FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients : lactose monohydraté 74,75 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose saumon, en forme de capsule, portant la mention « LN » dans un hexagone sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en 1ère ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie recommandée est de 40 mg/m2/j de surface corporelle administré par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour ladministration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2/j).

Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser :

Surface

Dose quotidienne calculée en

Nombre de comprimés par

Corporelle

fonction de la surface

jour (dose journalière)

[m2]

corporelle (arrondie au nombre supérieur

ou inférieur)

[mg/j]

0,75 0,88

30 35

3 (30 mg)

0,89 1,13

36 45

4 (40 mg)

1,14 1,38

46 55

5 (50 mg)

1,39 1,63

56 65

6 (60 mg)

1,64 1,88

66 75

7 (70 mg)

1,89 2,13

76 85

8 (80 mg)

2,14 2,38

86 95

9 (90 mg)

2,39 2,50

96 100

10 (100 mg)

La durée du traitement dépend de lefficacité du traitement et de la tolérance au produit. Fludara 10 mg doit être administré jusquà lobtention dune réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures),puis interrompu.

Il nest pas recommandé dadapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir « Patients atteints dinsuffisance rénale »).

La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées

La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.

Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre ladministration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusquà ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1,0 x 109/L et celui des plaquettes supérieur à 100 x 109/L. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines. Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous :

Polynucléaires neutrophiles et/ou plaquettes

Dose de phosphate de fludarabine

[109/L]

0,5 1,0

50 100

30 mg/m2/j

< 0,5

< 50

20 mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.

Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose pourra être augmentée avec prudence les cures suivantes.

Patients atteints dinsuffisance rénale :

Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et un suivi hématologique doit être instauré afin dévaluer la toxicité (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Patients atteints dinsuffisance hépatique :

Il ny a pas de données disponibles sur lutilisation de Fludara chez les patients atteints dinsuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La tolérance et lefficacité de Fludara 10 mg chez lenfant nont pas été établies. Lutilisation de Fludara 10 mg nest donc pas recommandée chez lenfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans),l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints dinsuffisance rénale » et la rubrique 4.4).

Mode dadministration

Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant lexpérience de lutilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de leau, sans les mâcher ni les casser.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du produit avant administration, voir section 6.6.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

·Anémie hémolytique décompensée.

·Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Myélosuppression :

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours dune étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison dune chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, ladministration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle dune anémie, dune neutropénie ou dune thrombocytopénie.

Plusieurs cas dhypoplasie ou daplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié dun traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec dautres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsquun recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé

Affections auto-immunes :

Indépendamment de tout antécédent daffections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4.8),parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.

Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes dhémolyse.

En cas dhémolyse, linterruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de lanémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité :

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients atteints leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

Lexpérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

Ladministration de FLUDARA peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE),une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

A la dose recommandée :

Quand Fludara est administré en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS

Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant dautres facteurs de risques tels quune irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre lhôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique

A des doses supérieures à la dose recommandée

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie,spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès quune LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen dimagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication. Une hospitalisation peut-être recommandée chez ces patients durant la première cure de traitement.

Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre lhôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre lhôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que lévolution de ce phénomène avait été fatale. Cest pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre lhôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore lapparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.

Mauvais état de santé :

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci sapplique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de lhématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie),une immunodéficience ou des antécédents dinfection opportuniste.

Insuffisance rénale :

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre limportance de lexcrétion rénale pour lélimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de lexposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il nexiste que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

Ladministration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min),la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans),ladministration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse :

Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le ftus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager lutilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Contraception :

Chez les femmes en âge de procréer ou chez lhomme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après larrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination :

Pendant et après le traitement par Fludara 10 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui nont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.

Changement pour Fludara IV :

Lincidence des nausées et vomissements rapportés a été plus importante avec la forme orale quavec la forme IV. Si cela représente un problème clinique persistent il est recommandé de passer à la forme IV.

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable daccidents pulmonaires mortels. En conséquence, lassociation de Fludara et de pentostatine nest pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que lassociation de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et lexposition intra-cellulaires (pic) à lAra-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques dAra-C et les taux délimination dAra-CTP nont pas été modifiés.

Au cours dune étude clinique, la prise concomitante daliments na pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques après administration orale de Fludara (voir la rubrique 5.2).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le ftus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusquà 6 mois après larrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études dembryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur lutilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le ftus. Les médecins ne pourront envisager lutilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

Lexistence dun passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel nest pas connue.

Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez lenfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant lallaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Daprès lexpérience acquise avec Fludara, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie),les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les dèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, lanorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant deffets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes dorganes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies à partir des données détudes cliniques, indépendamment dune relation causale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés après la mise sur le marché.

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

systèmes

³1/10

≥ 1/100, <1/10

≥ 1/1000, <1/100

³1/10000, <1/1000

dorganes

MedDRA

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation dune infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de lHerpès, virus d'Epstein-Barr),pneumonie

Affection lymphoproliférative (liée à lEBV)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome dEvans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux durate, hyperphosphatémie)

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques

Confusion

Coma, crises convulsives, agitation

Affections oculaires

Troubles visuels

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées

Stomatite

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal denzymes pancréatiques

Affections hépatobiliaires

Taux anormal denzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell),syndrome Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fièvre, fatigue, faiblesse

dèmes, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Affections du système nerveux :

·Hémorragie cérébrale.

·Leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4).

·Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4).

·Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

·Hémorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

·Cystite hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de Fludara ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en uvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues des purines

Code ATC: L01BB05

Mécanisme daction

Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A),qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Efficacité clinique et tolérance

Une étude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement),ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été notée concernant l'état général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p = 0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.

Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet),les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants: le taux global de réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec Fludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois),il y a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.

Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A) :

La pharmacocinétique de la fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

Distribution et métabolisme :

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5-3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Elimination :

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

Populations particulières de patients :

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine :

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont été considérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité systémique :

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir la rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir la rubrique 4.8).

Embryotoxicité :

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids ftal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (voir la rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique et tumorigène :

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides surs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

Tolérance locale :

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine),aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau des comprimés :

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Zones climatiques III et IV : 2 ans.

Zones climatiques I et II : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans le flacon dorigine soigneusement fermé, à labri de lhumidité.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Plaquettes thermoformées de 5 comprimés, constituées dun film de polyamide/aluminium/ polypropylène et dun film daluminium. Les plaquettes thermoformées sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène doté dune fermeture de sécurité enfant : bouchon vissé en polypropylène.

Boîtes de 15 ou 20 comprimés.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation et destruction

Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriées doivent être suivies conformément aux recommandations en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

GENZYME EUROPE BV

GOOIMEER 10

1411 NAARDEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·358 532-0: 15 comprimés sous plaquette thermoformée (Polyamide/Aluminium/Polypropylène).

·358 533-7: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (Polyamide/Aluminium/Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Prescription initiale hospitalière de 6 mois et renouvellement réservés aux hématologues, oncologues et médecins internistes.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2016

Dénomination du médicament

FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Fludara 10 mg contient la substance active phosphate de fludarabine qui empêche le développement de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. Fludara 10 mg est absorbé par les cellules cancéreuses et bloque leur division.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener à bien leur rôle normal qui consiste à lutter contre la maladie. Si ces globules blancs anormaux sont trop nombreux, ils finissent par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie),des ecchymoses, des saignements abondants ou même des insuffisances organiques.

Fludara est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B chez les patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines.

Fludara 10 mg doit être utilisé comme premier traitement contre la leucémie lymphoïde chronique uniquement en cas de maladie à un stade avancé avec présence de symptômes liés à la maladie ou d'éléments indiquant une aggravation de la maladie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais Fludara 10 mg

·si vous êtes allergique au phosphate de fludarabine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous avez une intolérance au lactose monohydraté (voir la sous-rubrique « Fludara 10 mg contient du lactose monohydraté »),

·si vous allaitez,

·si vous avez des problèmes rénaux graves,

·si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison dun certain type danémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si vous pensez que lun de ces cas sapplique à vous, avertissez votre médecin avant de prendre Fludara.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Parlez avec votre médecin avant de prendre FLUDARA 10 mg

Faites attention avec Fludara 10 mg :

·si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents dinfections graves,

ovotre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives,

·si vous vous sentez vraiment mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections,

·si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

oAvertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre de globules rouges qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusquà un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par Fludara auparavant. Au cours du traitement par Fludara, il est également possible que votre système immunitaire sattaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu.

Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel quune transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par Fludara.

·si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels, maux de tête, confusion, convulsions.

Concernant ladministration prolongée de Fludara : les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusquà 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer.

Quand Fludara est administré à la dose recommandée, après ou en même temps que dautres médicaments, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de létat mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)).

Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à ladministration dune dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après larrêt du traitement.

Des cas de leucoencéphalopathie (LE),leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS),associés aux mêmes symptômes que ceux décris ci-dessus, ont également été rapportés chez les patients recevant Fludara à des doses plus importantes que la dose recommandée.

Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.

Dès quune LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par Fludara sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par Fludara de manière définitive.

·si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par Fludara. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale : elle est susceptible dentraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner dautres médicaments pour aider à le prévenir.

·si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par Fludara (ou si vous lavez été),

oavertissez votre médecin.

·si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par Fludara (ou si vous lavez été),

Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

·si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament,

·si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un),il se peut quil saggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par Fludara ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par Fludara 10 mg.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par Fludara 10 mg, comprimé pelliculé :

·Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce médicament ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque pour lenfant à naitre, et si vous êtes enceinte, il vous prescrira Fludara que si cela est clairement nécessaire.

·si vous envisagez dallaiter ou si vous allaitez, vous ne devez pas commencer ou continuer lallaitement pendant votre traitement par Fludara.

·si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d'éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par Fludara.

·si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas prendre ce médicament (voir les rubriques 2 et 3).

·Les comprimés de Fludara peuvent entraîner davantage de vomissements et de nausées (être malade ou se sentir malade) que Fludara par voie intraveineuse. Si cela constitue un problème, votre médecin envisagera de vous faire passer au traitement par Fludara en intraveineuse.

Enfants et adolescents :

Linnocuité et lefficacité de Fludara 10 mg chez lenfant de moins de 18 ans nont pas été établies. Il nest donc pas recommandé dutiliser Fludara 10 mg chez lenfant.

Patients âgés et Fludara :

Si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale (reportez-vous également à la rubrique 3 «Comment prendre Fludara»).

Si vous avez plus de 75 ans,vous ferez lobjet dune étroite surveillance.

Interactions avec d'autres médicaments

Fludara 10 mg et autres médicaments :

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants :

·la pentostatine (déoxycoformycine),également utilisée pour traiter la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. Lassociation de ces deux substances peut entraîner de graves complications pulmonaires,

·le dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer lefficacité de Fludara 10 mg,

·la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. Lassociation de Fludara 10 mg avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de Fludara 10 mg dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son élimination sanguine n'a à ce jour été observée.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Fludara ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car les études chez lanimal et une expérience très limitée chez lHomme ont montré de possibles risques de malformations chez lenfant à naître ainsi que la possibilité de fausse-couche en début de grossesse ou daccouchement prématuré.

Si vous êtes enceinte ou pensez lêtre, informez-en immédiatement votre médecin.

Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque possible pour lenfant à naître, et si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira Fludara que si cela est clairement nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer dallaiter durant votre traitement par Fludara, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Fertilité

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitées par Fludara peuvent se sentir fatiguées ou affaiblies, présenter des troubles de la vue, devenir confuses ou agitées ou avoir des convulsions. Par conséquent, évitez de conduire ou d'utiliser des machines tant que vous n'êtes pas sûr de ne pas présenter ce type d'affection.

Liste des excipients à effet notoire

Fludara 10 mg contient du lactose monohydraté

Ce médicament contient du lactose monohydraté (type de sucre). Si votre médecin vous a informé que vous ne tolérez pas certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament

3. COMMENT UTILISER FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

A titre indicatif, la dose recommandée est de 40 mg/m2 de surface corporelle et par jour, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas dincertitude, consultez votre médecin.

Combien de comprimés Fludara 10 mg faut-il prendre

La dose que vous devez prendre dépend de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m2) et est définie daprès votre taille et votre poids par votre médecin.

La dose recommandée est de 40 mg/m2 de surface corporelle par jour. La posologie habituelle est entre 3 et 10 comprimés une fois par jour. Le nombre exact de comprimés que vous devez prendre est calculé par votre médecin.

Comment prendre les comprimés Fludara 10 mg

Avalez les comprimés entiers, avec de leau. Ne pas les mâcher ni les casser. Vous pouvez prendre Fludara 10 mg, comprimé pelliculé pendant un repas ou à jeun.

Pendant combien de temps faut-il prendre Fludara 10 mg :

Prenez la dose définie par votre médecin une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelée tous les 28 jours jusquà ce que votre médecin juge que le meilleur effet possible a été atteint (en général au bout de 6 cures).

La durée du traitement dépend de sa réussite et de la façon dont vous supportez Fludara 10 mg, la répétition de la cure pouvant être différée si les effets secondaires posent problème.

Vous serez soumis à des analyses de sang après chaque cure. La dose qui vous sera administrée sera soigneusement ajustée en fonction de votre numération sanguine et de votre réponse au traitement. Si votre numération sanguine est trop basse, votre prochaine cure pourra être décalée jusquà deux semaines ou la dose administrée pourra être réduite.

La posologie pourra aussi être réduite si les effets secondaires posent problème.

Si malgré un traitement de deux semaines, votre organisme na pas répondu mais que vous présentez peu de symptômes dune chute de la numération sanguine, votre médecin pourra décider daugmenter la dose.

Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible. Si vous souffrez dune grave insuffisance rénale, ce médicament ne pourra pas vous être prescrit (voir la rubrique 2).

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû :

Si vous avez pris trop de comprimés de Fludara 10 mg, avertissez immédiatement votre médecin.

L'utilisation de doses élevées peut également entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines. Le surdosage peut entraîner une cécité différée, un coma, voire le décès, lorsque Fludara est administré par voie intraveineuse

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous pensez avoir oublié de prendre un comprimé ou si vous vomissez après la prise d'un comprimé, consultez votre médecin dès que possible.

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre Fludara 10 mg :

N'arrêtez pas de prendre Fludara 10 mg sans consulter votre médecin.

Vous et votre médecin pourrez décider d'interrompre le traitement par Fludara 10 mg si les effets secondaires deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Si vous nêtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les réactions indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immédiatement votre médecin :

·si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires,

·si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque dinfections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, nentraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes),y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de lHerpès,

·si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations dun syndrome de lyse tumorale (reportez-vous à la rubrique 2),

·si vous remarquez une réaction de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques et érosion. Ceci peut être le signe dune réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson),

·si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets.

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d1 personne sur 10) :

·Infections (dont certaines graves).

·Infections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes).

·Infections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et / ou toux avec ou sans fièvre.

·Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité decchymoses et de saignements.

·Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie).

·Diminution du nombre de globules rouges (anémie).

·Toux.

·Vomissements, diarrhées, sensation de malaise (nausées).

·Fièvre.

·Fatigue.

·Asthénie.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusquà 1 personne sur 10) :

·Autres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe). La plupart des patients présentant ces maladies ont été précédemment traités ou sont traités de façon concomitante ou ont été ultérieurement traités par dautres anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomérase) ou par des radiations.

·Dysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression).

·Perte sévère de lappétit entraînant une perte de poids (anorexie).

·Engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique).

·Troubles de la vision.

·Inflammation de lintérieur de la bouche (stomatite).

·Rash cutané.

·Gonflement dû à une rétention excessive des liquides (dème).

·Inflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à lanus (mucite).

·Frissons.

·Envie de vomir.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu1 personne sur 100):

·Troubles auto-immuns (voir rubrique 2).

·Syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2).

·Confusion.

·Toxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire),inflammation pulmonaire (pneumopathie),essoufflements (dyspnées).

·Saignements au niveau de lestomac et des intestins.

·Taux anormaux denzymes hépatiques ou pancréatiques.

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu1 personne sur 1000) :

·Troubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection lymphoproliférative liée à lEBV).

·Coma.

·Crises convulsives.

·Agitation.

·Cécité.

·Inflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique ; neuropathie optique).

·Insuffisance cardiaque.

·Irrégularité du rythme cardiaque (arythmie).

·Cancer de la peau.

·Réaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles)

·Hémorragie cérébrale.

·Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de létat mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

·Hémorragie pulmonaire.

·Inflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment duriner et la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique).

Déclaration des effets indésirables

Si vous ressentez un effet indésirable quil soit ou non mentionné dans cette notice, prévenez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou un autre professionnel de santé (infirmière...). Vous pouvez également signaler cet effet indésirable directement au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez à laide du formulaire de signalement disponible sur le site de lAgence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de Santé (ANSM) www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à améliorer la connaissance sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur létiquette du flacon, la plaquette et létui après EXP. La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Fludara 10 mg, comprimé pelliculé est un médicament cytotoxique. Il doit toujours être conservé dans le flacon dorigine doté dune fermeture avec sécurité enfant.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver dans le conditionnement dorigine et protéger de lhumidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à légout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement. Demandez à votre médecin ou pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Il veillera à ce quils soient jetés conformément aux règlements locaux sur les médicaments cytotoxiques.

Pour plus dinformations à lattention des professionnels de santé voir rubrique 6 « informations supplémentaires ».

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est : le phosphate de fludarabine.

Chaque comprimé pelliculé de Fludara 10 mg contient 10 mg de phosphate de fludarabine.

Les autres composants sont :

Dans le noyau des comprimés : cellulose (microcristalline),lactose (monohydraté),silice (colloidale anhydre),croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Dans le pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171),oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest-ce que Fludara 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur ?

Fludara 10 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés rose saumon, en forme de capsule, portant la mention « LN » dans un hexagone sur une face.

Les comprimés sont présentés en plaquette de 5 comprimés.

Les plaquettes sont constituées dun film thermoformable de polyamide/ aluminium/ polypropylène et dun film aluminium.

Les plaquettes sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène muni dun bouchon à vis en polypropylène avec sécurité enfant.

Fludara existe en boîte de :

15 comprimés en 3 plaquettes dans un flacon avec sécurité enfant.

20 comprimés en 4 plaquettes dans un flacon avec sécurité enfant.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

GENZYME EUROPE BV

1411 NAARDEN

PAYS-BAS

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

Fabricant

BAYER PHARMA AG

MULLERSTRASSE 178

13353 BERLIN

ALLEMAGNE

GENZYME LTD

37 HOLLANDs ROAD

HAVERHILL

BC9 8PU

ROYAUME UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont uniquement à destination des professionnels de santé :

Manipulation et destruction

Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriées doivent être suivies conformément aux recommandations en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM