EPREX 10000 UI/ml, solution injectable en seringue préremplie

source: ANSM - Mis à jour le : 27/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EPREX 10000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Epoétine alfa...... 10000 UImL/mL(84,0 microgrammes par mL)

produite sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de lADN recombinant.

Une seringue préremplie de 0,3 mL contient 3000 UI (25,2 microgrammes) dépoétine alfa.

Une seringue préremplie de 0,4 mL contient 4000 UI (33,6 microgrammes) dépoétine alfa.

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 5000 UI (42,0 microgrammes) dépoétine alfa.

Une seringue préremplie de 0,6 mL contient 6000 UI (50,4 microgrammes) dépoétine alfa.

Une seringue préremplie de 0,8 mL contient 8000 UI (67,2 microgrammes) dépoétine alfa.

Une seringue préremplie de 1,0 mL contient 10000 UI (84,0 microgrammes) dépoétine alfa.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution transparente, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

EPREX est indiqué dans le traitement de lanémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) :

·chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale,

·chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré‑existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concentration dhémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL [soit 6,2 - 8,1 mmol/L], sans carence martiale) sil nexiste pas ou peu de méthodes dépargne du sang lorsquune intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration dhémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on sattend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 mL).

EPREX est indiqué pour le traitement de lanémie symptomatique (concentration dhémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique dérythropoïétine faible (< 200 mU/mL).

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Toutes les autres causes danémie (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être évaluées et traitées avant dinstaurer un traitement par époétine alfa, et de décider daugmenter la posologie. Pour garantir une réponse optimale à lépoétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir rubrique 4.4).

Traitement de lanémie symptomatique chez les patients adultes en insuffisance rénale chronique :

Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et les comorbidités ; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.

Lintervalle recommandé pour la concentration dhémoglobine désirée est compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).EPREX doit être administré afin daugmenter lhémoglobine à un taux ne dépassant pas 12 g/dL (7,5 mmol/L). Une augmentation du taux dhémoglobine supérieure à 2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doit être réalisée comme indiqué.

En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux dhémoglobine au-dessus et au-dessous de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux dhémoglobine doit être prise en compte par ladaptation de la posologie en tenant compte de lintervalle de la concentration dhémoglobine allant de 10 g/dL (6,2 mmol/L) à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Un taux dhémoglobine prolongé supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L) doit être évité. Si le taux dhémoglobine augmente de plus de 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois, ou si le taux dhémoglobine prolongé dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L), réduire la dose dEPREX de 25 %. Si le taux dhémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L), interrompre le traitement jusquà ce que le taux sabaisse en dessous de 12 g/dL (7,5 mmol/L) et reprendre le traitement par EPREX à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dEPREX efficace la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat de lanémie et des symptômes de lanémie tout en maintenant une concentration dhémoglobine inférieure ou égale à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

La prudence simpose en cas daugmentation de dose de lASE (Agent Stimulant lErythropoïèse) chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique. Chez les patients ayant une réponse faible aux ASE, dautres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérés (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice et une phase dentretien.

Patients adultes en hémodialyse

Chez les patients en hémodialyse, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible, ladministration par la voie intraveineuse est préférable.

·Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine.

Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusquà atteindre lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 mmol/L à 7,5 mmol/L) (ceci doit être réalisé par palier d'au moins 4 semaines).

·Phase d'entretien

La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 UI/kg et 300 UI/kg.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenir les valeurs de lhémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Les patients avec un taux d'hémoglobine à linstauration très bas (< 6 g/dL ou < 3,75 mmol/L) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus élevées que les patients dont l'anémie à linstauration est moins sévère (> 8 g/dL ou > 5 mmol/L).

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Lorsque la voie intraveineuse nest pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.

·Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but désiré (ceci doit être réalisé par palier d'au moins 4 semaines).

·Phase d'entretien

Lors de la phase dentretien, EPREX peut être administré 3 fois par semaine ou, dans le cas dune administration par voie sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines.

Une adaptation appropriée de la dose et de lintervalle dadministration devra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine au taux désiré : hémoglobine entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L). Une prolongation de lintervalle dadministration peut nécessiter une augmentation de la dose.

La posologie maximale ne doit pas excéder 150 UI/kg 3 fois par semaine, 240 UI/kg (jusquà un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 UI/kg (jusquà un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les deux semaines.

Patients adultes en dialyse péritonéale

Lorsque la voie intraveineuse nest pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.

·Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine.

·Phase d'entretien

La dose dentretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections identiques.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine au taux désiré, entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par la chimiothérapie

Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et limpact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.

EPREX doit être administré aux patients ayant une anémie (par exemple, une concentration dhémoglobine ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)).

La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine.

Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg une fois par semaine.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

En raison de la variabilité intra-patient, des concentrations individuelles et occasionnelles du taux dhémoglobine au-dessus et au-dessous de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux dhémoglobine doit être prise en compte par ladaptation de la posologie en tenant compte de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 10 g/dL (6,2 mmol/L) et 12 g/dL (7,5 mmol/L). Une concentration dhémoglobine prolongée supérieure à 12 g/dL (7,5 mmol/L) doit être évitée ; des recommandations sur ladaptation posologique appropriée lorsque les concentrations dhémoglobine dépassent 12 g/dL (7,5 mmol/L) sont décrites ci-dessous.

Si la concentration d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dL (0,62 mmol/L), ou si le nombre de réticulocytes a augmenté dau moins 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine.

Si l'augmentation de la concentration d'hémoglobine est inférieure à 1 g/dL (inférieure à 0,62 mmol/L) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, la concentration d'hémoglobine a augmenté dau moins 1 g/dL (au moins 0,62 mmol/L) ou le nombre de réticulocytes a augmenté dau moins 40 000 cellules/µl, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue.

Si la concentration d'hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dL (moins de 0,62 mmol/L) et le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.

Adaptation de la posologie pour maintenir les concentrations dhémoglobine entre 10 g/dL et 12 g/dL

Si la concentration dhémoglobine augmente de plus de 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois, ou si la concentration dhémoglobine dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L), réduire la dose dEPREX denviron 25 % à 50 %.

Si la concentration dhémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L), interrompre le traitement jusquà ce que la concentration baisse en dessous de 12 g/dL (7,5 mmol/L) et reprendre le traitement par EPREX à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.

Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après :

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dAgent Stimulant lErythropoïèse (ASE) la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes de lanémie.

Le traitement par EPREX doit être poursuivi jusquà un mois après larrêt de la chimiothérapie.

Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

La posologie d'EPREX chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg par voie intraveineuse 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention. EPREX doit être administré après la fin de procédure du don de sang.

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

La dose recommandée dEPREX est de 600 UI/kg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14, -7) précédant l'intervention chirurgicale et le jour de l'intervention.

Si pour des raisons médicales la période avant l'intervention doit être réduite à moins de 3 semaines, EPREX doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.

Si la concentration d'hémoglobine atteint 15 g/dL ou plus pendant la période pré-opératoire, l'administration d'EPREX doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.

Traitement des patients adultes atteint dun SMD de risque faible ou intermédiaire 1

EPREX doit être administré aux patients présentant une anémie symptomatique (i.e. concentration dhémoglobine ≤10 g/dL (6.2 mmol/L)).

La dose initiale recommandée dEPREX est de 450 UI/kg (la dose totale maximale est de 40 000 UI) administrée par voie sous-cutanée 1 fois chaque semaine, avec un espacement des doses dau moins 5 jours.

Des ajustements appropriés de doses doivent être appliqués afin de maintenir des concentrations dhémoglobine comprises dans lintervalle cible de 10 g/dL à 12 g/dL (6.2 à 7.5 mmol/L). Il est recommandé dévaluer la réponse érythroïde 8 à 12 semaines suivant linitiation du traitement. Les augmentations et diminutions de dose doivent être faites par paliers de dose successifs (voir diagramme ci-dessous). Une concentration en hémoglobine supérieure à 12 g/dL (7.5 mmol/L) doit être évitée.

Augmentation de dose : la dose ne doit pas être augmentée au-delà de 1050 UI/kg (dose totale de 80 000 UI) par semaine. Si le patient perd la réponse ou que la concentration en hémoglobine chute de ≥ 1 g/dL après la réduction de dose, celle-ci doit être augmentée dun palier de dose. Un délai minimum de 4 semaines doit être respecté entre les augmentations de dose.

Suspension et diminution de dose : l'époétine alfa doit être suspendue lorsque la concentration d'hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L). Une fois que le taux d'hémoglobine est < 11 g/dL, la dose peut être redémarrée sur le même palier de dose ou sur un palier inférieur selon lévaluation du médecin. Une diminution de dose en une seule étape peut être envisagée s'il y a une augmentation rapide du taux d'hémoglobine (> 2 g/dL sur 4 semaines).

Les symptômes et les séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et des comorbidités. Une évaluation individuelle de l'état du patient et du traitement par le médecin est nécessaire.

Population pédiatrique

Traitement de lanémie symptomatique chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés

Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et les co-morbidités ; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.

Chez les enfants, lintervalle de concentrations dhémoglobine recommandé est compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 et 6,8 mmol/L). EPREX doit être administré afin daugmenter lhémoglobine à un taux ne dépassant pas 11 g/dL (6,8 mmol/L). Une augmentation du taux dhémoglobine supérieure à 2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doit être réalisée comme indiqué.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dEPREX la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat de lanémie et des symptômes de lanémie.

Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice et une phase dentretien.

Chez les enfants hémodialysés, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible, ladministration par la voie intraveineuse est préférable.

·Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse.

Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 à 6,8 mmol/L) (ceci doit être réalisé par palier dau moins 4 semaines).

·Phase d'entretien

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée afin de maintenir un taux dhémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 et 6,8 mmol/L).

Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses dentretien plus importantes que ceux de plus de 30 kg et que les adultes.

Les enfants avec un taux d'hémoglobine à linstauration très bas (< 6,8 g/dL ou < 4,25 mmol/L) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont le taux d'hémoglobine à linstauration est plus élevé (> 6,8 g/dL ou > 4,25 mmol/L).

Anémie chez les patients insuffisants rénaux chroniques avant linstauration de la dialyse ou en dialyse péritonéale

La sécurité et lefficacité dEPREX chez les patients insuffisants rénaux chroniques et anémiés, avant linstauration de la dialyse ou étant en dialyse péritonéale, nont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles concernant lutilisation dEPREX par voie sous-cutanée dans ces populations sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Traitement des enfants ayant une anémie induite par la chimiothérapie

La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants recevant une chimiothérapie nont pas encore été établies (voir rubrique 5.1).

Traitement des enfants en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.

Traitement des enfants devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation et ladministration du médicament :

Avant utilisation, laisser reposer la seringue dEPREX jusquà ce quelle atteigne la température ambiante. Ceci prend habituellement 15 à 30 minutes.

Traitement de lanémie symptomatique chez les patients adultes insuffisants rénaux chroniques

Chez les patients en insuffisance rénale chronique dont laccès à la voie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés), ladministration dEPREX par voie intraveineuse est préférable.

Lorsque laccès à la voie intraveineuse nest pas encore disponible (patients non encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), EPREX peut être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par la chimiothérapie

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

EPREX doit être administré par voie intraveineuse.

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement de lanémie symptomatique chez les enfants insuffisants rénaux chroniques hémodialysés

Chez les enfants en insuffisance rénale chronique dont laccès à la voie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés), ladministration dEPREX par voie intraveineuse est préférable.

Administration intraveineuse

Administrer en une à cinq minutes au moins, selon la dose totale. Chez les patients en hémodialyse, une injection en bolus peut être réalisée pendant la séance de dialyse dans le site d'injection approprié situé au niveau du retour veineux de la ligne de dialyse. Autrement, linjection peut être faite à la fin de la séance de dialyse dans l'aiguille à fistule, en la faisant suivre d'un rinçage par 10 mL de solution saline isotonique afin d'assurer le bon passage du produit dans la circulation.

Une administration plus lente est préférable chez les patients qui auraient présenté des symptômes pseudo‑grippaux (voir rubrique 4.8).

Ne pas administrer EPREX en perfusion intraveineuse, ni en mélange avec d'autres solutions de médicaments.

Administration sous-cutanée

Un volume maximal de 1 mL par site d'injection ne doit généralement pas être dépassé. En cas de volume plus important, utiliser plus d'un site pour l'injection.

Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.

Dans le cas où le médecin décide que le patient ou le personnel soignant peut administrer EPREX par voie sous-cutanée de manière sûre et efficace, des instructions pour un bon dosage et une bonne administration doivent être fournies.

Comme avec les autres médicaments injectables, assurez-vous de labsence de particules dans la solution ou dun changement de couleur.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par EPREX ou par toute autre érythropoiétine (voir rubrique 4.4 Erythroblastopénie).

·Hypertension non contrôlée.

·Toutes les contre-indications associées à un programme de transfusions autologues différées doivent être respectées chez les patients qui reçoivent EPREX au cours d'un tel programme.

·L'utilisation d'EPREX, chez les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de transfusions autologues différées, est contre‑indiquée chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, des artères périphériques, carotidienne, ou cérébrales, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

·Les patients en chirurgie qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Généralités

Chez tous les patients traités par époétine alfa, la pression artérielle doit être suivie étroitement et contrôlée de façon appropriée. Epoétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire dinstaurer ou d'augmenter le traitement anti‑hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être interrompu.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses dapparition brutale, comme un possible signal d'alarme (voir rubrique 4.8).

Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions, ou ayant des pathologies associées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et les métastases cérébrales.

Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de lépoétine alfa na pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.

Une augmentation de lincidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.8). Ces événements incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec une issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. En outre, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.

Le risque rapporté dEVT doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants dEVT, incluant obésité et antécédents dEVT (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, et accident vasculaire cérébral).

Chez tous les patients, les taux dhémoglobine doivent être étroitement surveillés en raison du risque potentiel augmenté dévènements thrombo-emboliques et dévolutions fatales lorsque les patients sont traités à des taux dhémoglobine supérieurs à lintervalle de concentration correspondant à lindication utilisée.

Lors d'un traitement par époétine alfa, une augmentation modérée et dose-dépendante de la numération plaquettaire, dans les limites de la normale, peut être observée. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. De plus, des cas de thrombocytémie supérieurs au taux normal ont été rapportés. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être évaluées et traitées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa et de décider daugmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les taux de ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à lépoétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir rubrique 4.2) :

·Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour chez les adultes, et entre 100 et 200 mg/jour chez les enfants) est recommandée si les taux de ferritine sérique sont inférieurs à 100 ng/mL.

·Pour les patients atteints dun cancer, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour) est recommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.

·Pour les patients participant à un programme de transfusions autologues différées, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) doit être administrée plusieurs semaines en amont de linstauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves en fer élevées avant dinstaurer le traitement par époétine alfa, et pendant toute la durée du traitement par époétine alfa.

·Pour les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) devra être administrée pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doit être instaurée avant de commencer le traitement par époétine alfa pour constituer des réserves en fer suffisantes.

Lapparition ou laggravation dune porphyrie a été très rarement observée chez les patients traités par époétine alfa. Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.

Afin daméliorer la traçabilité des ASE, le nom commercial de lASE administré doit être clairement enregistré (ou spécifié) dans le dossier du patient.

Les patients ne peuvent voir leur traitement modifié dun ASE à un autre que sous une surveillance adaptée.

Erythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée, principalement chez des patients en insuffisance rénale chronique. Des cas ont également été rapportés chez des patients atteints dhépatite C et traités par interféron et ribavirine lors de lutilisation concomitante dASE. Lépoétine alfa nest pas approuvée dans la prise en charge de lanémie associée à une hépatite C.

Chez les patients présentant une perte soudaine defficacité définie par une baisse de lhémoglobine (de 1 à 2 g/dL par mois) avec une augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes doit être réalisée et les causes habituelles de non réponse (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être recherchées.

Une diminution paradoxale du taux dhémoglobine et le développement dune anémie sévère associée à un faible taux de réticulocytes imposent larrêt immédiat du traitement par lépoétine alfa et une recherche des anticorps anti-érythropoïétine. Une ponction médullaire doit aussi être envisagée pour confirmer le diagnostic dérythroblastopénie.

Aucun traitement par un autre ASE ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée.

Traitement de lanémie symptomatique chez ladulte et lenfant en insuffisance rénale chronique:

Chez les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dL (0,62 mmol/L) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL/mois (1,25 mmol/L) afin de minimiser les risques d'hypertension.

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration dhémoglobine dentretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de lintervalle des concentrations dhémoglobine telle que recommandée dans la rubrique 4.2. Dans les études cliniques, un risque augmenté de décès et dévènements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASE étaient administrés afin dobtenir un taux dhémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Les études cliniques contrôlées nont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à ladministration dépoétines lorsque la concentration dhémoglobine est augmentée au-delà du taux nécessaire pour contrôler les symptômes de lanémie et pour éviter une transfusion sanguine.

La prudence simpose en cas daugmentation de dose dEPREX chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique car des doses cumulatives dépoétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et dévènements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux époétines, dautres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérées (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa par voie sous-cutanée devront être suivis régulièrement afin de rechercher une perte defficacité, définie par labsence de réponse ou une diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez des patients antérieurement répondeurs à ce traitement. Cette perte defficacité est caractérisée par une diminution constante de lhémoglobine malgré laugmentation des doses dépoétine alfa (voir rubrique 4.8).

Certains patients ayant un intervalle dadministration dépoétine alfa plus long (supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un taux dhémoglobine approprié (voir rubrique 5.1) et peuvent nécessiter une augmentation de la dose dépoétine alfa. Les taux dhémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, particulièrement chez ceux ayant une tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc.). Une révision précoce de la fistule artério-veineuse et une prophylaxie anti-thrombotique par administration dacide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de causalité nait pas été établi. L'ionogramme sanguin doit être surveillé chez les patients insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, l'arrêt d'époétine alfa jusqu'à correction du taux sérique de potassium peut être envisagé en plus du traitement approprié de lhyperkaliémie.

Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Lobstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine alfa chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie :

Chez les patients atteints dun cancer traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à lérythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, la possibilité que les époïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs ne peut pas être exclue.

Le rôle des ASE sur la progression tumorale ou la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Dans des études cliniques contrôlées, lutilisation dépoétine alfa et dautres ASE a été associée à une diminution du contrôle loco-régional ou à une diminution de la survie globale :

·une diminution du contrôle loco-régional chez des patients atteints dun cancer de la tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine supérieur à 14 g/dL (8,7 mmol/L),

·un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints dun cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine de 12 à 14 g/dL (7,5 à 8,7 mmol/L),

·une augmentation du risque de décès lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine de 12 g/dL (7,5 mmol/L) chez des patients ayant une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients,

·une augmentation observée de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras associant époétine alfa à des traitements standards daprès les résultats dune analyse primaire et une augmentation du risque de 15 % ne pouvant être statistiquement exclu chez les patients recevant une chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique, lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine compris entre 10 et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement privilégié de lanémie des patients atteints de cancer. La décision dadministrer une érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur une évaluation du bénéfice/risque prenant en compte lavis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de lanémie, lespérance de vie, lenvironnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique 5.1).

Lorsque l'on évalue le caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints dun cancer recevant une chimiothérapie (patient à risque d'être transfusé), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de lASE avec un délai de 2 à 3 semaines.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

Toutes les mises en garde et précautions particulières d'emploi associées à un programme de transfusions autologues différées doivent être respectées, en particulier le remplacement en routine du volume prélevé.

Patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le cadre péri-opératoire. Les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée, doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez ces patients, particulièrement chez ceux ayant une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. De plus, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. Enfin, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dL, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombotiques/vasculaires post-opératoires, ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dL.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interaction dépoétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Les médicaments diminuant lérythropoïèse peuvent diminuer la réponse à lépoétine alfa.

Etant donné que la ciclosporine se lie aux érythrocytes, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre lépoétine alfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différenciation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.

Chez les patientes adultes ayant un cancer du sein métastatique, la co-administration par voie sous-cutanée de 40 000 UI/mL dépoétine alfa et de 6 mg/kg de trastuzumab na pas eu deffet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée en cas de grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le ftus.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes enceintes participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.

Allaitement

Il na pas été établi si lépoétine alfa exogène est excrétée dans le lait humain. Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez la femme qui allaite. La décision de continuer/interrompre lallaitement ou de continuer/interrompre le traitement par époétine alfa doit être prise en prenant en compte le bénéfice de lallaitement pour lenfant au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa pour la mère.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes allaitant participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.

Fertilité

Il nexiste aucune étude évaluant leffet potentiel de lépoétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude sur les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été conduite.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

L'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose‑dépendante de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension pré‑existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée, en particulier en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables survenant le plus fréquemment lors des études cliniques conduites avec lépoétine alfa sont diarrhées, nausées, vomissements, pyrexie et céphalée. Un syndrome grippal peut survenir, en particulier en début de traitement.

Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors détudes chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle dadministration prolongé.

Une augmentation de lincidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Sur un total de 3417 sujets ayant participé à 25 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo ou un traitement de référence, le profil global de sécurité demploi dEPREX a été évalué chez 2094 sujets anémiques. Etaient inclus 228 sujets atteints dIRC traités par époétine alfa dans 4 études conduites dans linsuffisance rénale chronique (2 études en prédialyse [N = 131 sujets IRC exposés] et 2 études en dialyse [N = 97 sujets IRC exposés]) ; 1 404 sujets atteints dun cancer exposés dans 16 études conduites dans lanémie chimio-induite, 147 sujets exposés dans 2 études relatives au programme de transfusions autologues différées, 213 sujets exposés dans 1 étude en période péri-opératoire et 102 sujets exposés dans 2 études dans les SMD. Les effets indésirables rapportés chez ≥ 1 % des sujets traités par époétine alfa dans ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes

Effet indésirable

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Erythroblastopénie3

Thrombocytémie

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie1

Peu fréquent

Affection du système immunitaire

Hypersensibilité3

Peu fréquent

Réaction anaphylactique3

Rare

Affection du système nerveux

Céphalées

Fréquent

Convulsions

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypertension, Thromboses veineuses et artérielles 2

Fréquent

Crise aiguë dhypertension3

Fréquence indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Fréquent

Congestion des voies respiratoires

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Diarrhées, Nausées, Vomissements

Très fréquent

Affections de la peau et du tissu conjonctif

Rash

Fréquent

Urticaire3

Peu fréquent

dème angioneurotique3

Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, Douleur osseuse, Myalgie, Extrémités douloureuses

Fréquent

Affections congénitales, familiales et génétiques

Porphyrie aiguë3

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

Très fréquent

Frissons, Syndrome grippal, Réaction au site dinjection, dèmes périphériques

Fréquent

Inefficacité médicamenteuse3

Fréquence indéterminée

Investigations

Présence danticorps anti-érythropoïétine

Rare

1 Fréquent en dialyse.

2 Inclut les événements artériels et veineux, dissue fatale et non fatale, tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle (y compris infarctus du myocarde), accidents vasculaires cérébraux (y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale), accidents ischémiques transitoires, et thrombose d'une dérivation artério-veineuse (y compris la fistule de dialyse) et thrombose au niveau danévrismes de dérivations artérioveineuses.

3 Présenté dans la sous-rubrique ci-dessous et/ou dans la rubrique 4.4.

Descriptions deffets indésirables particuliers

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash (y compris urticaire), de réactions anaphylactiques et ddème angioneurotique ont été rapportées.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses dapparition brutale comme un possible signal d'alarme (voir rubrique 4.4).

Des cas dérythroblastopénies avec anticorps ont été rapportés très rarement chez moins dun cas pour 10 000 patients-années après des mois ou années de traitement par EPREX (voir rubrique 4.4).

Patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1

Dans l'étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, 4 (4,7 %) sujets ont présenté des EVT (mort subite, accident vasculaire cérébral ischémique, embolie et phlébite). Tous les EVT se sont produits dans le groupe de l'époétine alfa et dans les 24 premières semaines de l'étude. Trois ont été confirmés en tant quEVT et pour le cas restant (mort subite), l'événement thromboembolique n'a pas été confirmé. Deux sujets présentaient des facteurs de risque significatifs (fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite).

Population pédiatrique en insuffisance rénale chronique et hémodialysée

Lexposition chez les enfants insuffisants rénaux chroniques hémodialysés, dans les essais cliniques et après la commercialisation, est limitée. Aucun effet indésirable spécifique de la population pédiatrique non mentionné dans le tableau ci-dessus, ou non cohérent avec la pathologie sous-jacente na été rapporté dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessif d'hémoglobine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antianémique. Code ATC : B03XA01

Mécanisme daction

Lérythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite principalement par le rein en réponse à une hypoxie et constitue le facteur clé de la régulation de la production dérythrocytes. LEPO est impliquée dans toutes les phases de lérythropoïèse, et exerce son principal effet au niveau des précurseurs érythroïdes. Après sêtre fixée sur ses récepteurs à la surface des cellules, lEPO active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec lapoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes. LEPO recombinante humaine (époétine alfa), synthétisée par des cellules ovariennes de hamster chinois, a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de lEPO urinaire humaine ; les analyses fonctionnelles ne permettent pas de distinction entre les deux. Le poids moléculaire apparent de lérythropoïétine est de 32 000 à 40 000 daltons.

Lérythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de lérythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.

Effets pharmacodynamiques

Volontaires sains

Après ladministration de doses uniques (doses de 20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) dépoétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée sur les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, incluant les réticulocytes, les érythrocytes et lhémoglobine. Un profil défini de concentrations en fonction du temps, avec un pic et un retour aux valeurs initiales, a été observé pour les modifications des réticulocytes exprimées en pourcentage. Un profil moins défini a été observé pour les érythrocytes et lhémoglobine. De façon générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose, la réponse maximale étant obtenue aux doses les plus élevées.

Dautres études pharmacodynamiques ont comparé la posologie de 40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences dans les profils de concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les modifications en pourcentage des réticulocytes, de lhémoglobine et du nombre total dérythrocytes) a été similaire entre ces schémas de traitement. Dautres études ont comparé la posologie de 40 000 UI dépoétine alfa une fois par semaine à des doses comprises entre 80 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines par voie sous-cutanée. Globalement, daprès les résultats de ces études pharmacodynamiques conduites chez des sujets sains, le schéma posologique à 40 000 UI une fois par semaine semble plus efficace sur la production dérythrocytes que le schéma à une fois toutes les deux semaines, malgré une similitude observée entre ces deux schémas sur la production de réticulocytes.

Insuffisance rénale chronique

Lépoétine alfa a montré stimuler lérythropoïèse chez les patients IRC anémiques, incluant les patients en pré-dialyse et les patients dialysés. Le premier signe de réponse à lépoétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie dune augmentation de la numération érythrocytaire, de lhémoglobine et de lhématocrite, généralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de lhémoglobine varie selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de pathologies médicales concomitantes.

Anémie induite par la chimiothérapie

Lépoétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine a montré augmenter lhémoglobine et diminuer les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints dun cancer et recevant une chimiothérapie.

Dans une étude comparant le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine à celui de 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets anémiques atteints dun cancer, les profils temporels des modifications en pourcentage des réticulocytes, de lhémoglobine et du nombre total dérythrocytes ont été similaires entre les deux schémas posologiques, aussi bien chez les sujets sains que chez les sujets anémiques atteints dun cancer. Les ASC (Aire sous la courbe) des différents paramètres pharmacodynamiques étaient similaires entre le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine et celui de 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets sains ainsi que chez les sujets anémiques atteints dun cancer.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

Lépoétine alfa a montré stimuler la production dérythrocytes pour augmenter les dons de sang autologue, et limiter la diminution de lhémoglobine chez les patients adultes devant avoir une intervention chirurgicale majeure programmée pour lesquels il nest pas attendu que les prélèvements autologues couvrent complètement leurs besoins transfusionnels péri-opératoires. Les effets les plus importants sont observés chez les patients ayant un taux dhémoglobine bas (≤ 13 g/dL).

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux d'hémoglobine avant traitement > 10 et ≤ 13 g/dL, lépoétine alfa a montré diminuer le risque de transfusions homologues et accélérer la récupération érythroïde (augmentation des taux dhémoglobine, dhématocrite et du nombre de réticulocytes).

Efficacité et sécurité clinique

Insuffisance rénale chronique

Lépoétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes IRC anémiques, incluant des patients hémodialysés et des patients en pré-dialyse, pour traiter lanémie et maintenir lhématocrite dans lintervalle de concentration cible allant de 30 à 36 %.

Dans les essais cliniques conduits avec des doses initiales allant de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de lensemble des patients ont répondu par une augmentation cliniquement significative de lhématocrite. Après environ deux mois de traitement, quasiment tous les patients étaient indépendants des transfusions. Une fois le taux cible dhématocrite atteint, la dose dentretien a été individualisée pour chaque patient.

Dans les trois plus grands essais cliniques conduits chez les patients adultes dialysés, la dose dentretien médiane nécessaire pour maintenir le taux dhématocrite entre 30 et 36 % était denviron 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique, contrôlée versus placebo, en double aveugle, évaluant la qualité de vie de patients IRC hémodialysés, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de létat de fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (Kidney Disease Questionnaire) a été mise en évidence après 6 mois de traitement chez les patients traités par époétine alfa comparée aux patients sous placebo. Les patients du bras traité par époétine alfa ont également été recrutés dans une étude dextension en ouvert qui a montré un maintien de lamélioration de leur qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans les essais cliniques conduits chez des patients IRC non dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement était presque de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa dune manière similaire à celle observée chez les patients dialysés. Les patients IRC non dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et prolongée de lhématocrite lorsque lépoétine alfa était administrée soit par voie intraveineuse soit par voie sous-cutanée. Des taux similaires daugmentation de lhématocrite ont été observés quelle que soit la voie dadministration de lépoétine alfa. En outre, ladministration de doses dépoétine alfa comprises entre 75 et 150 UI/kg par semaine ont montré maintenir le taux dhématocrite entre 36 et 38 % pendant une période allant jusquà six mois.

Dans deux études au cours desquelles EPREX était administré avec un intervalle prolongé (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients traités avec des intervalles dadministration prolongés nont pas maintenu un taux dhémoglobine approprié et ont atteint le taux limite dhémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie détude (0 % dans le groupe une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).

Une étude prospective randomisée (CHOIR) a été conduite chez 1 432 patients anémiques en insuffisance rénale chronique qui nétaient pas dialysés. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par époétine alfa ciblant un taux dhémoglobine dentretien de 13,5 g/dL (supérieur à la concentration dhémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dL. Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du bras correspondant à lhémoglobine élevée, comparativement à 97 (14 %) des 717 patients du bras à lhémoglobine faible (hazard ratio [HR] 1,3, IC à 95 % : 1,0, 1,7 ; p = 0,03).

Des analyses post-hoc poolées des études cliniques conduites avec les ASE ont été réalisées chez les patients atteints dinsuffisance rénale chronique (patients dialysés, non dialysés, diabétiques, non diabétiques). Une tendance vers une augmentation du risque estimé de mortalité de toute cause confondue, dévènements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux, associée à des doses cumulatives élevées dASE a été observée, indépendamment du fait que le patient soit ou non dialysé ou diabétique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie

Lépoétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes, anémiques, atteints dun cancer avec des tumeurs lymphoïdes et solides, et des patients sous divers traitements chimiothérapeutiques, avec ou sans platine. Dans ces études, il a été montré que lépoétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmente lhémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques traités pour un cancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie dune phase en ouvert pendant laquelle tous les patients ont reçu de lépoétine alfa et un maintien de leffet a été observé.

Les données disponibles suggèrent que les patients ayant des cancers hématologiques et des tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans une infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les études conduites avec une chimiothérapie, une intensité comparable de la chimiothérapie dans les bras sous époétine alfa et sous placebo a été démontrée par une aire sous la courbe des neutrophiles en fonction du temps similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients traités par placebo, ainsi que par une proportion similaire de patients dont le nombre absolu de neutrophiles a baissé en dessous de 1 000 et 500 cellules/µl dans les bras traités par époétine alfa et placebo.

Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par exemple : fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées versus placebo, d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans cinq larges études contrôlées incluant un total de 2833 patients dont quatre étaient des études contrôlées contre placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études ont soit recruté des patients qui étaient traités par chimiothérapie (deux études) soit utilisé des populations de patients chez lesquelles les ASE nétaient pas indiqués : anémie chez des patients atteint dun cancer ne recevant pas de chimiothérapie, et patients avec des cancers de la tête et du cou recevant une radiothérapie. La concentration dhémoglobine cible désirée dans deux études était >13 g/dL ; dans les trois autres études elle était comprise entre 12 et 14 g/dL. Dans létude ouverte il ny a pas eu de différence de la survie globale entre les patients traités par lérythropoïétine recombinante humaine et les groupes contrôles. Dans les quatre études contrôlées contre placebo les rapports de risques pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré de façon cohérente un excès de mortalité inexpliqué, statistiquement significatif, chez les patients qui avaient une anémie associée à différents types de cancers fréquents qui recevaient une érythropoïétine recombinante humaine par comparaison aux groupes contrôles. Les résultats de survie globale dans les études ne pouvaient pas être expliqués de façon satisfaisante par les différences dincidence de thromboses et complications associées entre ceux recevant une érythropoïétine recombinante humaine et ceux du groupe contrôle.

Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints dun cancer (traités par chimio, radio, radio et chimiothérapie ou non traités) participant à 53 études contrôlées conduites avec plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a montré un risque relatif estimé à 1,06 en faveur du groupe contrôle (IC 95 % : 1,00, 1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints dun cancer traité par chimiothérapie, le risque relatif pour la survie globale a été de 1,04 (IC 95 % : 0,97, 1,11 ; 38 études et 10 441 patients). Les méta-analyses ont également montré une augmentation significative constante du risque relatif dévènements thromboemboliques chez les patients atteints dun cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir rubrique 4.4).

Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée a été conduite chez 2098 femmes anémiques atteintes dun cancer du sein métastatique, en première ou seconde ligne de traitement par une chimiothérapie. Il sagissait dune étude de non-infériorité conçue afin dexclure une augmentation du risque de 15 % de progression tumorale ou de décès chez les patients traités par de lépoétine alfa et des traitements standards en comparaison aux patients recevant des traitements standards seuls. La survie sans progression médiane selon lévaluation de la progression de la maladie par linvestigateur, était de 7,4 mois dans chaque bras (HR 1,09, IC à 95 % : 0,99-1,20) indiquant que lobjectif de létude nétait pas atteint. A la date du « cut-off » clinique, 1 337 décès avaient été rapportés. La survie globale médiane dans le groupe traité par de lépoétine alfa et des traitements standards était de 17,2 mois comparée à 17,4 mois dans le groupe traité par les traitements standards uniquement (HR 1,06, IC à 95 % : 0,95-1,18). Le nombre de patients ayant reçu des transfusions de culots de globules rouges était significativement moins élevé dans le bras traité par de lépoétine alfa et des traitements standards (5,8 % versus 11,4 %) ; cependant, le nombre de patients ayant présenté des évènements thrombotiques vasculaires était significativement plus élevé dans le bras traité par de lépoétine alpha et des traitements standards (2,8 % versus 1,4 %).

Programme de transfusions autologues différées

Leffet de lépoétine alfa pour faciliter les dons de sang autologues chez les patients ayant un taux dhématocrite faible (≤ 39 % en labsence dune anémie sous-jacente due à une carence martiale) et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 204 patients et une étude en simple aveugle, contrôlée versus placebo chez 55 patients.

Dans létude en double aveugle, les patients étaient traités par voie intraveineuse par de lépoétine alfa à la dose de 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). En moyenne, les patients traités par époétine alfa ont été en mesure deffectuer significativement plus de dons de sang (4,5 unités) comparativement aux patients sous placebo (3,0 unités).

Dans létude en simple aveugle, les patients ont été traités par voie intraveineuse par de lépoétine alfa à la dose de 300 UI/kg ou 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). Les patients traités par de lépoétine alfa ont également été en mesure deffectuer significativement plus de dons de sang (époétine alfa 300 UI/kg = 4,4 unités ; époétine alfa 600 UI/kg = 4,7 unités) comparativement aux patients sous placebo (2,9 unités).

Le traitement par époétine alfa a diminué de 50 % le risque dexposition à des transfusions de sang homologue comparativement aux patients ne recevant pas dépoétine alfa.

Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Leffet de lépoétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur lexposition aux transfusions de sang homologue a été évalué dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes non carencés en fer devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou. Lépoétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant lintervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après lintervention chirurgicale. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux initial dhémoglobine (≤ 10 g/dL, > 10 à ≤ 13 g/dL et > 13 g/dL).

Lépoétine alfa à la dose de 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusions de sang homologue chez les patients ayant un taux dhémoglobine avant traitement compris entre > 10 et ≤ 13g/dL. 16% des patients sous époétine alfa à la dose de 300 UI/kg, 23 % des patients sous époétine alfa à la dose de 100 UI/kg et 45 % des patients sous placebo ont eu besoin dune transfusion.

Un essai en ouvert, à groupes parallèles, conduit chez des sujets adultes non carencés en fer ayant un taux dhémoglobine avant traitement compris entre ≥ 10 et ≤ 13 g/dL et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou, a comparé le traitement par époétine alfa à la dose de 300 UI/kg administrée par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 10 jours avant lintervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après lintervention, au traitement par époétine alfa à la dose de 600 UI/kg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 semaines avant lintervention chirurgicale et le jour de la chirurgie.

De la période avant le traitement à la période avant la chirurgie, laugmentation moyenne du taux dhémoglobine dans le bras recevant lépoétine alfa à la dose de 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dL) était deux fois plus élevée que celle observée dans le bras à la dose de 300 UI/kg par jour (0,73 g/dL). Les taux moyens dhémoglobine étaient similaires pour les deux bras de traitement pendant toute la période post-opératoire.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux bras de traitement a abouti à des taux similaires de transfusion (16 % dans le bras sous 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le bras sous 300 UI/kg par jour).

Traitement des patients adultes atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire 1

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez les sujets adultes anémiques atteint dun SMD de risque faible ou intermédiaire 1.

Les sujets ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine (EPO) sérique et du statut transfusionnel avant linclusion. Les principales caractéristiques de référence pour le palier < 200 mU/mL sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Caractérstiques initiales des sujets avec un taux dEPO sérique < 200mU/mL à linclusion

Randomisé

Epoétine alfa

Placebo

Total (N)b

85a

45

Taux dEPO sérique < 200 mU/mL (N)

71

39

Hemoglobine (g/L)

N

71

39

Moyenne

92,1 (8,57)

92,1 (8,51)

Médiane

94,0

96,0

Intervalle

(71, 109)

(69, 105)

Moyenne (IC à 95 %)

(90,1 ; 94.1)

(89,3 ; 94.9)

Transfusions antérieures

N

71

39

Oui

31 (43,7 %)

17 (43,6 %)

≤ 2 unités CGR

16 (51,6 %)

9(52,9 %)

> 2 et ≤ 4 unités CGR

14 (45,2 %)

8 (47,1 %)

> 4 unités CGR

1 ( 3,2 %)

0

Non

40 (56,3 %)

22 (56,4 %)

a Le taux dEPO sérique nétait pas disponible pour 1 sujet.

b Dans le palier ≥ 200 mU/mL il y avait respectivement 13 sujets dans le groupe époétine alfa et 6 sujets dans le groupe placebo.

La réponse érythroïde a été définie selon les critères de lInternational Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport à létat initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant létat initial, et une durée de réponse d'au moins 8 semaines.

Une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude a été démontrée pour 27/85 (31,8 %) sujets du groupe recevant l'époétine alfa comparativement à 2/45 (4,4 %) sujets du groupe placebo (p < 0,001). Tous les sujets qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un taux dEPO sérique < 200 mU/mL au moment de linclusion. Dans ce groupe, 20/40 (50 %) sujets sans transfusions préalables ont montré une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6 %) sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayant reçu une transfusion antérieure ont atteint lobjectif principal basé sur la réduction du nombre dunités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant létat initial).

Le délai médian entre létat initial et la première transfusion était statistiquement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au groupe placebo (49 vs 37 jours, p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, le délai avant première transfusion était encore plus augmenté dans le groupe de l'époétine alfa (142 vs 50 jours, p = 0,007). Le pourcentage de sujets transfusés dans le groupe recevant l'epoetin alfa est passé de 51,8 % dans les 8 semaines précédant létat initial à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, comparativement au groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de 48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale chronique

Lépoétine alfa a été évaluée dans une étude clinique de recherche de doses en ouvert, non randomisée, dune durée de 52 semaines, chez des patients pédiatriques IRC en hémodialyse. Lâge médian des patients recrutés dans létude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à 20,1 ans).

Lépoétine alfa a été administrée à une dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse fractionnées en 2 ou 3 doses, après la dialyse, avec une augmentation de 75 UI/kg/semaine à intervalles de 4 semaines (jusquà un maximum de 300 UI/kg/semaine), pour atteindre une augmentation de lhémoglobine d1 g/dL/mois. Lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré était de 9,6 à 11,2 g/dL. 81 % des patients ont atteint la concentration cible dhémoglobine. Le délai médian pour atteindre cette cible était de 11 semaines et la dose médiane au taux cible était de 150 UI/kg/semaine. Parmi les patients ayant atteint le taux cible, 90 % recevaient le traitement 3 fois par semaine.

Après 52 semaines, 57 % des patients restaient dans létude et recevaient une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.

Les données cliniques concernant ladministration chez les enfants par voie sous-cutanée sont limitées. Dans 5 études non contrôlées, en ouvert, de faible effectif (nombre de patients allant de 9 à 22, total N = 72), lépoétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée chez des enfants à des posologies initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité daugmenter la posologie jusquà 300 UI/kg/semaine. Dans ces études, la plupart des patients étaient en prédialyse (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 patients étaient en hémodialyse. Lâge des patients allait de 4 mois à 17 ans. De façon générale, ces études ont des limites méthodologiques mais le traitement a été associé à une tendance positive au regard des taux dhémoglobine plus élevés. Aucun effet indésirable inattendu na été signalé (voir rubrique 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

Lépoétine alfa à la dose de 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par semaine) a été évaluée chez des enfants anémiés recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses tumeurs non-myéloïdes infantiles dans une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, de 20 semaines.

Dans létude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif na été observé concernant les scores du PedsQL Inventory (« Paediatric Quality of Life Inventory ») ou du PedsQL Cancer Module, déclarés par le patient ou par le parent, chez les patients traités par époétine alfa en comparaison au groupe ayant reçu le placebo (critère defficacité principal). De plus, aucune différence statistique na été observée pour la proportion de patients ayant nécessité des transfusions de concentrés de globules rouges entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.

Dans létude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative na été observée pour le critère defficacité principal, cest-à-dire, pour la proportion de patients qui ont nécessité une transfusion de globules rouges après le jour 28 (62 % des patients traités par époétine alfa versus 69 % des patients traités par le traitement standard).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après injection sous‑cutanée, les taux sériques d'époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures suivant ladministration. Il n'y a pas eu d'accumulation après ladministration par voie sous-cutanée de doses multiples de 600 UI/kg par semaine.

La biodisponibilité absolue de lépoétine alfa injectée par voie sous‑cutanée est dapproximativement 20 % chez les sujets sains.

Distribution

Le volume moyen de distribution était de 49,3 mL/kg après ladministration par voie intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après ladministration intraveineuse dépoétine alfa chez des sujets en insuffisance rénale chronique, le volume de distribution était compris respectivement entre 57 et 107 mL/kg après une dose unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 mL/kg après des doses multiples (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement supérieur à lespace plasmatique.

Élimination

La demi-vie de lépoétine alfa après ladministration par voie intraveineuse de doses multiples est denviron 4 heures chez les sujets sains. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.

Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains a été de 31,2 et 12,6 mL/h/kg respectivement. Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets anémiques atteints dun cancer a été de 45,8 et 11,3 mL/h/kg respectivement. Chez la plupart des sujets anémiques atteints dun cancer recevant une chimiothérapie cyclique, le Cl/F était inférieur après ladministration par voie sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg, 3 fois par semaine comparativement aux valeurs recueillies chez les sujets sains.

Linéarité/Non-linéarité

Chez les sujets sains, une augmentation dose-proportionnelle des concentrations sériques dépoétine alfa a été observée après ladministration par voie intraveineuse de 150 et 300 UI/kg, 3 fois par semaine. Ladministration de doses uniques de 300 à 2 400 UI/kg dépoétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à une relation linéaire entre la Cmax moyenne et la dose, et entre lASC moyenne et la dose. Une relation inverse entre la clairance apparente et la dose a été observée chez les sujets sains.

Dans les études étudiant lallongement de lintervalle dadministration (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée à létat déquilibre entre la Cmax moyenne et la dose, et entre lASC moyenne et la dose.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Lépoétine alfa montre un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie dadministration.

Population pédiatrique

Une demi-vie denviron 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques en insuffisance rénale chronique après ladministration par voie intraveineuse de doses multiples dépoétine alfa. Le profil pharmacocinétique de lépoétine alfa chez les enfants et les adolescents semble similaire à celui des adultes.

Les données pharmacocinétiques chez les nouveau-nés sont limitées.

Une étude au cours de laquelle lérythropoïétine a été administrée par voie intraveineuse chez 7 nouveau-nés prématurés de très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé a suggéré que le volume de distribution était environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés comparé aux adultes en bonne santé, et que la clairance était environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés comparé aux adultes en bonne santé.

Insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la demi-vie de lépoétine alfa administrée par voie intraveineuse, denviron 5 heures, est légèrement plus longue, que celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors détudes de toxicologie à doses répétées chez le chien et le rat, mais pas chez le singe, le traitement par époétine alfa a été associé à une fibrose infra‑clinique de la moelle osseuse. La fibrose de la moelle osseuse est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'Homme et peut être liée à une hyper-parathyroïdie secondaire ou à des facteurs inconnus. La fréquence de la fibrose médullaire n'a pas été augmentée lors d'une étude chez des patients hémodialysés traités par époétine alfa pendant 3 ans, par rapport à un groupe contrôle apparié de patients sous dialyse qui n'ont pas été traités par epoétine alfa.

Lépoétine alfa ninduit pas de mutations génétiques chez les bactéries (test dAmes), ni daberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères, ni de micronoyaux chez la souris ou de mutation génétique au locus HGPRT.

Des études de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, basés sur des conclusions in vitro d'échantillons de tumeur humaine, suggèrent que les érythropoïétines puissent jouer un rôle de proliférateurs de tumeur. Ces résultats sont d'une signification incertaine en clinique.

Dans des cultures de cellules humaines de moelle osseuse, lépoétine alfa stimule spécifiquement lérythropoïèse et naffecte pas la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de lépoétine alfa sur les cellules de moelle osseuse na pu être détectée.

Dans les études chez l'animal, l'époétine alfa a montré diminuer le poids ftal, retarder l'ossification et augmenter la mortalité ftale à une dose hebdomadaire denviron 20 fois celle recommandée chez lHomme. Ces modifications sont considérées comme secondaires à la diminution de la prise de poids chez la mère, et la signification chez lHomme est inconnue compte-tenu des doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Polysorbate 80.

Glycine.

Eau pour préparations injectables.

Phosphate monosodique dihydraté.

Phosphate disodique dihydraté.

Chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détudes de compatibilité ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ces limites de température doivent être strictement respectées jusquà ladministration au patient. A conserver dans lemballage d'origine, à labri de la lumière. Ne pas congeler ou agiter.

Pour lusage ambulatoire, le médicament peut être sorti du réfrigérateur, sans y être replacé, pour une période de 3 jours maximum à une température ne dépassant pas 25°C. Si le médicament na pas été utilisé à la fin de cette période, il doit être jeté.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

0,3 mL (3 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

0,4 mL (4 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

0,5 mL (5 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

0,6 mL (6 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

0,8 mL (8 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

1,0 mL (10 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le produit ne doit pas être utilisé, et doit être éliminé :

·si le scellage est endommagé,

·si le liquide est coloré ou si vous pouvez voir des particules en suspension,

·si vous savez ou pensez que le produit a été accidentellement congelé, ou

·s'il y a eu une panne du réfrigérateur.

Ce produit est à usage unique seulement. Utiliser une seule dose dEPREX de chaque seringue en éliminant la quantité de solution non désirée avant linjection. Voir la rubrique 3. Comment utiliser EPREX (instructions pour lauto-injection dEPREX) de la notice.

Les seringues préremplies sont équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS afin déviter les piqûres accidentelles après linjection. La notice contient les instructions complètes pour lutilisation et la manipulation des seringues préremplies équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

janssen-cilag

1, rue camille desmoulins

tsa 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·364 668-8 ou 34009 364 668 8 3 : 0,3 mL (3 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

·364 669-4 ou 34009 364 669 4 4 : 0,4 mL (4 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

·354 970-3 ou 34009 354 970 3 1 : 0,5 mL (5 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

·354 972-6 ou 34009 354 972 6 0 : 0,6 mL (6 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène), et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

·354 974-9 ou 34009 354 974 9 9 : 0,8 mL (8 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

·349 312-1 ou 34009 349 312 1 5 : 1,0 mL (10 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière dune durée de un an.

La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.

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source: ANSM - Mis à jour le : 27/04/2017

Dénomination du médicament

EPREX 10000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie

Epoétine alfa

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPREX et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser EPREX ?

3. Comment utiliser EPREX ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPREX ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EPREX ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres ANTI-ANEMIQUES/ERYTHROPOIETINE - code ATC : B03XA01.

EPREX contient la substance active époétine alfa : une protéine qui stimule la moelle osseuse pour produire plus de globules rouges qui contiennent lhémoglobine (une substance qui transporte loxygène). Lépoétine alfa est une copie de la protéine humaine érythropoïétine (e-rith-ro-po-yeh-tine) et elle agit de la même façon.

·EPREX est utilisé dans le traitement des anémies symptomatiques dues à des maladies du rein :

ochez les enfants en hémodialyse,

ochez les adultes en hémodialyse ou dialyse péritonéale,

ochez les adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère.

Si vous souffrez dune maladie rénale, vous pouvez présenter un manque de globules rouges si votre rein ne produit pas suffisamment dérythropoïétine (qui est nécessaire à la production des globules rouges). EPREX vous est prescrit pour stimuler votre moelle osseuse afin de produire plus de globules rouges.

·EPREX est utilisé dans le traitement de lanémie chez les adultes recevant une chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple (cancer de la moelle osseuse) et pouvant avoir besoin dune transfusion de sang. EPREX peut réduire le besoin de transfusion sanguine chez ces patients.

·EPREX est utilisé chez les adultes modérément anémiques qui donnent leur sang avant une intervention chirurgicale, afin que celui-ci puisse leur être réinjecté pendant ou après lintervention. EPREX stimulant la production de globules rouges, les médecins peuvent prélever plus de sang chez ces patients.

EPREX est utilisé chez les adultes modérément anémiques devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure(par exemple en cas de chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou), afin de diminuer le besoin éventuel de transfusions sanguines.

·EPREX est utilisé pour traiter lanémie chez les adultes atteint de syndromes myélodysplasiques. EPREX peut réduire le besoin de réaliser des transfusions sanguines.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER EPREX ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais EPREX :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à lépoétine alfa ou à lun des autres composants contenus dans EPREX (mentionnés dans la rubrique 6, Contenu de lemballage et autres informations).

·Si lon vous a diagnostiqué une érythroblastopénie (la moelle osseuse ne parvient pas à produire suffisamment de globules rouges) après un traitement par un produit qui stimule la production de globules rouges (y compris EPREX). Voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?

·Si vous avez une hypertension non correctement contrôlée par les médicaments.

·Pour stimuler la production de vos globules rouges (afin que les médecins puissent vous prélever plus de sang) si vous ne pouvez pas avoir de transfusions avec votre propre sang pendant ou après une chirurgie.

·Si vous allez avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure (telle quune intervention du genou ou de la hanche), et que :

ovous souffrez dune maladie cardiaque grave,

ovous présentez des troubles sévères des veines ou des artères,

ovous avez récemment eu un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral,

ovous ne pouvez pas prendre de médicament pour fluidifier le sang.

·EPREX peut ne pas vous convenir. Veuillez en parler avec votre médecin. Certains patients, lorsquils reçoivent un traitement par EPREX, ont besoin de médicaments afin de diminuer le risque de caillots sanguins. Si vous ne pouvez pas prendre de médicament qui empêche la formation de caillots sanguins, vous ne devez pas recevoir EPREX.

Avertissements et précautions

Faites attention avec EPREX :

EPREX et dautres produits qui stimulent la production de globules rouges peuvent augmenter le risque de formation de caillots sanguins chez tous les patients. Ce risque peut être plus élevé si vous avez dautres facteurs de risque de formation de caillots sanguins (par exemple, si vous avez déjà eu un caillot sanguin dans le passé ou que vous êtes en surpoids, vous êtes diabétique, vous avez une maladie cardiaque, ou vous êtes alité depuis une longue durée en raison dune intervention chirurgicale ou dune maladie). Adressez-vous à votre médecin si vous avez lun de ces facteurs de risques. Votre médecin vous aidera à décider si EPREX vous convient.

Il est important davertir votre médecin si lun des cas suivants sapplique à vous. Il vous sera peut-être toujours possible dutiliser EPREX, mais il vous faudra en parler dabord avec votre médecin.

·Si vous savez que vous souffrez, ou que vous avez souffert :

odhypertension,

ode convulsions ou crises dépilepsie,

odune maladie du foie,

odune anémie due à dautres causes,

odune porphyrie (maladie rare du sang).

·Si vous êtes atteint dinsuffisance rénale chronique, et en particulier si vous ne répondez pas de manière satisfaisante à EPREX, votre médecin vérifiera votre dose dEPREX car une augmentation répétée de la dose dEPREX alors que vous ne répondez pas à ce traitement peut augmenter le risque davoir un problème au niveau du cur ou des vaisseaux sanguins et pourrait augmenter le risque dinfarctus du myocarde, daccident vasculaire cérébral et de décès.

·Si vous souffrez dun cancer, sachez que les produits qui stimulent la production de globules rouges (comme EPREX), peuvent agir en tant que facteur de croissance et quils sont susceptibles par conséquent, en théorie, daffecter la progression de votre cancer. En fonction de votre situation individuelle, une transfusion sanguine peut être préférable.Parlez-en avec votre médecin.

·Si vous souffrez dun cancer, sachez que lutilisation dEPREX peut être associée à un raccourcissement de la survie et à un taux plus élevé de décès chez les patients atteints dun cancer de la tête et du cou, ou recevant une chimiothérapie pour un cancer du sein métastasique.

Faîtes attention avec les autres produits qui stimulent la production de globules rouges :

EPREX est un médicament du groupe des produits qui stimulent la production des globules rouges, comme le fait lérythropoïétine humaine. Votre médecin traitant devra toujours mentionner le médicament exact que vous utilisez. Sil vous est donné un produit de ce groupe autre quEPREX pendant votre traitement, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de lutiliser.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et EPREX

EPREX ninteragit généralement pas avec les autres médicaments, mais prévenez votre médecin si vous utilisez (ou avez utilisé récemment) tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.

Si vous êtes traité par un produit appelé ciclosporine (utilisé par exemple après les greffes de rein), votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang afin de vérifier votre taux de ciclosporine pendant le traitement par EPREX.

Les suppléments en fer et autres stimulants du sang peuvent accroître lefficacité dEPREX. Votre médecin décidera de la nécessité de vous les prescrire.

En cas de consultation à lhôpital, en clinique ou chez votre médecin de famille, indiquez que vous suivez un traitement par EPREX. Ce dernier est susceptible daffecter dautres traitements ou des résultats danalyses.

EPREX avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Il est important davertir votre médecin si lun des cas suivants sapplique à vous. Il vous sera peut-être toujours possible dutiliser EPREX, mais il vous faudra en parler dabord avec votre médecin.

·Si vous êtes enceinte ou pensez que vous pouvez lêtre.

·Si vous allaitez.

Sportifs

Cette spécialité contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors dun contrôle antidopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER EPREX ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

Votre médecin a demandé des analyses sanguines et a décidé que vous deviez être traité par EPREX.

EPREX peut être administré sous forme dinjection :

·soit dans une veine ou dans un tube relié à une veine (voie intraveineuse),

·soit sous la peau (voie sous-cutanée).

Votre médecin décidera du mode dinjection dEPREX. Généralement, les injections sont réalisées par un médecin, un/e infirmier/ère ou tout autre professionnel de santé. Dans certains cas, selon le motif du traitement par EPREX, des patients peuvent apprendre à sauto-injecter le produit sous la peau : voir le paragraphe Instruction pour lauto-injectiondEPREX.

EPREX ne doit pas être utilisé :

·après la date de péremption figurant sur létiquette et lemballage externe,

·si vous savez ou vous pensez quil peut avoir été congelé accidentellement, ou

·sil y a eu une panne du réfrigérateur.

La dose dEPREX que vous recevez dépend de votre poids en kilogrammes. La cause de votre anémie est également un facteur permettant à votre médecin de décider de la posologie correcte.

Votre médecin surveillera régulièrement votre pression artérielle pendant la durée de votre traitement par EPREX.

Patients souffrant de maladies du rein

·Votre médecin maintiendra votre taux dhémoglobine entre 10 et 12 g/dL car un taux dhémoglobine élevé peut augmenter le risque de caillots sanguins et de décès.

·La posologie habituelle de départ pour les adultes et les enfants est de 50 Unités Internationales (UI) dEPREX par kilogramme (/kg) de poids corporel, trois fois par semaine.

·Pour les patients en dialyse péritonéale, EPREX peut être administré deux fois par semaine.

·Pour les adultes et les enfants, EPREX est administré par injection dans une veine ou dans un tube relié à une veine. Lorsque cet accès (dans une veine ou dans un tube relié à une veine) nest pas déjà disponible, votre médecin pourra décider quEPREX soit injecté sous la peau (voie sous-cutanée). Ceci sapplique aux patients en dialyse et aux patients non encore dialysés.

·Votre médecin vous prescrira des analyses de sang régulières, généralement pas plus fréquemment que toutes les quatre semaines, afin de surveiller la façon dont votre anémie répond au traitement et de pouvoir adapter la posologie.

·Une fois lanémie corrigée, votre médecin continuera de vérifier votre sang régulièrement. Votre dose et votre fréquence dadministration dEPREX pourront être adaptées afin de maintenir votre réponse au traitement. Votre médecin utilisera la dose efficace la plus faible pour contrôler les symptômes de votre anémie.

·Si vous ne répondez pas suffisamment au traitement par EPREX, votre médecin vérifiera votre dose et vous informera si vous avez besoin de changer les doses dEPREX.

·Si vous avez un intervalle dadministration plus long (supérieur à une semaine) dEPREX, vous pouvez ne pas maintenir un taux dhémoglobine approprié et vous pourriez avoir besoin dune augmentation de la dose ou de la fréquence dadministration dEPREX.

·Vous pourrez recevoir des suppléments en fer avant et pendant le traitement par EPREX, ce qui permet daméliorer son efficacité.

·Si vous êtes sous dialyse lorsque vous débutez votre traitement par EPREX, il est possible que votre médecin décide dadapter votre régime de dialyse. La décision sera prise par votre médecin.

Adultes recevant une chimiothérapie

·Votre médecin peut initier le traitement avec EPREX si votre taux dhémoglobine est de 10 g/dL ou moins.

·Votre médecin maintiendra votre taux dhémoglobine entre 10 et 12 g/dL car un taux dhémoglobine élevé peut augmenter le risque de caillots sanguins et de décès.

·La posologie de départ est soit 150 UI par kilogramme de poids corporel trois fois par semaine, soit 450 UI par kilogramme de poids corporel une fois par semaine.

·EPREX est administré par injection sous la peau.

·Votre médecin vous prescrira des analyses de sang et pourra ajuster la posologie, selon lévolution de votre anémie sous EPREX.

·Vous pourrez recevoir des suppléments en fer avant et pendant le traitement par EPREX, ce qui permet daméliorer son efficacité.

·Le traitement par EPREX se poursuit généralement pendant un mois après la fin de la chimiothérapie.

Adultes donnant leur propre sang

·La posologie habituelle est de 600 UI par kilogramme de poids corporel deux fois par semaine.

·EPREX est administré par voie intraveineuse, immédiatement après que vous ayez donné votre sang, pendant trois semaines avant lintervention chirurgicale.

·Vous pourrez recevoir des suppléments en fer avant et pendant le traitement par EPREX, ce qui permet daméliorer son efficacité.

Adultes devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure

·La posologie recommandée est de 600 UI par kilogramme de poids corporel une fois par semaine.

·EPREX est administré par une injection sous la peau chaque semaine pendant trois semaines avant lintervention, ainsi que le jour de lintervention.

·Si, pour des raisons médicales, la date de votre intervention doit être avancée, la dose quotidienne recommandée est de 300 UI/kg jusquà dix jours avant lintervention, le jour de lintervention et pendant les quatre premiers jours suivant lintervention.

·Si des analyses de sang révèlent un taux dhémoglobine trop élevé avant lintervention, le traitement sera interrompu.

Vous pourrez recevoir des suppléments en fer avant et pendant le traitement par EPREX, ce qui permet daméliorer son efficacité.

Adultes atteints de syndrome myélodysplasique

·Votre médecin peut initier un traitement avec EPREX si vous avez un taux dhémoglobine de 10 g/dL ou moins. Le but du traitement est de maintenir votre niveau dhémoglobine entre 10 et 12 g/dL, un niveau supérieur dhémoglobine pourrait augmenter le risque de caillots sanguins et de décès.

·EPREX vous sera administré par injection sous la peau.

·La dose de départ est de 450 UI par kilogramme de masse corporelle, une fois par semaine.

Votre médecin vous prescrira des tests sanguins et pourra ajuster la dose en fonction de la réponse de votre anémie au traitement par EPREX.

Instructions pour lauto-injection dEPREX

Au début du traitement, EPREX est habituellement injecté par le personnel médical ou infirmier. Il est possible que, plus tard, votre médecin vous enseigne la façon dont vous ou la personne qui vous soigne pouvez-vous injecter EPREX sous la peau (voie sous-cutanée).

·Nessayez pas de vous auto-injecter le produit si vous navez pas été formé par votre médecin ou votre infirmier/ère.

·Utilisez toujours EPREX exactement selon les instructions fournies par votre médecin ou votre infirmier/ère.

·Utilisez EPREX seulement si le produit a été correctement conservé Voir rubrique 5.

·Avant utilisation, laissez reposer la seringue dEPREX jusquà ce que le produit atteigne la température ambiante. Ceci prend habituellement entre 15 et 30 minutes.

Nutilisez quune dose dEPREX par seringue.

Si EPREX est injecté sous la peau (par voie sous-cutanée), la quantité injectée nest habituellement pas supérieure à un millilitre (1 mL) pour une seule injection.

EPREX est administré seul et nest pas mélangé à dautres liquides à injecter.

Nagitez pas les seringues dEPREX. Une agitation vigoureuse et prolongée peut détériorer le produit. Si le produit a été vigoureusement agité, ne lutilisez pas.

Comment vous auto-injecter le produit en utilisant une seringue préremplie :

Les seringues préremplies sont équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS afin déviter les piqûres accidentelles après linjection. Cette information est indiquée sur la boîte.


Figure 1 Schéma de la seringue préremplie





PINCES DACTIVATION DU DISPOSITIF DE PROTECTION

DAIGUILLE





PISTON





AILETTES DU DISPOSITIF DE PROTECTION DAIGUILLE





CORPS





FENÊTRE DE VISUALISATION





CAPUCHON DAIGUILLE





ÉTIQUETTE





TÊTE DU

PISTON





AIGUILLE


·Sortez une seringue du réfrigérateur. Le liquide doit revenir à température ambiante. Ne retirez pas le capuchon daiguille de la seringue lorsque le produit revient à température ambiante.

·Vérifiez la seringue, afin de vous assurer que la dose est la bonne, que la date de péremption nest pas dépassée, que la seringue nest pas abîmée et que le liquide est clair et non congelé.

·Choisissez un site dinjection. Les bons sites dinjection se situent en haut de la cuisse et sur labdomen, mais loin du nombril. Changez de site dun jour à lautre.

·Lavez-vous les mains. Désinfectez le site dinjection avec un tampon antiseptique.

·Tenez la seringue préremplie par le corps de la seringue en positionnant laiguille recouverte du capuchon vers le haut.

·Ne tenez pas la seringue par la tête du piston, le piston lui-même, les ailettes du dispositif de protection daiguille, ou le capuchon daiguille.

·Ne tirez à aucun moment sur le piston.

·Nenlevez pas le capuchon daiguille de la seringue préremplie avant que vous ne soyez prêt à vous injecter EPREX.

·Enlevez soigneusement le capuchon de la seringue en tenant la seringue par le corps et en tirant le capuchon sans le tordre. Ne poussez pas le piston, ne touchez pas laiguille et ne secouez pas la seringue.

·Ne touchez pas aux pinces dactivation du dispositif de protection daiguille (indiquées par des astérisques* sur la Figure 1) afin déviter que laiguille soit prématurément recouverte par le dispositif de protection.

·Pincez un pli de peau entre votre pouce et votre index. Ne le pressez pas.

·Enfoncez laiguille complètement. Votre médecin ou votre infirmier/ière vous a peut-être montré comment procéder.

·Poussez le piston avec votre pouce aussi loin que possible afin dinjecter la totalité du liquide. Poussez-le lentement et régulièrement, en conservant le pli de peau entre le pouce et lindex. Le dispositif de protection daiguille PROTECS ne sera pas activé tant que la dose entière ne sera pas délivrée. Vous pourrez entendre un déclic lorsque le dispositif de protection daiguille PROTECS a été activé.

·Lorsque le piston a été poussé aussi loin que possible, retirez laiguille et arrêtez de pincer la peau.

·Relâchez doucement le piston pour permettre à la seringue de remonter jusquà ce que laiguille soit entièrement recouverte par le dispositif de protection daiguille PROTECS.

·Lorsque laiguille est retirée de votre peau, il se peut quil y ait un petit saignement au point dinjection. Ceci est normal. Vous pouvez appuyer sur le point dinjection avec un tampon antiseptique pendant quelques secondes après linjection.

·Jetez votre seringue usagée dans un conteneur conçu à cet effet voir rubrique 5

Si vous avez utilisé plus dEPREX que vous nauriez dû :

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous pensez quune quantité excessive dEPREX a été injectée. Les effets indésirables liés à un surdosage dEPREX sont peu probables.

Si vous oubliez dutiliser EPREX :

Faites la prochaine injection dès que vous y pensez. Si la prochaine injection est dans moins dun jour, neffectuez pas linjection oubliée et poursuivez normalement votre traitement. Ne doublez pas les injections.

Si vous arrêtez dutiliser EPREX :

Sans objet.

Si vous êtes atteint dune hépatite C et que vous êtes traités par de linterféron et de la ribavirine :

Vous devez en parler avec votre médecin car lassociation dépoétine alfa avec linterféron et la ribavirine a conduit, dans de rares cas, à une perte de leffet et au développement dune affection appelée érythroblastopénie, une forme sévère danémie. EPREX nest pas approuvé dans la prise en charge de lanémie associée à une hépatite C.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ière.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ière si vous ressentez un des effets mentionnés dans la liste.

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent survenir chez plus de 1 personne sur 10 traitées par EPREX.

·Diarrhées.

·Malaise gastrique.

·Vomissements.

·Fièvre.

·Congestion des voies respiratoires, tel que nez bouché ou mal de gorge, a été rapportée chez des patients souffrant dune maladie rénale et non encore dialysés.

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent survenir jusquà 1 personne sur 10 traitées par EPREX.

·Augmentation de la pression artérielle. Maux de tête notamment sils sont dapparition brutale, en coup de poignard de type migraineux, sensation de confusion ou crises convulsives peuvent être des signes d'une augmentation brutale de la pression artérielle. Cela nécessite un traitement urgent. Une augmentation de la pression artérielle peut nécessiter un traitement médicamenteux (ou une adaptation de votre traitement anti-hypertenseur actuel).

·Caillots sanguins (incluant thrombose veineuse profonde et embolie) pouvant nécessiter un traitement urgent. Vous pourrez avoir comme symptômes une douleur thoracique, un essoufflement et un gonflement douloureux et une rougeur généralement au niveau des jambes.

·Toux.

·Eruption cutanée, pouvant être le résultat d'une réaction allergique.

·Douleur osseuse ou musculaire.

·Symptômes pseudo-grippaux, tels que maux de tête, gêne et douleur dans les articulations, sensation de faiblesse, frissons, fatigue et sensation de vertige. Ils peuvent être plus fréquents en début de traitement. Si vous avez ces symptômes lors d'une injection intraveineuse, une administration plus lente du produit pourra contribuer à les éviter par la suite.

·Rougeur, brûlure et douleur au pointdinjection.

·Gonflement des chevilles, des pieds ou des doigts.

·Douleur des bras ou des jambes.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent survenir jusquà 1 personne sur 100 traitées par EPREX.

·Taux élevé de potassium dans le sang pouvant entrainer un rythme cardiaque anormal (il sagit dun effet indésirable très fréquent chez les patients dialysés).

·Crises convulsives.

·Congestion du nez ou des voies respiratoires.

·Réaction allergique.

·Urticaire.

Effets indésirables très rares

Ils peuvent survenir chez jusquà 1 personne sur 10 000 traitées par EPREX

·Symptômes dérythroblastopénie.

Lérythroblastopénie signifie que la moelle osseuse se trouve dans limpossibilité de produire suffisamment de globules rouges.

Une érythroblastopénie entraîne une anémie sévère et soudaine. Les symptômes sont :

oFatigue inhabituelle,

oSensation de vertige,

oEssoufflements.

Des cas dérythroblastopénie ont très rarement été rapportés, principalement chez les patients ayant une maladie rénale, après plusieurs mois ou années de traitement par EPREX ou par dautres produits qui stimulent la production de globules rouges.

·Une augmentation des petites cellules sanguines (appelées plaquettes), qui sont habituellement impliquées dans la formation du caillot sanguin, peut survenir en particulier en début de traitement. Votre médecin pourra vérifier cela.

·Réaction allergiques sévères pouvant inclure :

oUn gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge,

oDifficultés pour avaler ou respirer,

oEruption prurigineuse (urticaire).

·Problème au niveau du sang qui peut causer de la douleur, des urines de couleur foncée ou une sensibilité accrue de la peau à la lumière du soleil (porphyrie).

Si vous êtes hémodialysé :

·Des caillots sanguins (thrombose) peuvent se former dans votre fistule de dialyse. Cela est plus fréquent si vous avez une pression artérielle basse ou si votre fistule présente des complications.

·Des caillots sanguins peuvent également se former dans votre circuit dhémodialyse. Votre médecin pourra décider daugmenter votre dose dhéparine durant la dialyse.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EPREX ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et la boite après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8° C). Vous pouvez sortir EPREX du réfrigérateur et le maintenir à température ambiante (sans dépasser 25°C) pendant un maximum de 3 jours. Une fois que la seringue a été sortie du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (jusquà 25°C), elle doit être utilisée dans les 3 jours ou être jetée.

Ne pas congeler ou agiter.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez que le scellage a été endommagé ou si le liquide est coloré ou si vous voyez des particules en suspension. Dans ces cas-là, jetez le médicament.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient EPREX  Retour en haut de la page

·La substance active est : lépoétine alfa (pour les quantités voir le tableau ci-dessous).

·Les autres composants sont : Polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate monosodiquedihydraté, phosphate disodique dihydraté, glycine et eau pour préparations injectables.

·Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Quest-ce que EPREX et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

EPREX est une solution injectable présentée en seringue préremplie (voir tableau ci-dessous). Les seringues préremplies sont équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS. EPREX est une solution claire et incolore.

Présentation*

Correspondance par présentation en Quantité/Volume pour chaque dosage

Quantité dépoétine alfa

Boite de 6 seringues préremplies avec dispositif de protection daiguille PROTECS

2000 UI/mL:

1000 UI/0,5 mL

8,4 microgrammes

4000 UI/mL:

2000 UI/0,5 mL

16,8 microgrammes

10 000 UI/mL:

3000 UI/0,3 mL

4000 UI/0,4 mL

5000 UI/0,5 mL

6000 UI/0,6 mL

8000 UI/0,8 mL

10 000 UI/1 mL

25,2 microgrammes

33,6 microgrammes

42,0 microgrammes

50,4 microgrammes

67,2 microgrammes

84,0 microgrammes

Boite de 1 seringue préremplie avec dispositif de protection daiguille PROTECS

40 000 UI/mL:

20 000 UI/0,5 mL

30 000 UI/0,75 mL

40 000 UI/1 mL

168 microgrammes

252 microgrammes

336 microgrammes

Boite de 4 seringues préremplies avec dispositif de protection daiguille PROTECS

40 000 UI/mL:

20 000 UI/0,5 mL

30 000 UI/0,75 mL

40 000 UI/1 mL

168 microgrammes

252 microgrammes

336 microgrammes

Boite de 6 seringues préremplies avec dispositif de protection daiguille PROTECS

40 000 UI/mL:

20 000 UI/0,5 mL

30 000 UI/0,75 mL

40 000 UI/1 mL

168 microgrammes

252 microgrammes

336 microgrammes

*Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

janssen-cilag

1, rue camille desmoulins

tsa 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

janssen-cilag

1, rue camille desmoulins

tsa 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

Fabricant  Retour en haut de la page

JANSSEN BIOLOGICS B.V.

EINSTEINWEG 101

2333 CB

LEIDEN

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Allemagne : ERYPOâ

Autriche : ERYPOâ

Belgique : EPREXâ

Danemark : EPREXâ

Espagne : EPREXâ

Finlande : EPREXâ

France : EPREXâ

Grèce : EPREXâ

Irlande : EPREXâ

Italie : EPREXâ

Luxembourg : EPREXâ

Pays-Bas : EPREXâ

Portugal : EPREXâ

Royaume-Uni : EPREXâ

Suède : EPREXâ

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM