EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Exémestane... 25 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

EXEMESTANE BIOGARAN est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE BIOGARAN est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'EXEMESTANE BIOGARAN est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas. Le traitement par EXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'EXEMESTANE BIOGARAN). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2)

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez les enfants.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

EXEMESTANE BIOGARAN est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

EXEMESTANE BIOGARAN est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par EXEMESTANE BIOGARAN, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par EXEMESTANE BIOGARAN, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par EXEMESTANE BIOGARAN devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité d'EXEMESTANE BIOGARAN.

EXEMESTANE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d'EXEMESTANE BIOGARAN avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à EXEMESTANE BIOGARAN n'est disponible.

Certains effets toxiques d'EXEMESTANE BIOGARAN ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Par conséquent, EXEMESTANE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, EXEMESTANE BIOGARAN a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par EXEMESTANE BIOGARAN après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit : très fréquent (>10 %), fréquent (>1 %, ≤10 %), peu fréquent (>0.1 %, ≤1 %), rare (> 0.01 %, ≤ 0.1 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie.

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie.

Fréquent

Dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées.

Fréquent

Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien.

Peu fréquent

Somnolence.

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées.

Fréquent

Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Augmentation de la sudation.

Fréquent

Eruption cutanée transitoire, alopécie.

Affections des muscles squelettiques et des os

Très fréquent

Douleurs articulaires et musculosquelettiques. (*)

Fréquent

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue.

Fréquent

Douleurs, dème périphérique.

Peu fréquent

Asthénie.

(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant EXEMESTANE BIOGARAN, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la biliriburine et les phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce Intergroup Exemestane Study (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane

Tamoxifène

(n = 2 249)

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par lexémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, lexémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement à tamoxifène (3.7 % vs 2.1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par lexémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, lexémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par lexémestane que dans le groupe par le tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par lexémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché

Troubles hépatobiliaires : hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat à partir d'une population dont la taille n'est pas clairement définie, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'identifier le lien de causalité avec la prise du médicament de manière fiable.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des études cliniques ont été conduites avec EXEMESTANE BIOGARAN, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'EXEMESTANE BIOGARAN susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur stéroïdien de laromatase ; agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

Lexémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, lexémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Lexémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, lexémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

Lexémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes:

Critère d'évaluation

Exémestane

Tamoxifène

Hazard ratio

valeur de

Population

Evénements/N

Evénements/N

(95 % IC)

p*

( %)

( %)

Survie sans maladiea

Ensemble des patientes

354/2 352 (15,1 %)

453/2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2 023 (14,3 %))

370/2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2 352 (0,9 %)

35/2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2 023 (0,9 %)

33/2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du sein b

Ensemble des patientes

289/2 352 (12,3 %)

373/2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2 023 (11,5 %)

305/2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distance c

Ensemble des patientes

248/2352 (10,5 %)

297/2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2 023 (9,6 %)

242/2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globale d

Ensemble des patientes

222/2352 (9,4 %)

262/2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2 023 (8,8 %)

211/2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous étude IES sur l'os montrent que les femmes traitées par EXÉMESTANE après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous étude IES sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant EXÉMESTANE et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par EXÉMESTANE.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré quun traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite dun traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période détude observée, Lexémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,84; p=0,002).

De façon générale, leffet bénéfique dexémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou dun traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille déchantillon, la différence nest pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur dexémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, lexémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,82; p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85; p=0,02425).

Lexémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet nétait plus statistiquement significatif sur la période détude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,74; p=0,12983).

Dans la population entière de létude, une tendance à lamélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), par rapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank: p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur dexémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation dun THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pour la survie globale: 0,82; test du Chi2 de Wald: p=0,0082) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière de létude.

Dans lanalyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank: p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur los indiquent quun traitement par exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base: exémestane: -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène: -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement: exémestane: -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène: -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), mais aucune différence na été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, lexémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après une administration orale des comprimés d'EXEMESTANE BIOGARAN, lexémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution d'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. Lexémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

Lexémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Biotransformation et élimination

Lexémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à exémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le Rat et le Chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

Exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test du micronucleus de Souris. Bien qu'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le Rat et le Lapin, lexémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le Rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le Rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la Souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la Souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique type A, talc, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II 85F18422 blanc (alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 499 805 3 6 : 10 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 499 807 6 5 : 15 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 499 808 2 6 : 20 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 499 809 9 4 : 30 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 579 208 1 4 : 40 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 579 209 8 2 : 60 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 579 210 6 4 : 90 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 579 211 2 5 : 100 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

·34009 579 212 9 3 : 120 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2017

Dénomination du médicament

EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L02BG06.

Votre médicament s'appelle EXEMESTANE BIOGARAN. EXEMESTANE BIOGARAN appartient au groupe des inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production d'hormones sexuelles féminines, les estrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux d'estrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

EXEMESTANE BIOGARAN est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE BIOGARAN est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg comprimé pelliculé :

·si vous êtes ou avez été allergique à l'exémestane ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous n'êtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles),

·si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de l'être, ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre EXEMESTANE BIOGARAN

·Avant un traitement par EXEMESTANE BIOGARAN, votre médecin peut effectuer des prélèvements sanguins pour confirmer votre ménopause.

·Avant de prendre EXEMESTANE BIOGARAN, informez votre médecin si vous avez des problèmes aux reins ou au foie.

·Signalez à votre médecin si vous avez des antécédents ou toute maladie affectant la solidité de vos os.

Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par EXEMESTANE BIOGARAN. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Lorsque vous prenez EXEMESTANE BIOGARAN, les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution. Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que :

·la rifampicine (antibiotique) ;

·la carbamazépine ou la phénytoïne (anticonvulsivants utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ;

·le millepertuis (Hypericum Perforatum), ou des préparations qui en contiennent.

EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandes conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas EXEMESTANE BIOGARAN si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, parlez-en à votre médecin.

Discutez avec votre médecin d'une contraception si vous êtes susceptible d'être enceinte.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertige pendant votre traitement avec EXEMESTANE BIOGARAN, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes et personnes âgées

Les comprimés d'EXEMESTANE BIOGARAN doivent être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour. Votre médecin vous indiquera comment prendre EXEMESTANE BIOGARAN et pour combien de temps. La dose recommandée est 1 comprimé de 25 mg par jour.

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

EXEMESTANE BIOGARAN n'est pas indiqué chez les enfants.

Si vous avez pris plus de EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien, ou allez directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage des comprimés d'EXEMESTANE BIOGARAN.

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez à moins qu'il soit temps de prendre le comprimé suivant. Si vous êtes proches de la prochaine prise, prenez-le comme d'habitude.

Si vous arrêtez de prendre EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En général, EXEMESTANE BIOGARAN est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par EXEMESTANE BIOGARAN sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogène (par exemple bouffées de chaleur) :

Effets indésirables très fréquents (touchant plus d'une personne sur 10) :

·difficulté à dormir,

·maux de tête,

·bouffées de chaleur,

·sensation de malaise,

·transpiration excessive,

·douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

·fatigue.

Effets indésirables fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100) :

·perte de l'appétit,

·dépression,

·vertiges,

·syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt),

·douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

·éruptions cutanées, perte des cheveux,

·diminution de la densité osseuse (ostéoporose), pouvant entraîner dans certains cas des fractures,

·douleurs et enflement des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 1000) :

·somnolence,

·faiblesse musculaire.

Une inflammation du foie (hépatite) peut survenir. Ses symptômes comprennent une sensation de malaise général, nausée, ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), démangeaisons, douleur abdominale du côté droit et perte d'appétit. Contactez votre médecin rapidement si vous pensez avoir l'un de ces symptômes.

Lors des analyses biologiques, il est à noter que certains paramètres biologiques liés à la fonction hépatique (foie) peuvent être modifiés. Une modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) et des plaquettes peut être identifiée, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Exémestane ........... 25 mg

Pour un comprimé.

·Les autres composants sont :

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique type A, talc, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II 85F18422 blanc (alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc).

Quest-ce que EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC).

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  Retour en haut de la page

S.C. SINDAN-PHARMA SRL

11, ION MIHALACHE BLVD.

011171 BUCAREST

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM