FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

Fluconazole MACOPHARMA 2mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Fluconazole.... 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Excipients : chaque ml contient 9 mg de chlorure de sodium (équivalent à 0,154 mmol de sodium)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore, sans particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Fluconazole est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1) :

Fluconazole est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

·La méninigite à cryptocoques (voir rubrique 4.4):

·La coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4)

·Les candidoses invasives

·Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées, sophagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques.

·Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port dune prothèse dentaire) lorsque lhygiène dentaire ou un traitement local sont insuffisants.

Fluconazole est indiqué chez ladulte dans la prophylaxie de :

·Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute.

·Récidive de la candidose oropharyngée ou sophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute.

·Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1))

Fluconazole est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans

Fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, sophagiennes), des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. Fluconazole peut être utilisé comme traitement dentretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaitre les résultats des cultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antifongiques.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de linfection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusquà ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que linfection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de linfection active.

Adultes

Indications

Posologie

Recommandation

Cryptococcose

Traitement des méningites à cryptocoques

Dose de charge : 400 mg le premier jour. Dose suivante : 200 mg à 400 mg par jour

Habituellement dau moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.

Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive.

200 mg par jour

Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200mg.

Coccidioïdomycose

200 mg à 400 mg

11 mois jusquà 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas datteinte méningée.

Candidose invasive

Dose de charge : 800 mg le premier jour. Dose suivante : 400 mg par jour.

En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat dhémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.

Traitement de la candidose des muqueuses

Candidose oropharyngée

Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour. Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour.

7 à 21 jours (jusquà la rémission de la candidose oropharyngée). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

Candidose sophagienne

Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour. Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour.

14 à 30 jours (jusquà rémission de la candidose sophagienne). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

Candidurie

200 mg à 400 mg par jour

7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

Candidose atrophique chronique

50 mg par jour

14 jours.

Candidose cutanéo-muqueuse chronique

50 mg à 100 mg par jour

Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection.

Prévention de rechute dune candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive.

Candidose oropharyngée

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.

Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.

Candidose oesophagienne

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.

Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.

Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteint de neutropénie prolongée

200 mg à 400 mg

Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm3).

Population particulière

·Sujet âgé

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »).

·Insuffisance rénale

Fluconazole est principalement éliminé dans lurine sous forme inchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie nest nécessaire.

Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans lindication concernée. Après la dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon lindication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pourcentage de la dose recommandée

> 50

100%

≤50 (pas de dialyse)

50%

Dialyse régulière

100% après chaque séance de dialyse

Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse ; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

·Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez ladulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. Fluconazole est administré en une prise unique quotidienne.

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique « Insuffisance rénale ». La pharmacocinétique du fluconazole na pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).

·Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :

Indication

Posologie

Recommandations

Candidose des muqueuses

Dose initiale : 6 mg/kg. Dose suivante : 3 mg/kg par jour

La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin datteindre plus rapidement les taux à létat déquilibre.

Candidose invasive

Dose : 6 à 12 mg/kg par jour

En fonction de la sévérité de la maladie.

Méningite à cryptocoques

Dose : 6 à 12 mg/kg par jour

En fonction de la sévérité de la maladie

Traitement dentretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive.

Dose : 6 mg/kg par jour

En fonction de la sévérité de la maladie.

·Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de ladolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez ladulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez lenfant pour obtenir une exposition systémique comparable

·Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à lappui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2.).

Groupe dâge

Posologie

Recommandation

Nouveau-né à terme (0 à 14 jours)

La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures.

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée.

Nouveau-né à terme (15 à 27 jours)

La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures.

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Fluconazole peut être administré soit par voie orale soit par perfusion intraveineuse, la voie dadministration dépendant de létat clinique du patient.

Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il nest pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

La perfusion intraveineuse doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas 10 ml/minute.

Fluconazole est formulé dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), chaque dose de 200 mg (flacon de 100 ml) contenant 15 mmol de Na+ et 15 mmol de Cl-. Etant donné que Fluconazole se présente sous forme dune solution diluée dans du chlorure de sodium, il faudra veiller à la vitesse dadministration de la solution chez les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique.

Pour les instructions concernant la reconstitution, dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés azolés ou à lun des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par Fluconazole à des doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats dune étude dinteraction à doses répétées. La coadministration avec dautres médicaments connus pour prolonger lintervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine, amiodarone et erythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

·Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chez lenfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20 %. Par conséquent, le fluconazole ne doit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu. (tinea capitis)

·Cryptococcose

Les preuves de lefficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur dautres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.

·Mycoses endémiques profondes

Les preuves de lefficacité du fluconazole dans le traitement dautres formes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et lhistoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques spécifiques.

·Système rénal

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

·Insuffisance surrénalienne

Le kétoconazole est connu pour entrainer des insuffisances surrénaliennes et, dans de rare cas, cela pourrait également être applicable au fluconazole.

Linsuffisance surrénalienne lié au traitement concomitant avec de la prednisone est décrite en section 4.5.

·Système hépatobiliaire

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas dhépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou lâge des patients na été mise en évidence. Lhépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à larrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés pour éviter la survenue dune atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.

·Système cardiovasculaire

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à lallongement de lintervalle QT sur lélectrocardiogramme. Depuis la commercialisation, de très rares cas dallongement de lintervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par le fluconazole. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles dy contribuer.

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles. La coadministration avec dautres médicaments connus pour prolonger lintervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 et 4.5).

·Halofantrine

Il a été démontré que lhalofantrine allonge lintervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. Lutilisation concomitante du fluconazole et de lhalofantrine est donc déconseillée (voir rubrique 4.5).

·Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que lon considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythème multiforme apparaissent.

·Hypersensibilité

Dans de rares cas, une réaction anaphylactique a été rapportée (voir rubrique 4.3)

·Cytochromes P450

Le fluconazole est un inhibiteur puissant de CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités simultanément par du fluconazole et par des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, devront être surveillés (voir rubrique 4.5).

·Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.3 et 4.5).

·Excipients

Ce médicament contient 0,154 mmol de sodium par ml. Cela est à prendre en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Population pédiatrique

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

Associations contre-indiquées

·Cisapride

Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que ladministration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de lintervalle QTc. Ladministration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Terfénadine :

En raison de lapparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de lintervalle QTc chez les patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études dinteraction ont été conduites. Une étude a montré que ladministration de 200 mg de fluconazole par jour na pas conduit à un allongement de lintervalle QTc. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré quune dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. Lassociation de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitement surveillé.

·Astémizole :

Ladministration concomitante de fluconazole et dastémizole peut diminuer la clairance de lastémizole. Laugmentation des concentrations plasmatiques dastémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et dastémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Pimozide :

Bien quelle nait pas été étudiée in vitro ou in vivo, ladministration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. Laugmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Quinidine :

Bien quelle nait pas été étudiée in vitro ou in vivo, ladministration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. Lutilisation de quinidine a été associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Erythromycine :

Lutilisation concomitante de fluconazole et dérythromycine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de lintervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La coadministration de fluconazole et dérythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

·Halofantrine :

Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques dhalofantrine en raison dun effet inhibiteur sur le CYP3A4. Lutilisation concomitante de fluconazole et dhalofantrine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de lintervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit être évitée. (voir rubrique 4.4.).

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Effet dautres médicaments sur le fluconazole

oHydrochlorothiazide: Dans une étude pharmacocinétique dinteraction, la coadministration de dose répétée dhydrochlorthiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole, augmente la concentration plasmatique du fluconazole de 40%. Un effet de cette intensité ne devrait pas nécessiter dadaptation de la posologie du fluconazole chez les patients recevant concomitamment des diurétiques.[1]

oRifampicine :

La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de lASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en cas dutilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études dinteraction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou à la suite de lirradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de labsorption du fluconazole na été observée.

·Effet du fluconazole sur dautres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de lisoenzyme 2C9 du CYP450 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de lisoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque daugmentation des concentrations plasmatiques dautres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 en cas dadministration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. Leffet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t1/2) du fluconazole (voir rubrique 4.3.).

oAlfentanil

Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et dalfentanil en administration intraveineuse (20 µg/kg) chez des volontaires sains, lASC10 de lalfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de lalfentanil peut être nécessaire.

oAmitriptyline, nortriptyline :

Le fluconazole majore leffet de lamitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortrytiptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors de linstauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaire dajuster la posologie damitriptyline/nortriptyline.

oAmphotéricine B :

Ladministration concomitante de fluconazole et damphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, labsence dinteraction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques à A. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études nest pas connue.

oAnticoagulants :

Depuis la commercialisation, comme avec dautres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des augmentations du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été prolongé jusquà deux fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou dérivés de lindanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie des anticoagulants peut être nécessaire.

oBenzodiazépidines (à courte durée daction) i.e. midazolam, triazolam :

Après ladministration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté lASC et la demi-vie du midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté lASC et de la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois. Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à lassociation du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire denvisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

oCarbamazépine :

Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet.

oAntagonistes des canaux calciques :

Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

oCélécoxib :

Lors dun traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole.

oCyclophosphamide :

Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie.

oFentanyl :

Un cas mortel dintoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

oInhibiteurs de l'HMG-CoA réductase :

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole et dinhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et les concentrations de créatinine kinase doivent être surveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatinine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.

oImmunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):

§Ciclosporine :

Le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois lASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

§Evérolimus

Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4.

§Sirolimus :

Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.

§Tacrolimus

Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.

oLosartan :

Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectué.

oMéthadone :

Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.

oAnti-inflammatoires non stéroïdiens :

La Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors dune coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors dune coadministration de fluconazole et dibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofène racémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

oPhénytoïne :

Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. Ladministration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de lASC24 de la phénytoïne de 75 % et de la Cmin de 128 %. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

oPrednisone :

Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole. Larrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale à larrêt du fluconazole.

oRifabutine :

Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance.

oSaquinavir :

Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50% et de 55 % respectivement, suite à linhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P. Linteraction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire.

oSulfamides hypoglycémiants :

Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.

oThéophylline :

Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signes de toxicité.

oVinca-alcaloïdes :

Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

oVitamine A :

D'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l'acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenue deffets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

oVoriconazole:

(Inhibiteurs de CYP2C9 et CYP3A4): L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1e jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1e jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la Cmax et ASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet na pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.

oZidovudine :

Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.

oAzithromycine :

Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

oContraceptifs oraux :

Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence sur lefficacité des contraceptifs oraux combinés.

§Ivacaftor: L'association à l'ivacaftor, un régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de 3 fois l'exposition à l'ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l'exposition à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d'ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

De multiples anomalies congénitales ont été rapportées (incluant bradycéphalie, dysplasie auriculaire, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués et synostoses radio-humérales) chez les enfants dont les mères ont été traitées contre la coccidioïdomycose pendant une durée égale ou supérieure à trois mois à de fortes doses (400-800 mg par jour) de fluconazole. Le lien entre le fluconazole et ces effets nest pas clair.

Les études chez lanimal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des données sur quelques centaines de femmes enceintes traitées avec des doses standards (<200mg/jour) de fluconazole, administré en une seule prise ou en prises répétées pendant le premier trimestre, nont pas montré de risque accru deffets indésirables chez le ftus.

Le traitement court par des doses standard de fluconazole ne doit être utilisé pendant la grossesse quen cas dabsolue nécessité.

Le fluconazole en traitement prolongé et/ou à fortes doses ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas dinfections potentiellement fatales.

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations inférieures à celles du plasma. Lallaitement peut être maintenu après ladministration dune dose unique standard inférieure ou égale à 200 mg de fluconazole. Lallaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole.

Fertilité

Le fluconazole naffecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude na été réalisée sur les effets du fluconazole sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus du risque de survenue de crises dépilepsie ou de vertiges (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par fluconazole et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou dutiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées vomissements, augmentation de lalanine aminotransférase, augmentation de laspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruption cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100), rare (≥1/10,000 à <1/1,000), très rare (<1/10,000), inconnu (ne peut pas être estimé en fonction des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de lappétit

Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Somnolence, insomnie

Affections du système nerveux

Céphalées

Crises dépilepsie, paresthésie, étourdissements, altération du goût

Tremblements

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertiges

Affections cardiaques

Torsade de pointes (voir rubrique 4.4), Allongement de lintervalle QT (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, nausées

Constipation dyspepsie, flatulences, bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Augmentation de lalanine aminotransférase (voir rubrique 4.4), Augmentation de laspartate aminotransférase (voir rubrique 4.4), Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (voir rubrique 4.4)

Cholestase (voir rubrique 4.4), ictère (voir rubrique 4.4), Augmentation de la bilirubine (voir rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4), nécrose hépatocellulaire (voir rubrique 4.4), hépatite (voir rubrique 4.4), lésion hépatocellulaire (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (voir rubrique 4.4)

Eruption médicamenteuse* (voir rubrique 4.4), urticaire (voir rubrique 4.4), prurit, hypersudation

Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique 4.4), syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4.4), pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4), dermatite exfoliative, angioedème, oedème de la face, alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

*y compris les éruptions médicamenteuses fixes

Population pédiatrique

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques observés pendant les essais cliniques pédiatriques sont comparables à celles observées chez ladulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés et associés à des hallucinations et à un comportement paranoïaque.

En cas de surdosage le traitement est symptomatique avec des soins adaptés et un lavagegastrique si nécessaire. Lefluconazole est en grande partie éliminé dans les urines; son élimination est favorisée par une diurèse provoquée. Une séance d'hémodialyse de 3 heures permet d'abaisser d'environ 50% les taux plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC01 (J : Anti-infectieux).

Mécanisme daction

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'action principal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha du lanostérol médiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-vis des enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant 28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques de testostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrine montrent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mg n'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de la plupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente un large spectre de sensibilité tandis que C. krusei est résistant au fluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis de Cryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis des moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamie (PK/PD)

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.

Mécanisme(s) de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées au fluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chez l'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans, souvent intrinsèquement résistantes au fluconazole (ex. Candida krusei), ont été rapportés. Ces cas peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif.

Concentrations critiques (selon l'EUCAST)

Sur la base des analyses des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) , de la sensibilité in vitro et de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) a établi des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007-version 2). Ces concentrations critiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à une espèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour les espèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Ces concentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous

Antifongique

Concentrations critiques liées à une espèce (S≤/R>)

Concentrations critiques non liées à une espèceA S≤/R>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Fluconazole

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S = sensible, R = résistant

A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes du point de vuepharmacocinétique.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et sa la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90% des taux atteints après ladministration intraveineuse. Labsorption orale n'est pas affectée par la prise daliments simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes entre 30 minutes à1 heure demie après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose.

Quatre-vingt-dix pour cent des taux observés à l'état d'équilibre sont atteints 4-5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées.

L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90% des taux à l'état d'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume de distribution apparent est proche du volume deau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés.

Les taux de fluconazole dans la salive et dans lexpectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent à 80 % des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 μg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 μg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 μg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1 μg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 μg/g dans les ongles sains et de 1,8 μg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole nest que faiblement métabolisé. Seuls 11 % dune dose radioactive sont éliminés dans lurine sous forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymesCYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

·Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

·Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2-8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 μg.h/ml a été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'une dose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9-36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75-1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30-131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27-68) au jour 13. L'aire sous la courbe (μg.h/ml) a été de 271 (extrêmes 173-385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292-734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070-1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510-2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040-1680) au jour 13.

·Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a été de 1,54 μg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 μg.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASC ni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0-24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des effets nont été observés chez lanimal quà des expositions considérées comme suffisamment supérieures à lexposition maximale observée chez lhomme, et ont peu de signification clinique.

·Cancérogenèse

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris et des rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/jour (environ 2-7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les rats mâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation de lincidence en adénomes hépatocellulaires.

·Toxicité sur la reproduction

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles traités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou à des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le ftus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; des augmentations des anomalies anatomiques ftales (côtes surnuméraires, dilatation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observés aux doses de 25 et 50 mg/kg et plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez les rats et des anomalies ftales à type de côtes déformées, fente palatine et ossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg par voie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont été observés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse. Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés à ces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété, spécifique de l'espèce, de diminuer le taux doestrogènes en cas de fortes doses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez les femmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture:

·Poche de 50 ml : 1 an.

·Poche de 100 et 200 ml : 2 ans.

Ce médicament est à usage unique. Après ouverture, toute quantité de perfusion non utilisée doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Du point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, dilution, première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

50 ml, 100 ml ou 200 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée.

50 ml, 100 ml ou 200 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé).

Boîte de 1, 20, 30, 40, 50 ou 60 poches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La perfusion intraveineuse de fluconazole est compatible avec les liquides dadministration suivants:

§Dextrose à 5% et 20%

§Solution de Ringer

§Solution de Hartmann

§Chlorure de potassium dans du dextrose

§Bicarbonate de sodium à 4,2% et à 5%

§Aminosyne 3,5%

§Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)

§Dialaflex (solution de dialyse intrapéritonéale 6,36%)

Le fluconazole peut être perfusé via une tubulure préalablement mise en place avec l'un des liquides énumérés ci-dessus. Bien qu'aucune incompatibilité spécifique n'ait été observée, le mélange avec d'autres médicaments avant la perfusion n'est pas recommandé.

La solution pour perfusion est à usage unique.

La dilution doit être réalisée en conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules et d'une décoloration avant l'administration. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

·Mode d'emploi de la poche MACOFLEX N

oRetirer la poche du suremballage ; utiliser immédiatement après ouverture ;

oEnlever le protecteur du site de perfusion ;

oConnecter le perfuseur à la poche.

·Mode d'emploi du système clos MACOPERF

oRetirer la poche du suremballage ; utiliser immédiatement après ouverture;

oDéplacer le régulateur de débit de quelques cm avant de procéder au clampage de la tubulure.

oRompre l'ouvre-circuit en pliant franchement la tubulure d'un côté puis de l'autre (Clic-Clac).

oRemplir la chambre compte-gouttes.

oDéclampler la tubulure et purger la ligne de perfusion

oReclamper la tubulure

oConnecter au patient.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MACOPHARMA

Rue Lorthiois

MOUVAUX

59420

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 572 420 5 3 : 50 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N suremballée, boite de 1.

·34009 572 421 1 4 : 50 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 20.

·34009 572 422 8 2 : 50 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 40.

·34009 572.423 4 3 : 50 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 50.

·34009 572 424 0 4 : 50 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 60.

·34009 572 425 7 2 : 100 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 1.

·34009 572 426 3 3 : 100 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 20.

·34009 572 428 6 2 : 100 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 40.

·34009 572 429 2 3 : 100 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 50.

·34009 572 430 0 5 : 100 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 60.

·34009 572 431 7 3 : 200 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 1.

·34009 572 432 3 4 : 200 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 20.

·34009 572 434 6 3 : 200 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 40.

·34009 572 435 2 4 : 200 ml poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 50.

·34009 572 448 7 3 : 200 ml en poche (polyoléfine) Macoflex N, suremballée, boite de 60.

·34009 572 436 9 2: 50 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 1.

·34009 572 437 5 3: 50 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 20.

·34009 572 443 5 4: 50 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 30.

·34009 572 438 1 4 :50 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP),suremballé, boite de 40.

·34009 572 439 8 2: 100 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 1.

·34009 572 440 6 4: 100 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 20.

·34009 572 441 2 5: 100 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 30.

·34009 572 442 9 3: 100 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 40.

·34009 572 444·1 5: 200 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 1.

·34009 572445 8 3: 200 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 20.

·34009 572 446 4 4: 200 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 30.

·34009 572 447 0 5: 200 ml en système clos Macoperf (poche polyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé, boite de 40.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 10 mars 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/04/2017

Dénomination du médicament

FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

Fluconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment prendre FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé - code ATC : J02AC01.

Ce médicament fait partie d'un groupe de médicaments appelés antifongiques. La substance active est le fluconazole.

Il est utilisé pour traiter les infections dues à des champignons et peut également être utilisé pour vous empêcher de développer une infection à Candida. La cause la plus fréquente des infections fongiques est une levure appelée Candida.

Adulte:

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes :

·Méningite à cryptocoques - infection fongique du cerveau

·Coccidioïdomycose- une maladie du système bronchopulmonaire

·Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (ex. coeur, poumons) ou des voies urinaires.

·Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire

Vous pourriez aussi recevoir ce médicament pour :

·éviter la récidive dune méningite à cryptocoques

·éviter la récidive dune mycose de la muqueuse

·éviter de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement)

Enfants et adolescents (0 à 17 ans)

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les types suivants d'infections fongiques :

·Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge

·Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (p.ex. coeur, poumons) ou des voies urinaires.

·Méningite à cryptocoques- infection fongique du cerveau

Vous pourriez aussi recevoir ce médicament pour :

·vous empêcher de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement).

·éviter la récidive dune méningite à cryptocoques.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au fluconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Les symptômes peuvent être de type démangeaisons, rougeur de la peau ou difficultés à respirer.

·si vous prenez de l'astémizole, de la terfénadine (médicaments antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies)

·si vous avez pris du cisapride (utilisé pour les maux destomac)

·si vous avez pris du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux)

·si vous prenez de la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque)

·si vous prenez de lérythromycine (antibiotique pour traiter les infections)

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

Prévenez votre médecin :

·si vous avez des problèmes de foie ou de rein

·si vous souffrez d'une maladie du coeur, y compris des troubles du rythme cardiaque

·si vous avez des taux anormaux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang

·si vous développez des réactions cutanées graves (démangeaisons, rougeurs de la peau ou des difficultés à respirer).

·si vous développez des signes dinsuffisance surrénale, un trouble dans lequel les glandes surrénales produisent des quantités insuffisantes de certaines hormones stéroïdiennes comme le cortisol (fatigue chronique ou prolongée, faiblesse musculaire, perte dappétit, perte de poids, douleurs abdominales).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez de lastémizole, de la terfénadine ( un antihistaminique pour traiter les allergies) ou du cisapride (utilisé pour les maux destomac) ou du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux) ou de la quinidine (utilisée pour traiter les arhythmies cardiaques) ou de lérythromycine (un antibiotique pour traiter les infections) car ces produits ne doivent pas être pris avec FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion (voir la rubrique Ne prenez jamais FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ).

Certains médicaments peuvent interagir avec FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion. Veillez à prévenir votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

·rifampicine ou rifabutine (antibiotiques destinés à traiter les infections)

·alfentanil, fentanyl (utilisés comme anesthésiques)

·amitriptyline, nortriptyline (utilisés comme antidépresseurs)

·amphotéricine B, voriconazole (antifongiques)

·médicaments qui fluidifient le sang afin d'éviter la formation de caillots sanguins (warfarine ou médicaments similaires)

·benzodiazépines (midazolam, triazolam ou médicaments similaires) utilisées pour vous aider à dormir ou pour soulager une anxiété

·carbamazépine, phénytoïne (utilisées pour traiter les crises dépilepsie)

·nifédipine, isradipine, amlodipine, félodipine et losartan (contre l'hypertension artérielle)

·ciclosporine, évérolimus, sirolimus ou tacrolimus (pour prévenir le rejet du greffon)

·cyclosphosphamide, vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine ou médicaments similaires) utilisés pour traiter le cancer

·halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)

·statines (atorvastatine, simvastatine et fluvastatine ou médicaments similaires) utilisées pour réduire l'hypercholestérolémie

·méthadone (utilisée contre les douleurs)

·célécoxib, flurbiprofène, naproxène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS))

·contraceptifs oraux

·prednisone (corticoïde)

·zidovudine, également connue sous le nom d'AZT ; saquinavir (utilisé chez les patients infectés par le VIH)

·médicaments contre le diabète tels que le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide ou le tolbutamide

·théophylline (utilisée pour contrôler l'asthme)

·vitamine A (complément nutritionnel)

·ivacaftor (utilisé pour le traitement de la mucoviscidose)

·amiodarone (utilisée pour traiter les battements cardiaques irréguliers ou arythmies)

·hydrochlorothiazide (un diurétique).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion pendant la grossesse sauf si votre médecin vous a autorisé à le faire.

Vous pouvez continuer à allaiter après la prise dune dose unique de FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion inférieure ou égale à 200 mg.

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez une dose répétée de FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ou des crises dépilepsie peuvent survenir.

Informations importantes concernant certains composants de FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

Ce médicament contient 0,154 mmol de sodium par ml. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

3. COMMENT PRENDRE FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Ce médicament sera administré par votre médecin ou un infirmier par injection lente (perfusion) dans votre veine. FLUCONAZOLE MACOPHARMA est fourni en solution. Il ne sera pas à diluer ultérieurement. Plus dinformations pour les professionnels de la santé sont disponibles à la fin de cette notice.

Les doses recommandées de ce médicament pour les différentes infections sont présentées ci-dessous. Demandez lavis de votre médecin ou de votre infirmier si vous nêtes pas sûr de la raison pour laquelle vous prenez ce médicament.

Utilisation chez les adultes :

Affection

Dose

Pour traiter une méningite à cryptocoques

400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour pendant 6 à 8 semaines ou plus si nécessaire. Les doses sont parfois augmentées jusqu'à 800 mg

Pour éviter la récidive dune méningite à cryptocoques

200 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une coccidioïdomycose

200 à 400 mg une fois par jour pour une durée de 11 mois à 24 mois ou plus si nécessaire. Les doses sont parfois augmentées jusqu'à 800 mg

Pour traiter une infection fongique interne due à Candida

800 mg le premier jour, puis 400 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire

200 mg à 400 mg le premier jour, puis 100 mg à 200 mg jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une mycose de la muqueuse la dose dépendant de la localisation de l'infection

50 à 400 mg une fois par jour pendant 7 à 30 jours jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour éviter une infection de la muqueuse buccale et de la gorge

100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine tant que vous présentez un risque de développer une infection

Pour éviter de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement)

200 à 400 mg une fois par jour tant que vous présentez un risque de développer une infection

Utilisation chez les Adolescents âgés de 12 à 17 ans

Respectez la posologie indiquée par votre médecin (soit la posologie de l'adulte soit la posologie de l'enfant).

Utilisation chez les Enfants jusqu'à 11 ans

La posologie maximale chez l'enfant est de 400 mg par jour.

La posologie sera basée sur le poids de l'enfant en kilogrammes.

Affection

Dose quotidienne

Mycose de la muqueuse et infections de la gorge dues à Candida la dose et la durée dépendent de la sévérité de l'infection et de sa localisation

3 mg par kg de poids corporel (une dose de 6 mg par kg de poids corporel peut être utilisée le premier jour)

Méningite à cryptocoques ou infections fongiques internes dues à Candida

6 mg à 12 mg par kg de poids corporel

Pour empêcher les enfants de développer une infection à Candida (si leur système immunitaire ne fonctionne pas correctement)

3 mg à 12 mg par kg de poids corporel

Utilisation chez les Enfants âgés de 0 à 4 semaines

Enfants âgés de 3 à 4 semaines:

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 2 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 48 heures.

Enfants âgés de moins de 2 semaines:

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 3 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 72 heures.

Il arrive parfois que les médecins prescrivent d'autres doses que celle-ci. Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Utilisation chez les Patients âgés

La dose usuelle adulte devrait être administrée sauf si vous souffrez de problèmes rénaux.

Utilisation chez les Patients avec des problèmes rénaux

Votre médecin pourra modifier votre dose en fonction de l'état de votre fonction rénale.

Si vous avez pris plus de FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous n'auriez dû :

Si vous craignez d'avoir reçu trop de FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2mg/ml, solution pour perfusion, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier. Les symptômes d'un éventuel surdosage peuvent être d'entendre, de voir, de ressentir ou de penser des choses qui ne sont pas réelles (hallucinations et comportement paranoïaque).

Si vous oubliez de prendre FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Etant donné que ce médicament vous sera administré sous stricte surveillance médicale, il est peu probable qu'une dose soit oubliée. Prévenez toutefois votre médecin ou votre pharmacien si vous pensez qu'une dose a été oubliée.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Quelques personnes développent des réactions allergiquesmais les réactions allergiques graves sont rares. Si vous présentez les symptômes suivants, prévenez immédiatement votre médecin :

·sifflement respiratoire soudain, difficultés à respirer ou oppression dans la poitrine

·gonflement des paupières, du visage ou des lèvres

·rougeur de la peau avec démangeaisons sur tout le corps ou démangeaisons au niveau de taches rouges

·éruption cutanée

·réactions cutanées sévères telles qu'une éruption entraînant la formation de bulles (pouvant toucher la bouche et la langue).

Ce médicament peut affecter votre foie. Les signes de problèmes hépatiques comprennent :

·de la fatigue

·une perte d'appétit

·des vomissements

·un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)

Si l'un de ces signes survient, arrêtez de prendre ce médicament et prévenez immédiatement votre médecin.

Autres effets indésirables :

Par ailleurs, si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Les effets indésirables fréquents pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 sont énumérés ci-dessous :

·maux de tête

·maux d'estomac, diarrhée, nausées, vomissements

·augmentations des tests sanguins liés au fonctionnement du foie

·éruption

·Les effets indésirables peu fréquents pouvant toucher jusquà 1 personne sur 100 sont énumérés ci-dessous :

·réduction du nombre de globules rouges pouvant entraîner une pâleur de la peau et provoquer une faiblesse ou un essoufflement

·diminution de l'appétit

·impossibilité de dormir, sensation de somnolence

·crise dépilepsie, étourdissements, sensation de tourner, fourmillements, picotements ou engourdissement, modifications de la sensation du goût

·constipation, difficultés à digérer, gaz, sécheresse de la bouche

·douleurs musculaires

·atteinte du foie et jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)

·papules, bulles (urticaire), démangeaisons, augmentation des sueurs

·fatigue, sensation générale de malaise, fièvre

·Les effets indésirables rares pouvant toucher jusquà 1 personne sur 1 000 sont énumérés ci-dessous :

·diminution du nombre de globules blancs (cellules sanguines qui contribuent à combattre les infections) et des plaquettes (cellules sanguines qui contribuent à arrêter les saignements)

·coloration rouge ou violette de la peau pouvant être due à un faible nombre de plaquettes ou à d'autres modifications des cellules sanguines

·modifications biochimiques sanguines (taux élevés de cholestérol, de graisses dans le sang)

·faible taux de potassium dans le sang

·tremblements

·anomalies à l'électrocardiogramme (ECG), modification de la fréquence ou du rythme cardiaque

·insuffisance hépatique

·réactions allergiques (parfois sévères), y compris éruption bulleuse généralisée et desquamation de la peau, réactions cutanées sévères, gonflement des lèvres ou du visage

·perte de cheveux

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la poche après EXP. La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Ce médicament est à usage unique. Après ouverture, toute quantité de perfusion non utilisée doit être jetée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que:

Le contenant est partiellement utilisé ou défectueux.

La solution n'est pas limpide.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est le :

Fluconazole ............. 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

·Les autres composants sont : le chlorure de sodium, leau pour préparations injectables.

Quest-ce que FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MACOPHARMA

Rue Lorthiois

MOUVAUX

59420

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MACOPHARMA

Rue Lorthiois

MOUVAUX

59420

Fabricant  Retour en haut de la page

MACO PRODUCTIONS

Rue Lorthiois

MOUVAUX

59420

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

La perfusion intraveineuse doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas 10 ml/minute. FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion est formulé dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), chaque dose de 200 mg (flacon de 100 ml) contenant 15 mmol de Na + et 15 mmol de C1. Etant donné que FLUCONAZOLE MACOPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion se présente sous forme d'une solution diluée dans du chlorure de sodium, il faudra veiller à la vitesse d'administration de la solution chez les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique.

La perfusion intraveineuse de fluconazole est compatible avec les liquides d'administration suivants :

a) Dextrose à 5% et 20%

b) Solution de Ringer

c) Solution de Hartmann

d) Chlorure de potassium dans du dextrose

e) Bicarbonate de sodium à 4,2% et à 5%

f) Aminosyne 3,5%

g) Chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)

h) Dialaflex (solution de dialyse intrapéritonéale 6,36%)

Le fluconazole peut être perfusé par une tubulure existante avec l'un des liquides énumérés ci-dessus. Bien qu'aucune incompatibilité spécifique n'ait été observée, le mélange avec d'autres médicaments avant la perfusion n'est pas recommandé.

La solution pour perfusion est à usage unique.

Dun point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utilisées immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les conditions et le délai avant utilisation sont de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si cette dilution a été réalisée dans des conditions dasepsie contrôlées et validées.

La dilution doit être réalisée en conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules et d'une décoloration avant l'administration. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

[1] Mesure R. Protocol 245. An open placebo-controlled crossover study to determine any effect of concomitant diuretic treatment on fluconazole pharmacokinetics in healthy volunteers.

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Source : ANSM