ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 16/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un flacon de 500 mg de poudre contient 500 mg damifostine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Lamifostine est une poudre blanche cristalline soluble dans leau.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Chimiothérapie

·Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (en particulier les infections) dues à l'utilisation combinée de cyclophosphamide et de cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV).

·Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesures dhydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales.

Radiothérapie

·Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, en association avec une radiothérapie fractionnée standard. Le rapport bénéfice/risque dEthyol en association avec la radiothérapie de conformation avec modulation dintensité na pas été établi.

Publicité
4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Mode dadministration

Administration intraveineuse.

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la Rubrique 6.6.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou de signe de changement de couleur avant administration chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent. Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est observé. Ethyol ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.

Posologie

Chimiothérapie :

Chez les patientes atteintes de carcinome ovarien avancé recevant un traitement associant cisplatine et cyclophosphamide, la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée une fois par jour sous forme dune seule perfusion IV de 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie à base de produits administrés en perfusion courte.

LorsquEthyol est administré dans le but de réduire la néphrotoxicité associée au cisplatine, la dose initiale recommandée d'Ethyol est alors fonction de la dose de cisplatine et de son schéma d'administration. Pour des doses de cisplatine de 100‑120 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée en perfusion dun maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Si la dose de cisplatine est inférieure à 100 mg/m², mais supérieure ou égale à 60 mg/m2, la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 740 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse dun maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Une perfusion en 15 minutes pour des doses de 740-910 mg/m2 est semble-t-il mieux tolérée qu'une perfusion de plus longue durée. Des temps de perfusion plus courts n'ont pas été évalués de manière systématique avec les traitements de chimiothérapie.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle pendant la perfusion d'Ethyol.

La perfusion d'Ethyol doit être interrompue si la tension artérielle systolique décroît de façon significative par rapport à sa valeur initiale, selon les recommandations suivantes :

Recommandations en vue de l'interruption de la perfusion d'Ethyol en cas de baisse de la tension artérielle systolique

Tension systolique initiale (mm de Hg)

< 100

100-119

120-139

140-179

³ 180

Baisse de la tension systolique durant la perfusion d'Ethyol

(mm de Hg)

20

25

30

40

50

Si la tension artérielle redevient normale dans les 5 minutes et si le malade est asymptomatique, on peut recommencer la perfusion afin que la totalité de la dose prescrite d'Ethyol soit administrée. Si on ne peut pas administrer la dose totale d'Ethyol, il y aura lieu, lors des chimiothérapies ultérieures, de réduire la dose d'Ethyol denviron 20 %. Par exemple, la dose de 910 mg/m2 doit être réduite à 740 mg/m².

Radiothérapie :

LorsquEthyol est destiné à la prévention des toxicités associées à la radiothérapie, la dose quotidienne recommandée dEthyol est de 200 mg/m2 administrée en perfusion IV de 3 minutes débutant dans les 15 à 30 minutes avant la séance de radiothérapie standard fractionnée.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle avant et après la perfusion (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité dEthyol chez les enfants nont pas été établies. En conséquence, lutilisation dEthyol nest pas recommandée dans la population pédiatrique.

Patients âgés

La nécessité dajuster les doses chez les patients âgés na pas été étudiée, en conséquence, lutilisation dEthyol nest pas recommandée chez ces patients.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune donnée nest disponible ; lutilisation dEthyol nest pas recommandée.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à lamifostine ou aux aminothiols. Les patients hypotendus ou déshydratés ne doivent pas recevoir Ethyol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Hypotension (voir rubrique 4.8)

Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant la perfusion dEthyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours ou juste après la perfusion dEthyol.

Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la dose recommandée (740‑910 mg/m²) soit administrée en 15 minutes. L'administration d'Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associée à une plus forte incidence d'effets indésirables. Des recommandations pour interrompre et recommencer la perfusion dEthyol en cas dhypotension sont données à la rubrique 4.2.

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration dEthyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant anti‑hypertenseur, ainsi que les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, telles quune cardiopathie ischémique, des arythmies, une insuffisance cardiaque congestive ou bien qui ont des antécédents daccident cérébral vasculaire ou dune ischémie cérébrale transitoire nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement.

Réactions cutanées graves (voir rubrique 4.8)

Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et une interruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Ces réactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas dérythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de toxidermie, de dermatoses bulleuses et de syndrome dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol comme radioprotecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après le début du traitement par Ethyol. Une évaluation du patient sur le plan cutané doit être réalisée avant chaque administration dEthyol en portant une attention particulière à la survenue des événements suivants :

·tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou dune muqueuse, et ne pouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucites radio-induites, herpes simplex etc.),

·lésions érythémateuses, démateuses ou bulleuses de la paume des mains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (face antérieure, face postérieure, abdomen),

·réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signe général.

Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées des dermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autre étiologie.

En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site dinjection ou en dehors du territoire dirradiation et sans étiologie connue, ladministration dEthyol doit être suspendue et une consultation dermatologique ainsi quune biopsie doivent être envisagées afin de classifier la réaction. La réaction cutanée doit être traitée de manière symptomatique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicale fondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologique appropriée.

Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanée considérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et toute réaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général ne pouvant être attribuée à une autre étiologie.

Les professionnels de santé doivent éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses, en raison du risque de réactions cutanées, par exemple urticaire.

Réactions dhypersensibilité graves (voir les rubriques 4.3 et 4.8)

Comme mentionné dans la rubrique 4.3, Ethyol est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à lamifostine ou aux aminothiols. Étant donné que lamifostine peut entraîner des réactions dhypersensibilité graves, y compris de graves réactions cutanées, la prudence est de mise en raison de laugmentation possible du risque de réactivité croisée entre les composants thiol.

Insuffisance rénale / hypocalcémie (voir rubrique 4.8)

Lors de lutilisation dEthyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus dinsuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou chez les personnes âgées.

Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque dhypocalcémie tels que ceux atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses dEthyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.

Convulsions (voir rubrique 4.8)

Lors de ladministration dEthyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant dautres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.

Vomissements (voir rubrique 4.8)

Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 à la sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m2 dEthyol),notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. LorsquEthyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy),une prophylaxie antiémétique est recommandée.

Informations supplémentaires

Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol nest pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ dirradiation.

Les données relatives à une utilisation dEthyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou dagents alkylants (dose dEthyol : 910 mg/m2) et une radiothérapie (dose dEthyol : 200 mg/m2) sont limitées.

Il nexiste pas de données en faveur dun bénéfice à long terme de lamifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Il n'existe que peu de données quant au risque d'interaction. La clairance plasmatique rapide de l'amifostine minimise le risque d'interactions entre l'amifostine et d'autres médicaments.

Une attention particulière est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Ethyol et dantihypertenseurs ou d'autres médicaments susceptibles de potentialiser une hypotension.

Aucune étude dinteraction spécifique na été réalisée chez les patients recevant Ethyol et une radiothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse et femmes en âge de procréer

Il ny a pas suffisamment de données sur lutilisation dEthyol chez les femmes enceintes. Les études chez lanimal ont montré une embryotoxicité (voir la rubrique 5.3). Dans la mesure où ce médicament est administré avec des traitements connus pour être tératogènes, il nest pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de méthode contraceptive.

Allaitement

On ne sait pas si l'amifostine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Il nest pas possible dexclure un risque pour les nouveau-nés/nourrissons. Par ailleurs, puisque Ethyol doit être administré conjointement à des médicaments qui sont connus pour être tétarogènes et mutagènes, il est recommandé d'interrompre l'allaitement avant de commencer un traitement avec Ethyol.

Fertilité

Les études chez lanimal ont montré une dégénérescence bilatérale de lépithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans lépididyme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour lhomme nest pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Ladministration dEthyol nentraîne pas de toxicité intrinsèque sur le système nerveux central, mais comme le produit est administré en association avec des traitements de chimiothérapie et des antiémétiques, le schéma thérapeutique global risque d'affecter l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées, les vomissements et une hypotension transitoire. Ethyol augmente lincidence des nausées/vomissements faibles à modérés le premier jour de la chimiothérapie, ceci est temporairement associé à ladministration dEthyol. Ethyol naugmente pas lincidence des nausées et des vomissements tardifs induits par la chimiothérapie à base de cisplatine. Lhypotension est généralement brève et survient rapidement après ladministration dEthyol mais peut persister ou se manifester quelques heures après ladministration. Dans certains cas, la perfusion doit être interrompue prématurément en raison dune baisse trop prononcée de la pression systolique (voir rubrique 4.2). Lhypotension peut être traitée par administration de soluté de remplissage et adaptation de la position du malade (voir rubrique 4.4). Une pyrexie et des frissons peuvent survenir pendant ladministration dEthyol ou dans les quelques heures qui suivent ladministration dEthyol.

Les événements indésirables avec au moins un lien de causalité possible avec le traitement sont listés ci-dessous par système-organe et ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les fréquences des événements indésirables rapportés dans les études cliniques (tableau ci-dessous) sont basées sur les rapports de 342 patients enrôlés.

Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques1

Système-organe

Effets indésirables

Affections cardiaques

Fréquent :

Arythmie

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Fréquent :

Nausée, vomissement

Hoquet

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent :

Pyrexie, frissons, malaise

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

Hypocalcémie

Affections du système nerveux

Fréquent :

Somnolence, étourdissement, syncope (perte de conscience)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Eternuement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané2

Fréquent :

Peu fréquent :

Rash (y compris rash généralisé),érythème, éruption maculeuse (ou maculo-papuleuse),dermatite

Erythème multiforme

Affections vasculaires

Très fréquent :

Fréquent :

Hypotension, bouffées de chaleur

Hypertension2

1 incluant les deux études de phase III randomisées chez des patients avec un cancer ovarien (WR-0001) et chez les patients avec un cancer ORL (WR-0038).

2 voir la description des effets indésirables sélectionnés.

Les fréquences des effets indésirables survenus après mise sur le marché sont basées sur les rapports de pharmacovigilance après plus de 100.000 administrations dEthyol. Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques (tableau ci-dessus) nont pas été repris dans le tableau ci-dessous qui résume les fréquences des effets indésirables basées sur les rapports de pharmacovigilance.

Fréquence des effets indésirables daprès les rapports de pharmacovigilance

Système-organe

Effets indésirables

Affections cardiaques

Rare :

Très rare :

Fibrillation/flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie

Ischémie myocardique1, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, bradycardie

Affections gastro-intestinales

Rare :

Diarrhée

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Rare :

Très rare :

Fréquence indéterminée :

Douleur thoracique

Gêne thoracique

Réactions au site dinjection (dont rash/erythème, prurit, urticaire, douleur, inflammation, ecchymose et gonflement localisé)

Affections du système immunitaire2

Rare :

Hypersensibilité, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde

Affections du système nerveux

Rare :

Convulsions

Affections oculaires

Fréquence indéterminée :

Diplopie, vision floue3

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :

Très rare :

Dyspnée, hypoxie, apnéeArrêt respiratoire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané2

Rare :

Très rare :

Fréquence indéterminée :

Urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, prurit

Dermatite exfoliative, toxicodermie, et dermatitebulleuse

Syndrome dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Affections du rein et des voies urinaires

Rare :

Insuffisance rénale

1 De graves évènements de cardiopathie ischémique sont généralement présents dans le cadre dune hypotension.

2Voir la description des effets indésirables sélectionnés

3Ces évènements ont été rapportés dans le cadre des réactions à lamifostine liées à la perfusion et étaient de nature transitoire.

DESCRIPTION DES EFFETS INDESIRABLES SELECTIONNES

Manifestations cutanées (voir rubrique 4.4)

Des réactions cutanées graves, parfois fatales, incluant des cas dérythème polymorphe, et de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées. Les fréquences de survenue, parmi le nombre limité de patients dans les essais cliniques, sont :

·fréquent chez les patients recevant de la radiothérapie (105 cas pour 10.000 patients),

·rare chez les patients recevant de la chimiothérapie (7 cas pour 10.000 patients).

Les fréquences de survenue des réactions cutanées graves avec Ethyol, après mise sur le marché, sont :

·rare chez les patients recevant de la radiothérapie,

·très rare chez les patients recevant de la chimiothérapie .

Une hypersensibilité cutanée sévère peut se développer plusieurs semaines après linitiation du traitement par Ethyol.

Réactions anaphylactoïdes sévères et hypersensibilité (voir rubrique 4.4)

Des réactions anaphylactiques et une hypersensibilité sévères ont été rapportées lors de lutilisation dEthyol. Dans la majorité des cas, les patients présentaient des symptômes non spécifiques tels que dème laryngé, frissons, douleur thoracique et éruptions cutanées. De rares cas de réactions de type anaphylactique dont les manifestations pouvaient comprendre une dyspnée, une hypotension, une urticaire, et rarement un arrêt cardiaque ont été rapportés.

Hypertension

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration dEthyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement car une hypertension transitoire ou une exacerbation de lhypertension préexistante peut survenir en raison de lhydratation IV, de larrêt du traitement anti‑hypertenseur et dautres causes.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lors des études de phase I, la dose unique maximale d'Ethyol administrée était de 1.300 mg/m². Il n'existe aucune information sur des doses plus élevées chez l'adulte. Dans le cadre d'études cliniques, des enfants ont reçu des doses allant jusqu'à 2,7 g/m² sans effet indésirable. Des doses multiples (jusquà trois fois la dose unique recommandée de 740-910 mg/m2) ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au cours détudes. Après une administration réitérée dEthyol 2 et 4 heures après la dose initiale, il ny a pas eu de preuve deffets indésirables augmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ou hypotension. Le symptôme de surdosage le plus probable devrait être lhypotension qui peut être contrôlée par une perfusion de sérum physiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL50 chez les souris se situe entre 554 mg/kg et 1.140 mg/kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : agent détoxifiant pour traitement antinéoplasique, code ATC : V03A F05.

Ethyol (amifostine ; éthanethiol, 2-[(3-amino propyl)amino]-dihydrogène phosphate (ester)) est un thiophosphate organique qui, dans les modèles animaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre la cytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayant pour cible l'ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide et non classiques tels que la mitomycine-C) et les analogues au platine.

Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif, le WR‑1065 (thiol libre),par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidement la circulation sanguine.

La diminution des taux du calcium sérique constitue un effet pharmacologique connu dEthyol. Le mécanisme possible de cette hypocalcémie pourrait être linduction dune hypoparathyroïdie (voir également rubrique 4.4).

Études cliniques

Chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire

Une étude randomisée et contrôlée a comparé six cycles de cyclophosphamide 1000 mg/m2, et de cisplatine 100 mg/m2 avec ou sans prétraitement par lEthyol 910 mg/m2. Après des cures multiples de chimiothérapie, un prétraitement (CP) avec lEthyol a réduit considérablement la toxicité rénale cumulative associée à la cisplatine, évaluée par la proportion de patients qui présentaient une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine daprès les résultats du prétraitement, des élévations prolongées de la créatininémie (> 1,5 mg/dl),ou une hypomagnésémie grave. Les analyses choisies des effets de lEthyol sur la réduction de la toxicité rénale cumulative due à la cisplatine lors dune étude randomisée sur le cancer de l'ovaire sont présentées dans les tableaux ci-dessous.

Proportion de patients présentant une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine calculée*

Ethyol + CP

CP

Valeur p

(bilatérale)

Tous les patients

16/122 (13 %)

36/120 (30 %)

0,001

*Les valeurs de la clairance de la créatinine ont été calculées à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, Nephron 1976; 16:31-41.

Grades de toxicité NCI relatifs aux niveaux de magnésium sériques pour la dernière cure de chaque patient

Grade NCI-CTC : (mEq/L)

0

>1,4

1

≤1,4- >1,1

2

≤1,1- > 0,8

3

≤0,8- >0,5

4

≤0,5

Valeur p*

Tous les patients

Ethyol+CP

CP

92

73

13

18

3

7

0

5

0

1

0.001

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

Il a été constaté quun prétraitement par lamifostine (910 mg/m2) protège contre la toxicité hématologique cumulative associée à la combinaison cisplatine (100 mg/m2) et cyclophosphamide (1000 mg/m2) lors du traitement du cancer de l'ovaire de stades III et IV. Lincidence de la neutropénie de grade 4 associée à de la fièvre et/ou des infections était le critère d'évaluation principal utilisé pour évaluer la toxicité hématologique. Lincidence totale de neutropénie par patient, associée à de la fièvre et/ou des signes et symptômes dinfections nécessitant un traitement par des antibiotiques après 6 cures à des intervalles de 3 semaines dans lensemble des 242 patients est présentée dans le tableau ci-dessous.

Incidence de la neutropénie associée à de la fièvre et/ou un signe dinfection nécessitant un traitement par des antibiotiques

Ethyol + CP

CP

Valeur p*

Incidence totale par patient

8/122

26/120

0.001

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

La conservation de lefficacité antitumorale dune chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide a été évaluée grâce aux données de la réponse tumorale. Les résultats démontrent que lamifostine ne réduit pas lefficacité antitumorale de la chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide.

Radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou

Une étude randomisée et contrôlée de rayonnement fractionné (RT) standard (1,8 Gy 2,0 Gy/jour pendant 5 jours/semaine pendant 5-7 semaines) avec ou sans Ethyol, administré à raison de 200 mg/m2 sous forme de perfusion iv pendant 3 minutes, 15-30 minutes avant chaque fraction de rayonnement, a été réalisée avec 315 patients souffrant dun cancer de la tête et du cou. Les critères d'efficacité primaires de cette étude pour évaluer les toxicités associées au rayonnement sur la région de la tête et du cou, étaient lincidence dune xérostomie aiguë de grade 2 ou plus (survenue ≤ 90 jours à compter du début de la radiothérapie) et tardive (survenue 1 an après le début de la radiothérapie),et lincidence dune mucosite aiguë de grade 3 ou plus. Lincidence de la xérostomie aiguë et tardive de grade 2 ou plus a été considérablement réduite (voir le tableau ci-dessous). Bien que lincidence de la mucosite de grade 3 ou plus était moindre dans le bras recevant de lamifostine, la différence entre les deux bras de traitement nétait pas statistiquement significative.

Incidence de la xérostomie de grade 2 ou plus (critères RTOG)

Ethyol + RT

RT

Valeur p*

Aiguë

(survenue ≤ 90 jours après le début de la radiothérapie)

51 % (75/148)

78 % (120/153)

p <0,0001

Tardive

(survenue 1 an après le début de la radiothérapie)

34 % (33/97)

57 % (60/106)

p = 0,0019

*daprès le test exact de Fisher.

Le paramètre principal pour évaluer lefficacité antitumorale a été lincidence du contrôle loco-régional à 1 an. Le contrôle loco-régional, la survie sans maladie et la survie globale étaient comparables dans les deux groupes de traitement après une année de suivi.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine est rapidement éliminée du plasma avec < 10 % restant dans le plasma 6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR‑33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostine franchit la barrière placentaire.

Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie a est < 1 minute, la demi‑vie d'élimination de l'amifostine est < 10 minutes.

Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m² d'amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ 200 µmol/l, le Vdss est 7 litres et la clairance est de 2 litres/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR‑1065 durant une perfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5‑8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.

Le principal mécanisme de clairance dEthyol seffectue par métabolisme, plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Après une perfusion intraveineuse de 740 mg/m² dEthyol de 15 minutes, lexcrétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connus était faible dans lheure qui suivait ladministration du produit, de lordre de 1,05 %, 1,38 %, et 4,2 % de la dose administrée respectivement pour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Du fait de l'utilisation simultanée d'Ethyol avec des agents ayant eux-mêmes un potentiel carcinogène, il n'a pas été effectué d'études particulières de la carcinogénicité. Le test de Ames Salmonella typhimurium n'a révélé aucune activité mutagène.

Il a été démontré quEthyol entraînait une embryotoxicité dose-dépendante chez le rat à des doses supérieures à 200 mg/kg.

Dans une étude de toxicité, après administration pendant 90 jours en intra-veineux chez le rat, une dégénérescence bilatérale de lépithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans lépididyme ont été observées pour des doses approximativement 10 fois supérieures (50 mg/kg/jour) à la dose clinique utilisée en radioprotection (5 mg/kg/jour) chez lhomme. Ces modifications nétaient pas revenues à la normale après 4 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Néant.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La ligne de perfusion doit être rincée avec du sérum physiologique avant ladministration dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre +2°C et +8°C et 6 heures à 25°C. Dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température en dessous de +25ºC.

Solution reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Ethyol (amifostine),poudre lyophilisée pour solution pour perfusion est contenu dans un flacon en verre incolore de 10 ml muni d'un bouchon de caoutchouc gris et d'une capsule de plastique amovible sertie par une bague d'aluminium.

Chaque flacon contient 500 mg d'amifostine. La capsule de plastique est bleue.

Présentation : les flacons de 500 mg sont présentés en boîte de 3.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Avant toute administration intraveineuse, la solution dEthyol pour perfusion est reconstituée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0.9 % (9,7 ml pour le flacon de 500 mg).

La solution dEthyol est incolore après reconstitution.

Tout médicamentnon utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

CLINIGEN HEALTHCARE LTD

PITCAIRN HOUSE

FIRST AVENUE

DE14 2WW BURTON-ON-TRENT

STAFFORDSHIRE

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 558 450 8 9 : flacon (verre) de 500 mg, boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 16/08/2017

Dénomination du médicament

ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Amifostine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaitre avant dutiliser ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations

1. QUEST-CE QUE ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : agent détoxifiant pour traitement antinéoplasique - code ATC : V03A F05

Ethyol est utilisé :

·dans certains carcinomes avancés de lovaire pour réduire la neutropénie (faible nombre de globules blancs) et le risque dinfection qui y est lié (par exemple, la fièvre neutropénique) associé au cyclophosphamide et/ou au cisplatine,

·dans certains types de cancers (autres que le cancer de lovaire ou le cancer du testicule),pour réduire le risque de dommages subis par les reins qui peuvent être causés par le cisplatine.

·dans les cancers de la tête et du cou, pour réduire le risque de xérostomie (perte de production de salive associée à une impression de bouche sèche) aiguë ou tardive, un effet indésirable causé par la radiothérapie fractionnée standard.

Votre médecin déterminera si vous devez utiliser Ethyol et quelle posologie utiliser.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique à lamifostine ou aux aminothiols,

·si vous avez une pression artérielle basse,

·si vous souffrez de déshydratation.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère :

·immédiatement en cas de malaise ou de vertige au cours de la perfusion d'Ethyol.

·si vous prenez des médicaments anti-hypertenseurs (traitements destinés à faire baisser votre pression artérielle),Dans le cas dune chimiothérapie, demandez à votre médecin si vous devez arrêter votre médicament anti-hypertenseur 24 heures avant de recevoir Ethyol. Votre médecin surveillera votre pression artérielle pendant le traitement par Ethyol.

·si vous avez été sujet à des effets indésirables par le passé lors dadministration de substances contenant des thiols, car il y a une augmentation du risque de survenue deffets indésirables avec Ethyol, y compris de sévères réactions cutanées.

si vous souffrez de problèmes cardiaques ou de circulation sanguine, ou si vous avez eu une attaque cérébrale. Votre médecin contrôlera votre pression sanguine pendant le traitement.

Informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si lune des précautions ci-dessus sapplique à votre cas ou si tel a été le cas dans le passé.

Avant votre traitement par Ethyol, vous devez connaitre les informations suivantes :

·Le traitement par Ethyol doit se faire uniquement sous la surveillance de votre médecin, lequel a une connaissance complète de vos antécédents médicaux.

·Avant de commencer le traitement par Ethyol, votre médecin sassurera que vous êtes correctement hydraté(e).

·Des réactions cutanées peuvent apparaître avec lutilisation dEthyol et elles peuvent devenir graves ou mettre votre vie en danger. Votre peau doit être contrôlée avant chaque administration dEthyol et, si nécessaire, une biopsie doit être faite (un test pour lequel un petit morceau de peau est prélevé pour analyse).

·Vos taux de calcium doivent être contrôlés parce que, dans de rares cas (si vous recevez de multiples doses dEthyol),les taux de calcium peuvent chuter,

·Si vous êtes traité(e) par Ethyol en association avec une chimiothérapie, il est recommandé que vous receviez un traitement antiémétique (traitement destiné à éviter ou arrêter les nausées et les vomissements).

·Si vous prenez tout autre médicament, veuillez lire attentivement la rubrique « Autres médicaments et Ethyol ».

·En raison du manque dexpérience, Ethyol ne doit pas être utilisé chez des enfants et adolescents de moins de 18 ans, chez des patients âgés et en cas dinsuffisance rénale ou hépatique.

Autres médicaments et ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution

Informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.

Avant de recevoir votre première dose dEthyol, informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous prenez un médicament pour votre pression artérielle ou pour votre taux de calcium dans le sang. Informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous prenez tout autre médicament qui, à votre connaissance, peut provoquer des convulsions.

ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution avec des aliments et, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Vous ne devez pas utiliser Ethyol si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.

Demandez conseil à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Vous devez interrompre l'allaitement avant tout traitement par Ethyol.

Demandez conseil à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne conduisez pas ou nutilisez pas doutils ou de machines car lensemble de votre traitement pourrait affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

3. COMMENT UTILISER ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Ethyol vous sera administré par perfusion intraveineuse ; celle-ci doit être faite par une personne professionnellement qualifiée. Nessayez jamais de vous auto-administrer ce produit.

Vous pourriez recevoir des instructions particulières en rapport avec lutilisation dautres médicaments et votre hydratation.

·Votre médecin établira la dose qui vous convient. Cela peut varier en fonction de la cause pour laquelle vous êtes traité(e) et en fonction de votre poids et de votre taille.

·Informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous avez lune quelconque des affections mentionnées à la rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser Ethyol 50 mg/ml »

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via lAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

La plupart des effets indésirables associés à Ethyol sont temporaires et réversibles. Pendant que vous recevez Ethyol, vous pourriez avoir une chute de la pression artérielle qui devrait revenir à la normale, mais la baisse pourrait néanmoins persister. Toutefois, la perfusion dEthyol serait susceptible dêtre arrêtée en raison dune pression artérielle basse.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées et les vomissements. Votre médecin pourrait vous administrer un autre type de médicament pour vous aider à les contrôler.

Eruptions cutanées sévères

Des éruptions cutanées sévères ayant nécessité lhospitalisation des patients et larrêt de ladministration dEthyol ont été décrites. Elles peuvent survenir immédiatement après le début de ladministration dEthyol, ou parfois quelques jours ou semaines plus tard. Ces types déruptions peuvent couvrir une large zone de la peau et elles peuvent saccompagner de rougeurs, de gonflements, de boutons, de vésicules et dulcérations de la peau, dans la bouche, la gorge, les yeux, les organes génitaux et autres endroits à lintérieur du corps. Les éruptions cutanées sont aussi souvent accompagnées de symptômes pouvant sapparenter à ceux de la grippe, de douleurs cutanées, de douleurs des articulations, dune fièvre et de déshydratation. Il arrive quelles entraînent la mort.

Ses réactions cutanées sont appeléesérythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite bulleuse, toxicodermie et syndrome dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Consultez immédiatement votre médecin si vous développez lun de ces types déruption. Si lune des éruptions cutanées sévères décrites ci-dessus survient, votre médecin arrêtera définitivement ladministration dEthyol et traitera léruption. Votre médecin pourrait demander lavis dun spécialiste de la peau (dermatologue) pour laider à traiter léruption.

Les effets indésirables considérés comme étant, au minimum possiblement liés au traitement par Ethyol sont classés ci-dessous par ordre de fréquence :

Effets indésirables très fréquents, pouvant affecter plus dune personne sur 10 :

Nausées, vomissements, pression artérielle basse, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, éternuements.

Effets indésirables fréquents, pouvant affecter jusquà une personne sur 10 :

Frissons, fièvre, sensations vertigineuses, somnolence, hoquet, pression artérielle élevée, perte de conscience, baisse du taux en calcium, battements cardiaques irréguliers/palpitations, éruptions cutanées, malaise/sensation générale de gêne, peau rouge et démangeaisons.

Effets indésirables peu fréquents, pouvant affecter jusquà une personne sur 100 :

Érythème multiforme.

Effets indésirables rares, pouvant affecter jusquà une personne sur 1000 :

Augmentation de la fréquence des battements cardiaques, douleur dans la poitrine et malaise/sensation de gêne, difficulté à respirer/essoufflement, réactions allergiques (qui peuvent être sévères),syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, convulsions, insuffisance rénale, diarrhée, démangeaisons, éruption.

La plupart de ces réactions allergiques qui ont été décrites était associée à des symptômes incluant des frissons, des raideurs musculaires, des douleurs dans la poitrine et des éruptions cutanées. Il y a eu de rares descriptions de réactions anaphylactoïdes dont les symptômes peuvent inclure de lessoufflement, une pression artérielle basse, de lurticaire, un arrêt cardiaque et un gonflement de la gorge.

Effets indésirables très rares, pouvant affecter jusquà une personne sur 10 000 :

Ralentissement du cur, étouffement, toxicodermie, décollement sévère de la peau (dermatite exfoliante),éruption cutanée sévère avec vésicules (dermatite bulleuse),arrêt cardiaque, serrement dans la poitrine, arrêt respiratoire, crise cardiaque.

Un autre effet indésirable a été décrit lors du traitement par Ethyol : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles :

Syndrome dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS),qui est une réaction allergique aux médicaments potentiellement mortelle et peut entrainer :

·une éruption cutanée,

·une fièvre,

·une douleur et un gonflement des organes internes,

·des ganglions lymphatiques gonflés et sensibles,

·des changements dans les cellules sanguines (éosinophilie).

Des réactions cutanées au site dinjection (telles que rash ou rougeur, démangeaisons, gonflement ou ecchymose) ou des problèmes de vue (comme une diplopie, ou une vision floue).

5. COMMENT CONSERVER ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenirce médicamenthors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température en dessous de +25°C. Après reconstitution, la poudre peut être conservée jusquà 6 heures à 25°C ou pendant 24 heures entre +2°C et +8°C.

Nutilisez pas Ethyol après la date de péremption figurant sur lemballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est : lamifostine

Quest-ce que ETHYOL 50mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Ethyol est conditionné en boîtes de 3 flacons de 500 mg.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

CLINIGEN HEALTHCARE LTD

PITCAIRN HOUSE

FIRST AVENUE

BURTON-ON-TRENT

STAFFORDSHIRE

DE14 2WW

ROYAUME UNI

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE NOVEX PHARMA

151-161 Boulevard Victor Hugo

93588 Saint Ouen Cedex

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

MEDIMMUNE PHARMA BV

LAGELANDSEWEG 78

6545 CG NIJMEGEN

PAYS BAS

ou

IDIS LIMITED

IDIS HOUSE

CHURCHFIELD ROAD

WEYBRIDGE

KT13 8DB

ROYAUME UNI

ou

IDIS LIMITED

UNIT 3

CANADA ROAD

BYFLEET

WEST BYFLEET

KT14 7JL

ROYAUME UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Les produits reconstitués doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules ou dun changement de couleur avant ladministration chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est constaté. Ethyol ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.

En raison du risque de réactions cutanées, les professionnels de santé doivent veiller à éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses.

La poudre est reconstituée avant administration intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9,7 ml pour le flacon à 500 mg).

La solution dEthyol est incolore après reconstitution.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments en dehors de ceux cités plus haut. La ligne de perfusion doit être rincée avec du sérum physiologique avant ladministration dautres substances.

Il est recommandé dadministrer un traitement antiémétique incluant de la dexaméthasone, 20 mg IV., et un antagoniste des récepteurs 5-HT3 avant et en association avec Ethyol aux doses pertinentes pour la chimiothérapie (740-910 mg/m2 dEthyol),en particulier quand il est utilisé avec une chimiothérapie fortement émétisante comme le cisplatine. Quand Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, léquilibre hydro-électrolytique du patient doit être surveillé attentivement. Aux doses pertinentes pour la radiothérapie (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy),une prophylaxie anti-émétique est recommandée.

Les patients doivent être maintenus en décubitus dorsal pendant la perfusion de la solution reconstituée dEthyol.

Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la dose recommandée (740-910 mg/m2) soit administrée en 15 minutes. Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy) en 3 minutes. Ethyol nest pas indiqué si les glandes parotides ne sont pas dans le champ dirradiation.

En cas de survenue dune hypotension, les patients doivent être mis en position de Trendelenburg et recevoir une perfusion de sérum physiologique normal.

La perfusion dEthyol doit être arrêtée si la pression artérielle systolique diminue de façon significative par rapport à sa valeur initiale, comme indiqué dans les recommandations suivantes :

Recommandations pour larrêt de la perfusion dEthyol en raison dune diminution de la pression artérielle systolique

Pression artérielle systolique initiale (mm Hg)

<100

100-119

120-139

140-179

>180

Baisse de la pression artérielle systolique au cours de la perfusion dEthyol (mm Hg)

20

25

30

40

50

Si la pression artérielle redevient normale dans les 5 minutes et que le patient est asymptomatique, la perfusion peut être reprise de façon à administrer la totalité de la dose dEthyol. Si la dose totale dEthyol ne peut pas être administrée, les doses suivantes dEthyol pour les cycles ultérieurs de chimiothérapie doivent être réduites denviron 20 %. Par exemple, la dose de 910 mg/m2 serait réduite à 740 mg/m2.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM