insuffisance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles rénaux et urinaires

De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez les patients traités par la fludarabine.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Des éruptions cutanées ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par la fludarabine.

Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse toxique (syndrome de Lyell) peuvent survenir.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies sévères et neutropénies dues à une myélosuppression. Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en uvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques.

Code ATC: L01BB05

La fludarabine se présente sous forme de phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants: des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %); une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p= 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe de la fludarabine (p = 0,0487).

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Une étude clinique randomisée comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 mn de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'homme.

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de la fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Les résultats des études animales d'embryotoxicité ont montré un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de la fludarabine en thérapeutique comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez l'homme (voir rubrique 4.6).

Il a été montré que le phosphate de fludarabine induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro, et produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échanges de chromatides surs.

Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant léthal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagénèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de FLUDARA ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse.

Même après une injection accidentelle (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, hydroxyde de sodium (qs pH 7,7).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 5 ml en verre incolore de type I avec suremballage de protection (film en PVC) contenant 50 mg de phosphate de flucarabine muni d'un bouchon (bromobutyle) et serti d'une capsule (aluminium) avec un disque en polypropylène.

Boîtes de 1 ou 5 flacons.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reconstitution:

Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.

Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7.

Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

Dilution:

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée sur environ 30 minutes.

Au cours des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Mirage avant utilisation:

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. FLUDARABINE ARROW ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.

Manipulation et destruction:

La fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE ARROW. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique. Toute fraction de produit non utilisé ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·572 669-3 ou 34009 572 669 3 6: Flacon (verre) avec suremballage, boîte de 1.

·572 670-1 ou 34009 572 670 1 8: Flacon (verre) avec suremballage, boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 17/10/2014

Dénomination du médicament

FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques.

Indications thérapeutiques

FLUDARABINE ARROW est un médicament cytotoxique. Il agit en stoppant la prolifération excessive de certains globules blancs appelés lymphocytes.

FLUDARABINE ARROW est préconisé pour le traitement d'une forme particulière de maladie du sang et du système lymphoïde.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion:

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au phosphate de fludarabine ou à l'un des autres composants de la solution injectable.

·Si votre fonction rénale est sévèrement altérée. Votre médecin décidera, sur la base de l'examen de votre fonction rénale, si FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion peut ou non être utilisé.

·Si vous avez un type spécifique d'anémie (anémie hémolytique décompensée; il s'agit d'un déficit en globules rouges). Votre médecin vous indiquera si vous souffrez de cette affection.

·Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir également Grossesse et allaitement ).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion:

Mises en garde spéciales

Rarement des effets graves sur le système nerveux central ont été signalés tels que: cécité, crises convulsives, coma, agitation et, de façon peu fréquente, confusion mentale; en conséquence, signalez à votre médecin tout trouble nerveux inhabituel.

En particulier lors des premières cures, signalez immédiatement à votre médecin toute douleur ressentie dans les reins ou toute présence de sang dans les urines. En effet, compte-tenu de l'efficacité du traitement, les ganglions diminuent très rapidement et votre organisme ne peut éliminer tous les produits des cellules ganglionnaires tuées par la fludarabine. Votre médecin pourra vous administrer d'autres médicaments permettant de prévenir ou traiter les complications qui pourraient en résulter.

De plus, la maladie et le traitement diminuent fréquemment les cellules sanguines normales. Vous devrez subir régulièrement des analyses de sang. Elles sont indispensables à la surveillance du traitement.

Par conséquent, si vous remarquez un saignement trop important à la suite d'une blessure ou s'il vous semble que vous êtes sujet à un grand nombre d'infections (fièvre, frissons, etc...), avertissez votre médecin.

Précautions d'emploi

·Fonction rénale: avertissez votre médecin si vous avez plus de 70 ans et/ou si vous souffrez d'une insuffisance rénale (maladie des reins). En effet, dans ce cas, les doses de fludarabine peuvent être réduites. Le traitement doit s'effectuer sous surveillance stricte.

·Contraception: une méthode de contraception doit être utilisée pendant le traitement et six mois après l'arrêt du traitement chez les hommes et les femmes en âge de procréer.

·Vaccination: vérifiez avec votre médecin si vous devez vous faire vacciner car les vaccins vivants doivent être évités pendant et après le traitement de fludarabine.

·Enfant: en l'absence de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant, le traitement par la fludarabine est déconseillé.

Consultez votre médecin si vous êtes concerné ou avez été concerné dans le passé par l'une des quelconques mises en garde mentionnées ci-dessus.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est à dire « sans sodium ».

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament (notamment: pentostatine, dipyridamole) même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal ont montré un risque d'anomalies chez le ftus; en conséquence, la fludaradine ne doit pas être administré si vous êtes enceinte. Si vous risquez d'être enceinte, vous devez prendre des mesures contraceptives. En cas de survenue de grossesse malgré des mesures efficaces de contraception, il faut en informer votre médecin immédiatement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Le passage dans le lait n'est pas connu. N'allaitez pas pendant le traitement par la fludarabine.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

A titre indicatif, la dose recommandée est de 25 mg/m2 de surface corporelle et par jour, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

Dans certains cas, la posologie peut être réduite ou la cure retardée chez certains patients (voir Faits attention avec FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion, Quels sont les effets indésirables éventuels ?).

Mode d'administration

Ce médicament vous sera administré en injection ou en perfusion.

Fréquence d'administration

Une fois par jour pendant 5 jours tous les 28 jours.

Durée du traitement

Ce traitement sera répété jusqu'à ce que votre médecin ait décidé que l'effet optimal a été obtenu.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion que vous n'auriez dû:

Votre médecin doit dans ce cas arrêter le traitement et instituer un traitement des symptômes. Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d'utiliser FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion:

Si vous pensez avoir oublié une dose, contactez votre médecin dès que possible.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

·Les effets indésirables les plus courants sont généralement dus à la réduction de la production des cellules sanguines par la moelle osseuse pouvant entraîner: anémie (diminution des globules rouges), neutropénie (diminution des globules blancs et en particulier des polynucléaires), saignements anormaux et ecchymoses (diminution des plaquettes), fièvre, nausées, vomissements et diarrhée, infection y compris pneumonie (inflammation des poumons due à une infection).

L'effet prolongé de Fludara peut augmenter le risque d'infections opportunistes, y compris celles dues à la réactivation de virus latents (virus présents dans l'organisme à l'état inactif).

Dans de rares cas, la survenue de syndrome myélodysplasique a également été décrite (c'est-à-dire que l'insuffisance de production des cellules sanguines par la moelle peut persister) chez des patients qui avaient reçu d'autres traitements anticancéreux en plus de Fludara.

·D'autres effets indésirables courants peuvent être: sensation de malaise général, sensation de fatigue, perte de l'appétit, dèmes, frissons, affection du système nerveux périphérique, troubles visuels et éruption cutanée.

·Dans certains cas, une accumulation des produits d'élimination des cellules tuées par FLUDARA peut se produire et l'organisme ne peut les éliminer; si vous constatez des douleurs dans les reins ou la présence de sang dans les urines, prévenez votre médecin immédiatement (risque d'insuffisance rénale, voir paragraphe "Mises en garde spéciales").

·Les protéines (enzymes) du foie peuvent également être modifiées. Signalez immédiatement à votre médecin toute anomalie.

·Système nerveux: agitation, coma, crises convulsives ont rarement été observés. Engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique), et troubles de la conscience (voir Mises en garde) sont également survenus. Signalez immédiatement à votre médecin toute anomalie.

·Système respiratoire (poumons): des pneumonies sont survenues, associées au traitement par FLUDARA ainsi que des réactions de type allergique (hypersensibilité pulmonaire). Si vous ressentez des difficultés respiratoires, une toux ou des douleurs dans la poitrine, parlez- en immédiatement à votre médecin.

·Appareil digestif: nausées, vomissements, perte de l'appétit, diarrhée, inflammation de la bouche (stomatite) et, de façon peu fréquente, saignements digestifs ont été rapportés. Ils restent généralement modérés.

·Cur et système vasculaire:Rarement, des cas de défaillance cardiaque et de troubles du rythme ont été rapportés.

·Appareil uro-génital: rarement, inflammation de la vessie (cystite).

·Peau: des éruptions cutanées ont été rapportées. Très rarement: un syndrome d'épidermolyse toxique peut se développer (peau rouge et écaillée).

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Avant reconstitution: A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C

Après reconstitution: la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 8 heures à + 25°C et 7 jours au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).

Après dilution: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée 8 heures à + 25° C et 24 heures au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution ou dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution ou dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion?

La substance active est:

Phosphate de fludarabine ........... 25 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Un flacon contient 50 mg de phosphate de fludarabine (à diluer dans 2 ml de solvant).

Les autres composants sont:

Mannitol, Hydroxyde de sodium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est ce FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml, poudre pour solution injectable ou perfusion et contenu de l'emballage extérieur?

Poudre pour solution injectable ou perfusion. Boîte de 1 ou 5 flacon(s) avec suremballage de protection.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

ACTAVIS NORDIC A/S.

ORNEGARDSVEJ 16

2820 GENTOFTE

DANEMARK

ou

S.C SINDAN - PHARMA S.R.L

11th ION MIHALACHE BLVD

011171 BUCAREST

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM