EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 16/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Exemestane.. 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé de forme oblongue, blanc à blanc cassé, portant la mention « 25 » sur une face et lisse sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer du sein invasif à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement dont la maladie a progressé après traitement par des anti-strogènes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est de 1 comprimé à 25 mg à prendre par voie orale une fois par jour, après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu'à une durée totale d'hormonothérapie adjuvante séquentielle de 5 ans (tamoxifène, suivi de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé), ou moins en cas de rechute précoce de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé devra être maintenu jusqu'à apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescentes

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescente

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué:

·chez la femme en préménopause,

·chez la femme enceinte ou allaitante,

·chez les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un de ses excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré chez la femme ayant un statut hormonal préménopausique. Par conséquent, les dosages de LH, FSH et d'stradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, doit être utilisé avec précaution chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, étant un puissant inhibiteur de la synthèse strogénique, une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation du taux de fractures ont été observées après administration (voir rubrique 5.1). Au cours d'un traitement adjuvant par EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, un traitement de l'ostéoporose devra être instauré chez les patientes à risque. Les patientes traitées par EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, devront être étroitement surveillées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

In vitro, il a été démontré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg par jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (par ex. phénytoïne et la carbamazépine) et les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (hypericum perforatum) pourraient réduire l'efficacité de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique sur l'utilisation concomitante de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible. Des effets toxiques ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Par conséquent, EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez la femme enceinte.

Allaitement

L'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue. EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femme en pré-ménopause ou en période d'activité génitale

Le médecin devra discuter de la nécessité d'utiliser une méthode contraceptive adéquate chez les femmes pouvant devenir enceintes y compris les femmes en pré-ménopause ou ménopausées depuis peu jusqu'à ce que leur statut ménopausique soit pleinement établi (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans toutes les études cliniques, l'exémestane a généralement été bien toléré à une posologie standard de 25 mg/jour, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables dans ces études était de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Le taux d'arrêt de traitement pour effets indésirables était de 2,8 % chez l'ensemble de la population de patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (14 %) et les nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en strogènes (par ex. bouffées vasomotrices).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de système d'organes et par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000).

Classe de système d'organes

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)

Rare (≥1/10,000 à <1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections psychiatriques

Insomnie

Dépression

Affections du système nerveux

Maux de tête

Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien

Somnolence

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

Affections gastro-intestinales

Nausées

Douleurs abdominales, vomissements constipation, dyspepsies, diarrhées

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Augmentation de la sudation

Eruption cutanée, alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(*)

Ostéoporose, fractures

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Douleur, dème périphérique

Asthénie

(*) Inclut: arthralgies, et moins fréquemment douleurs des membres, arthrose, douleurs lombaires, arthrite, myalgies et raideurs articulaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombopénies et de leucopénies ont été rapportés dans de rares cas. Il a été observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez environ 20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphopénie; cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépato-biliaires

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique y compris enzymes, bilirubine et phosphatase alcaline a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité rapportés chez des patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane (N = 2249)

Tamoxifène (N = 2279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Thromboembolies

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes traités par exémestane et tamoxifène était respectivement de 4,5 % versus 4,2 %. Aucune différence significative n'a été notée pour aucun des événements cardiovasculaires individuels y compris hypertension (9,9 % versus 8,4 %), infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l'exémestane a été associée à une plus grande incidence de cas d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % versus 2,1 %).

Lors d'une autre étude en double aveugle, randomisée menée chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque traitées par l'exémestane (N=73) ou un placebo (N=73) pendant 24 mois, l'exemestane a été associé à une réduction moyenne de 7 à 9 % des taux de sanguins de HDL-cholestérol, versus une augmentation de 1 % sous placebo. Il a été également observé une réduction de 5 à 6 % des apolipoprotéines A1 dans le groupe recevant l'exémestane versus 0 à 2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéines -B et lipoprotéine a) a été très comparable dans les deux groupes de traitements. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Dans l'étude IES, des ulcères gastriques ont été observés à une fréquence supérieure dans le groupe recevant l'exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % versus <0,1 %). La plupart des patientes sous exémestane ayant un ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou présentaient des antécédents d'ulcère gastrique.

Effets indésirables post-commercialisation

Affections hépato-biliaires: hépatite, hépatite cholestatique.

Ces réactions étant des notifications spontanées provenant d'une population de patientes dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des femmes volontaires saines et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg par jour chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes à respectivement 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général, incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTES HORMONAUX ET AGENTS ASSOCIES, INHIBITEURS ENZYMATIQUES, code ATC : L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les strogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en strogènes grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en strogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l'exémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en strogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les femmes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou strogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro a été observée, principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après l'épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde ou minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'strogènes qui stimule la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans d'exemestane (25 mg/jour) ou de tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (SSM) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (Risque Relatif (RR) hazard ratio 0,76; p=0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne la SSM est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement éventuel antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane réduit aussi significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio 0,57, p=0,04158).

L'analyse de l'ensemble de la population montre une tendance à une amélioration de la survie avec l'exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès) avec un rapport de risques (hazard ratio) de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362), ce qui représente une réduction du risque de décès de 15 % en faveur de l'exémestane. Une diminution statistiquement significative du risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale de 0,77; test de Wald fondé sur la distribution chi carré: p = 0,0069) a été observée avec l'exémestane par rapport au tamoxifène lors de l'ajustement sur des facteurs pronostiques prédéfinis (c'est-à-dire statut RE, statut ganglionnaire axillaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critère d'évaluation Population

Exémestane Evénements/N (%)

Tamoxifène Evénements/N (%)

Hazard Ratio (95 % IC)

Valeur de p*

Survie sans maladiea

Ensemble des patientes

354/2352 (15,1 %)

453/2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2023 (14,3 %)

370/2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2352 (0,9 %)

35/2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2023 (0,9 %)

33/2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du seinb

Ensemble des patientes

289/2352 (12,3 %)

373/2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2023 (11,5 %)

305/2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distancec

Ensemble des patientes

248/2352 (10,5 %)

297/2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2023 (9,6 %)

242/2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globaled

Ensemble des patientes

222/2352 (9,4 %)

262/2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2023 (8,8 %)

211/2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

*Test du Logrank; patientes ER+ = patients dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes;

aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toutes causes;

bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance de cancer du sein controlatéral ou de décès du au cancer du sein;

cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès du au cancer du sein;

dLa survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Une analyse complémentaire d'un sous-groupe de patientes ayant des cellules tumorales exprimant les récepteurs aux strogènes ou de statut inconnu, le hazard ratio global non ajusté a été de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une diminution cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès

Les résultats d'une étude ancillaire sur l'os montrent que les femmes traitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement de 2 à 3 ans par tamoxifène, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, à 30 mois de traitement, l'incidence des fractures due au traitement a été plus élevée chez les patients traitées par exémestane par rapport à celles traitées par tamoxifène (respectivement 4,5 % et 3,3 %, p=0,038),

Les résultats d'une étude ancillaire sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patients recevant l'exémestane par rapport à une absence de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par exémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, l'exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à la progression de la maladie (DPM) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF) par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène donné en adjuvant ou en première ligne devant une maladie avancée

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après une administration orale des comprimés, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais elle devrait être limitée en raison d'un effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximum 18 ng/ml sont atteints après 2 heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux globules rouges.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après administration de doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

L'exmestane est métabolisée par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoreductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé d'origine pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans l'urine est de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales, (40 %) d'exémestane marquée au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fécès.

Populations particulières de patientes

Age: Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale:

Chez les patientes présentant une insuffisance sévère (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Etudes toxicologiques: Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liées à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition normale maximale chez l'homme si bien qu'elles semblent avoir une faible pertinence clinique.

Mutagénicité: L'exemestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster V79, les hépatocytes de rats ou dans le test du micronoyau de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité de la reproduction: Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémiques similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité: Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat male, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de décès prématuré par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris male à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par l'exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé:

Mannitol, copovidone, crospovidone, cellulose microcrystalline, carboxymethylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Advantia Prime White 190100BA01 (hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10, 30, 60, 90, 100 ou 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BAT.A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 274 209 4 8 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 10 comprimé(s) pelliculé(s).

·34009 496 263 5 9 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) pelliculé(s).

·34009 585 084 9 3 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 60 comprimé(s) pelliculé(s).

·34009 585 085 5 4 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) pelliculé(s).

·34009 578 629 3 0 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 100 comprimé(s) pelliculé(s).

·34009 585 086 1 5 : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 120 comprimé(s) pelliculé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/08/2017

Dénomination du médicament

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : L02BG06

Votre médicament s'appelle EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé. EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, fait partie d'un groupe de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interfèrent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la fabrication des hormones sexuelles féminines (strogènes), surtout chez les femmes ménopausées. La réduction des taux d'strogènes dans l'organisme constitue un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes ou avez déjà été allergique (hypersensible) à l'exémestane (la substance active de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ou à l'un des autres composants contenus dans EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique 6),

·si vous n'êtes pas encore ménopausée, c'est-à-dire si vous avez toujours vos règles,

·si vous êtes enceinte ou susceptible de le devenir ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Faites attention avec EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé

·Avant de vous traiter avec EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, votre médecin souhaitera peut-être effectuer une prise de sang pour s'assurer que vous êtes bien ménopausée.

·Avant de prendre EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, vous devez dire à votre médecin si vous avez des problèmes de foie ou de reins.

·Si vous avez des antécédents ou si vous avez une affection quelconque qui nuit à la solidité de vos os. En effet les médicaments de cette classe diminuent les taux des d'hormones féminines, ce qui peut entraîner une perte du contenu minéral des os et pourrait dès lors réduire leur solidité. Votre médecin souhaitera peut-être mesurer votre densité osseuse avant et durant le traitement. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament pour prévenir ou traiter cette perte osseuse.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS). Les médicaments suivants doivent être utilisés avec prudence lors de la prise de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé. Informez votre médecin si vous prenez des médicaments tels que:

·rifampicine (un antibiotique),

·carbamazépine ou phénytoïne (anti-convulsivants utilisés pour traiter l'épilepsie),

·la plante médicinale millepertuis (Hypericum perforatum), ou des préparations qui en contiennent.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez l'être, dites-le à votre médecin.

Discutez des méthodes de contraception avec votre médecin, s'il y a une possibilité que vous puissiez devenir enceinte.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous ressentez de la somnolence, des vertiges ou de la faiblesse pendant que vous prenez EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé, n'essayez pas de conduire ou d'utiliser des machines.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé contient {nommer le/les excipient(s)}

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Posologie et mode d'administration

Prenez toujours EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé selon les recommandations de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous indiquera comment prendre votre médicament et pendant combien de temps.

Adultes et sujets âgées

La dose habituelle est de 1 comprimé pelliculé à 25 mg une fois par jour.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé doit être pris par la bouche après un repas à la même heure environ chaque jour.

Enfants et adolescentes

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescente.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez pris plus de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris par inadvertance trop de comprimés, prenez immédiatement contact avec votre médecin ou allez directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez-leur la boîte de comprimés pelliculés.

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé pelliculé, faites-le dès que vous vous en apercevez. Si c'est presque l'heure de prendre la dose suivante lorsque vous vous apercevez de cet oubli, prenez-le à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé :

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés pelliculés même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin ne vous dise de le faire.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé est généralement bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patientes traitées avec EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé sont essentiellement légers ou modérés. La plupart de ces effets secondaires sont associés à un manque d'strogènes (par exemple bouffées de chaleur).

Effets secondaires très fréquents, (survenant chez plus d'une patiente sur 10):

·Difficultés à dormir.

·Maux de tête.

·Bouffées de chaleur.

·Mal au cur (nausées).

·Augmentation de la transpiration.

·Douleurs musculaires et articulaires (y compris arthrose, douleurs dorsales, arthrite et raideurs articulaires).

·Fatigue.

Effets secondaires fréquents, (survenant chez plus d'une patiente sur 100 mais chez moins de 1 patiente sur 10):

·Perte d'appétit.

·Dépression.

·Etourdissements, vertiges.

·Syndrome du canal carpien (une combinaison de fourmillements, d'engourdissement et de douleur touchant toute la main à l'exception du petit doigt).

·Maux d'estomac, vomissements (mal au cur), constipation, indigestion, diarrhées.

·Eruptions cutanées, perte des cheveux.

·Amincissement des os susceptible d'en diminuer la solidité (ostéoporose), qui peut entraîner des fractures osseuses (cassures ou fêlures) dans certains cas.

·Douleur, mains et pieds enflés.

Effets secondaires peu fréquents, (survenant chez plus d'une patiente sur 1000 mais chez moins de 1 patiente sur 100):

·Somnolence.

·Faiblesse musculaire.

Une inflammation du foie (hépatite) peut se produire. Les symptômes sont un malaise général, des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux), des démangeaisons, une douleur abdominale du côté droit et une perte d'appétit. Contactez immédiatement votre médecin si vous pensez que vous aviez un de ces symptômes.

Si vous subissez des prises de sang, des modifications de votre fonction hépatique (foie) seront peut-être observées. Il peut y avoir une modification du nombre de certains globules sanguins (lymphocytes) et du nombre de plaquettes circulant dans votre sang (cellules sanguines qui interviennent dans la coagulation), en particulier chez les patientes ayant une lymphopénie préexistante (nombre réduit de lymphocytes dans le sang).

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer aussi vite que possible votre médecin ou votre pharmacien.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou les plaquettes thermoformées. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé   Retour en haut de la page

·La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Exémestane........... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé:

mannitol, copovidone, crospovidone, cellulose microcrystalline, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Advantia Prime White 190100BA01 (hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171)).

Quest-ce que EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme de comprimé pelliculé de forme oblongue, blanc à blanc cassé, portant la mention « 25 » sur une face et lisse sur l'autre.

10, 30, 60, 90, 100 ou 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BAT.A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET - BAT.A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

EIRGEN PHARMA LTD

WESTSIDE BUSINESS PARK, OLD KILMEADEN ROAD

WATERFORD

Irlande

ou

STADAPHARM GMBH

STADASTRASSE 2 18

61118 BAD VILBEL

GERMANY

ou

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

Allemagne

ou

EUROGENERICS N.V.

HEIZEL ESPLANADE B 22

1020 BRUSSELS

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM