EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/01/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'épirubicine 2 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient(s) à effet notoire :

1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Les indications thérapeutiques sont limitées aux:

·carcinomes mammaires,

·cancers de l'ovaire,

·lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

·cancers microcellulaires du poumon,

·sarcomes des parties molles,

·cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

·cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m2 par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m2.

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant:

Bilirubine

(micromoles/l)

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

>50

Ne pas administrer

35-50

50

<35

100

En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte-tenu de la possibilité d'accumulation.

Carcinomes mammaires: des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastasique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode dadministration

Voie intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité au chlorhydrate dépirubicine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux autres anthracyclines ou anthracénédiones.

Allaitement

Utilisation intraveineuse

·insuffisance médullaire persistante

·atteinte hépatique sévère

·insuffisance myocardique sévère (notamment insuffisance cardiaque de grade NYHA* IV, syndrome coronaire aigu et antécédents de syndrome coronaire avec insuffisance cardiaque résiduelle de grades NYHA* III ou IV, cardiopathies inflammatoires aigues).* NYHA : New York Heart Association

·infarctus du myocarde récent

·arythmies sévères

·traitements antérieurs avec la dose cumulée maximale dépirubicine et/ou dautres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique 4.4)

·infections systémiques aigues

·angine de poitrine instable

·cardiomyopathie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Généralités

Lépirubicine doit être administrée exclusivement sous létroite surveillance dun médecin spécialisé ayant lexpérience de lutilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

En cas dadministration d'épirubicine en perfusion continue, une voie veineuse centrale sera utilisée de préférence.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) dun traitement cytotoxique antérieure avant de débuter un traitement avec de lépirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées dépirubicine (par exemple ³ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucites peut être augmentée. Tout traitement comportant des doses élevées dépirubicine doit faire lobjet dune attention toute particulière en raison du risque de complications cliniques dues à une dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage du complexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de lintervalle de temps systolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / temps déjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fraction déjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce de linsuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne le succès dun traitement à base de digitaliques, de diurétiques, de vasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sous épirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon des techniques non invasives est recommandée.

Manifestations précoces (aigues).

La cardiotoxicité précoce de lépirubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies électrocardiographiques (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de londe T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie ainsi quun bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne sont habituellement pas annonciateurs du développement ultérieur dune cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas larrêt du traitement par lépirubicine.

Manifestations tardives (retardées).

La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du traitement par lépirubicine ou dans les 2 ou 3 mois suivant la fin de ce dernier, mais il a également été fait état deffets tardifs observés de plusieurs mois à plusieurs années après larrêt du traitement. La myocardiopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction déjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes dinsuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, dème pulmonaire, dème déclive, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. LICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie induite par les anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

Le risque de survenue dune ICC saccroît rapidement avec des doses cumulées totales dépirubicine croissantes et supérieures à 900 mg/m² ou avec une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale; ladministration dune dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée quavec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement avec l'épirubicine, la fonction cardiaque des patients doit être évaluée, puis surveillée (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par une surveillance régulière de la FEVG pendant la durée du traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Parmi les méthodes d'évaluation quantitative adaptées à une évaluation répétée de la fonction cardiaque (mesure de la FEVG) figurent l'angiographie isotopique multiplan (MUGA) et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en conjuguant l'ECG et un angiogramme MUGA ou un échocardiogramme, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Des mesures répétées de la FEVG par angiographie isotopique MUGA ou par échocardiographie sont recommandées, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

La myocardiopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà de la normale de lintervalle systolique (période pré-éjectionnelle, PEP) et à une réduction de la fraction déjection (FEVG). Des variations de lECG peuvent être révélatrices dune myocardiopathie induite par les anthracyclines, toutefois lECG ne constitue pas une méthode sensible ou spécifique de suivi de la cardiotoxicité liée à cette classe de médicaments.

Étant donné le risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² dépirubicine ne sera dépassée quavec la plus grande prudence.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m2 ne sera dépassée que sous stricte surveillance, que lépirubicine soit administrée à la dose recommandée ou à une dose élevée. Au-delà de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente considérablement

Parmi les facteurs de risque de toxicité cardiaque figurent une maladie cardiovasculaire évolutive ou latente, une radiothérapie médiastinale ou péricardique antérieure ou concomitante, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant la capacité de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5) Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que lépirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que lépirubicine ne doivent, à lheure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre dessais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque dune cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible quavec lusage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant denviron 28-38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après larrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que lépirubicine après larrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base danthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après larrêt du trastuzumab. Dans léventualité dune utilisation danthracyclines telles que lépirubicine, il conviendra dexercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par lépirubicine, la traiter à laide dun traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité. Toutefois, avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, doit être effectué avant et pendant chaque cycle de traitement.Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de toxicité hématologique de ce médicament.et constituent la manifestation de toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement transitoires, le nombre de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. Une thrombopénie et une anémie sont également possibles.Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, septicémie/choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été signalés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association à des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en association à une radiothérapie, après un traitement cytotoxique lourd antérieur ou après augmentation progressive des doses d'anthracyclines. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans(voir rubrique 5.1).

Affections gastrointestinales

Lépirubicine est émétisante.Une mucite /une stomatite apparaissent généralement peu après ladministration du médicament et, si elles sont graves, peuvent évoluer vers lulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires.Un dosage sérique de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, des ALAT et des ASAT doit être réalisé avant et pendant le traitement avec l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients présentant une élévation de la bilirubinémie ou des ASAT. L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 5.2). Ne pas administrer d'épirubicine en présence d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatininémie doit être mesurée avant et pendant le traitement. Une créatininémie > 5 mg/dL impose lajustement de la posologie (voir rubrique 4.2).

Effets au point dinjection

L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation

L'extravasation d'épirubicine au cours dune injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, phlegmon grave) et une nécrose. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'extravasation durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Leffet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par lutilisation immédiate dun traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes demploi figurant sur les étiquettes appropriées). L'application de froid sur la zone, l'utilisation dacide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde peuvent soulager la douleur du patient. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un incident de ce type, et un chirurgien plasticien sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres

Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (fatale dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale

L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison de l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et lutilisation d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, notamment l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire fatale (voir rubrique 4.5).

Éviter toute vaccination à laide dun vaccin à virus vivant chez les patients recevant de lépirubicine. On pourra administrer des vaccins tués ou à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible dêtre amoindrie.

Système Reproductif

Lépirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode contraceptive efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque celui-ci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Voie intra-artérielle - L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Lépirubicine est principalement utilisée en association à d'autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir, notamment en ce qui concerne la toxicité médullaire, la toxicité hématologique et la toxicité gastrointestinale (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine dans le cadre dune chimiothérapie dassociation avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés cardioactifs (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.

Lépirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent influer sur le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, notamment l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en association à d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par anthracyclines après arrêt dun traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, sont également susceptibles dêtre exposés à un risque de cardiotoxicité accru. La demi-vie du trastuzumab est de lordre de 28-38 jours et cet agent peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 27 semaines après larrêt du trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme du cytochrome P-450 (comme la rifampicine et les barbituriques) peuvent accroître le métabolisme de l'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant l'épirubicine, 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites: ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450. Il convient d'interrompre la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.

Une augmentation des concentrations plasmatiques d'épirubicine sous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers étant toutefois dépourvus de toute toxicité ou activité, peut se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Dans une étude, ladministration de paclitaxel avant lépirubicine a induit une toxicité hématologique plus importante que lorsquil était administré après lépirubicine.

Ladministration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel na pas influé sur la pharmacocinétique de lépirubicine lorsque celle-ci était administrée avant le taxane.

Il est donc recommandé dadministrer le paclitaxel après lépirubicine. Un intervalle dau moins 24 heures doit séparer la perfusion dépirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil est susceptible de modifier la pharmacocinétique de lépirubicine, voire damplifier les effets myélosuppresseurs de celle-ci.

Une étude a montré que lorsque le docétaxel est administré immédiatement à la suite de lépirubicine, il peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des métabolites de lépirubicine.

La quinine peut accélérer la diffusion tissulaire de l'épirubicine circulante et peut avoir une influence sur sa distribution au sein des érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron alpha-2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation sensible de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit en cas de (pré-) traitement avec des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire : agents cytostatiques, sulfamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m2 et 1 200 mg/m2) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine, et entraîner une diminution de l'ASC.

Laugmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant le traitement combiné danthracycline et de dexrazoxane.

La cardiotoxicité de lépirubicine est potentialisée par certains traitements de radiothérapie et par lutilisation antérieure ou concomitante dautres dérivés danthracyclines (tels que mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et possiblement cyclophosphamide) ou dautres agents cardiotoxiques (tels que 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). Lépirubicine peut potentialiser leffet de la radiothérapie médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicaments susceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple des inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la cyclosporine peut entraîner une immunodépression excessive.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous traitement par épirubicine doivent avoir recours à une méthode contraceptive efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité masculine irréversible, il est recommandé de se renseigner, le cas échéant, sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant larrêt de celui-ci.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause

Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant larrêt de celui-ci.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer déviter toute grossesse pendant le traitement et dutiliser des méthodes de contraception efficaces.

Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut être tératogène. Les patientes doivent impérativement être informées du risque potentiel encouru par le ftus si un traitement par l'épirubicine est utilisé pendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou si elles venaient à tomber enceintes pendant un traitement par l'épirubicine. Les médicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indication stricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques possibles d'effets indésirables sur la reproduction.

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

On ignore si lépirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, notamment les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque deffets indésirables graves de lépirubicine chez les nourrissons, il est impératif dinterrompre lallaitement avant de prendre ce médicament (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets de lépirubicine sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas fait lobjet détudes systématiques.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par lépirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la dépression médullaire, les troubles gastrointestinaux, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Indéterminée

Choc septique (peut survenir suite à une dépression médullaire), septicémie, pneumonie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)

Rare

Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l'épirubicine associée à des agents antinéoplasiques endommageant l'ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1-3 ans).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Dépression médullaire (leucopénie, granulopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)

Peu fréquent

Thrombopénie

Indéterminée

Hémorragie et hypoxie tissulaire secondaires à une dépression médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie (réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans choc, incluant éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, déshydratation

Rare

Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Rare

Vertiges

Indéterminée

Neuropathie périphérique (à dose élevée), céphalées

Affections oculaires

Indéterminée

Conjonctivite, kératite

Affections cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, dème, hépatomégalie, ascites, dème pulmonaire, épanchement pleural, bruit de galop), cardiotoxicité (par. ex. anomalies de l'ECG, arythmie, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche

Affections vasculaires

Fréquent

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

Phlébite, thrombophlébite, nécrose

Indéterminée

État de choc, thromboembolie, y compris embolie pulmonaire (avec issue fatale dans des cas isolés), phebosclerose

Affections gastrointestinales

Fréquent

Mucite (peut survenir 5 à 10 jours après l'instauration du traitement), sophagite, stomatite, vomissements, diarrhées pouvant entraîner une déshydratation, nausées (nausées et vomissements surviennent souvent pendant les 24 premières heures [chez pratiquement tous les patients]).

Indéterminée

Érosion de la muqueuse buccale, ulcération buccale, douleur buccale, sensation de brûlure de la muqueuse, hémorragie buccale et (pigmentation buccale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (dans 60 à 90 % des cas traités. Implique une faible croissance de la barbe chez les hommes. L'alopécie est dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas).

Rare

Urticaire, prurit, réactions érythémateuses locales le long de la veine utilisée pour l'injection

Indéterminée

Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaison, modifications de la peau, érythème, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel en territoire irradié).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Coloration rouge de lurine pendant 1 ou 2 jours après ladministration

Indéterminée

Protéinurie chez les patients traités à une dose élevée.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent

Érythème au point de perfusion

Rare

Malaise, asthénie, fièvre, frissons, hyperpyrexie

Indéterminée

Douleur locale, cellulite sévère, nécrose des tissus après une injection paraveineuse accidentelle.

Investigations

Rare

Variations des transaminases

Indéterminée

Chutes asymptomatiques de la fraction déjection ventriculaire gauche

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines de plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Traitement

Symptomatique. Lépirubicine nest pas dialysable.

Pendant cette période, une transfusion sanguine doit avoir lieu et le patient doit être isolé en chambre stérile.

Les patients doivent faire lobjet dune surveillance rigoureuse. En présence de signes d'insuffisance cardiaque, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38; de plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après injection intraveineuse de 60 à 150 mg/m² dépirubicine chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique de lépirubicine est triphasique, avec une première phase très rapide et une phase terminale délimination très lente dune demi-vie moyenne de lordre de 40 heures. Ces doses sinscrivent dans les limites de la linéarité pharmacocinétique, tant en ce qui concerne la clairance plasmatique que le métabolisme. Les études de distribution menées chez le rat montrent que lépirubicine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. La valeur élevée de la clairance plasmatique de lépirubicine (0,9 l/min) et sa lente élimination traduisent un large volume de distribution du produit.

Biotransformation

Les principaux métabolites identifiés sont lépirubicinol (13-hydroxy-épirubicine) et les glucuronides de lépirubicine et de lépirubicinol. La 4‑O‑glucuronidation qui distingue lépirubicine de la doxorubicine pourrait expliquer lélimination plus rapide et la moindre toxicité de lépirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite principal, lépirubicinol, sont constamment inférieures à celles du produit inchangé et évoluent pratiquement en parallèle.

Elimination

Environ 9 à 10 % de la dose administrée sont excrétés dans lurine dans les 48 heures. Lépirubicine est principalement éliminée par voie hépatique, près de 40 % de la dose administrée étant retrouvés dans la bile à 72 heures. Un trouble de la fonction hépatique génère une augmentation des concentrations plasmatiques et nécessite une réduction de dose.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration répétée dépirubicine chez le rat, le lapin et le chien, les organes cibles sont le système hémolymphopoïétique, lappareil digestif, le rein, le foie et les organes de reproduction. Lépirubicine sest également avérée cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

Lépirubicine a montré des propriétés mutagènes, génotoxiques, embryotoxiques et carcinogènes chez le rat.

Chez le rat, les études péri-/post-natales mettent en évidence des effets indésirables sur la progéniture à des doses cliniques. On ignore si lépirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Il na été constaté aucune malformation chez le rat ou le lapin mais, comme les autres anthracyclines et tout médicament cytotoxique, lépirubicine doit être considérée comme un tératogène potentiel.

Une étude de tolérance locale chez le rat et la souris a montré que lextravasation dépirubicine induit une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Lépirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison du risque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant lhydrolyse de lépirubicine).

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.3.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture: 3 ans.

Après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 % a été démontrée pendant 60 minutes à une température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur)

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (Aluminium). Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 571 118 3 0: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 571 338 3 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 571 340 8 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 571 120 8 0: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 571 341 4 3: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 571 342 0 4: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 571 121 4 1: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 571 343 7 2: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 571 344 3 3: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 574 782 1: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 574 783 8 4: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 574 784 4 5: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 571 122 0 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 571 346 6 2: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 571 347 2 3: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/01/2017

Dénomination du médicament

EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate d'épirubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01DB03

Il appartient à la classe des Antibiotiques cytotoxiques et apparentés (Anthracyclines et apparentés).

Ce médicament est un cytostatique: il empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment dans certaines maladies du sein, de l'ovaire, du poumon, de la sphère oto-rhino-laryngologique et de l'appareil digestif.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Vous ne devez pas recevoir EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'épirubicine, à des médicaments similaires (appelés anthracyclines ou anthracénédiones) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous avez déjà été traité(e) avec dautres médicaments anticancéreux à haute dose, notamment avec la doxorubicine et la daunorubicine, qui appartiennent à la même classe de médicaments que l'épirubicine, (c-a-d la classe des anthracyclines). Leurs effets secondaires sont comparables, y compris leurs effets cardiaques,

·si vous avez souffert ou souffrez actuellement de problèmes cardiaques sévères,

·si votre numération-formule sanguine (NFS) est basse, cest-à-dire si le résultat de vos prises de sang nest pas favorable.

·si vous présentez un trouble grave de la fonction hépatique (cest-à-dire du fonctionnement de votre foie) ;

·si vous souffrez d'une infection aiguë sévère.

·Vous devez interrompre lallaitement pendant toute la durée du traitement avec EPIRUBICINE MYLAN.

Avertissements et précautions

·Si vous êtes âgé(e), vous êtes exposé(e) à un plus grand risque deffets indésirables cardiaques graves. Votre fonction cardiaque sera surveillée avant et pendant toute la durée du traitement avec l'épirubicine.

·Si par le passé vous avez eu des problèmes cardiaques, ou si vous en avez actuellement, vous devez en informer votre médecin. La dose dépirubicine devra être adaptée en conséquence.

·Si vous présentez un trouble de la fonction hépatique ou rénale, celui-ci peut être responsable dune augmentation des effets indésirables.

·Si vous projetez davoir des enfants (voir « Grossesse, allaitement et fertilité»).

·Si vous avez été traité(e) ou si vous êtes actuellement traité(e) par radiothérapie au niveau du thorax (poitrine).

Si lun des avertissements ci-dessus vous a concerné(e) à un moment donné dans le passé ou vous concerne actuellement, parlez-en à votre médecin.

Pendant le traitement

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier/ère pendant votre traitement avec EPIRUBICINE MYLAN :

·Si vous présentez des infections ou des saignements, lépirubicine peut altérer votre moelle osseuse et réduire le nombre de globules blancs présents dans votre sang (leucopénie), ce qui a pour effet de vous rendre plus sensible aux infections. Vous risquez de saigner plus facilement (thrombopénie). Ces effets indésirables sont temporaires. La diminution du nombre de globules blancs est la plus forte 10 à 14 jours après ladministration du médicament, mais revient habituellement à la normale 21 jours après ladministration.

·Si votre bouche présente une inflammation grave ou des ulcérations.

·Si lors de ladministration d'épirubicine, vous ressentez une sensation de brûlure au point dinjection, cela pourrait indiquer que de lépirubicine fuit et ne sécoule pas dans votre veine. Vous devez contacter immédiatement votre médecin.

Votre médecin fera des tests réguliers :

·pour contrôler le taux dacide urique dans votre sang.

·pour sassurer que le nombre de vos globules sanguins nest pas trop bas.

·pour vérifier que vos reins, votre foie et votre cur fonctionnent normalement, si besoin la dose qui vous sera administrée sera ajustée.

Autres médicaments et EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

EPIRUBICINE MYLAN ne doit pas être administré :

·si vous avez déjà été traité(e) précédemment avec des doses élevées de certains médicaments anticancéreux, comme la doxorubicine ou la daunorubicine qui appartiennent au même groupe de médicaments que l'épirubicine (appelés anthracyclines) (voir la rubrique 2 «Vous ne devez pas recevoir EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ».

·si vous prenez la cimétidine (médicament utilisé pour réduire lacidité dans votre estomac). Vous devez arrêter de prendre la cimétidine pendant le traitement avec EPIRUBICINE MYLAN car elle provoque une augmentation de la concentration d'épirubicine dans votre sang, augmentant ainsi le risque deffets indésirables.

Une attention particulière est nécessaire pour :

·les anthracyclines administrées à des doses standards (par exemple les médicaments anticancéreux mitomycine-C, dacarbazine, dactinomycine), ou dautres médicaments agissant sur le cur (comme les anticancéreux 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes) ou les bloqueurs de canaux calciques (utilisés pour traiter lhypertension ou certains troubles cardiaques). En cas dadministration antérieure ou concomitante de ces produits, leur action nocive sur le cur peut être amplifiée. Une surveillance attentive de votre cur est indispensable ;

·un traitement antérieur ou concomitant avec le trastuzumab (médicament utilisé pour traiter certains cancers tels que le cancer du sein) ;

·La rifampicine (médicament utilisé pour traiter la tuberculose) et les barbituriques (médicaments utilisés pour l'insomnie ou l'épilepsie, par exemple le phénobarbital) ; ces produits réduisent la quantité dépirubicine présente dans votre sang, pouvant ainsi réduire les effets de lépirubicine ,

·Le paclitaxel et le docétaxel (médicaments utilisés dans certains cancers) ; lorsque lon administre le paclitaxel avant lépirubicine ou le docétaxel aussitôt après lépirubicine, la quantité dépirubicine dans le sang augmente, ce qui pourrait provoquer laugmentation des effets indésirables ;

·Le dexvérapamil (médicament utilisé pour traiter certains troubles cardiaques) ; utilisé en même temps que lépirubicine, il peut avoir un effet négatif sur la moelle osseuse ;

·Linterféron alpha-2b (médicament utilisé pour traiter certains cancers et lymphomes et certaines formes dhépatite) ;

·La quinine (médicament utilisé dans le traitement du paludisme et des crampes musculaires) ; la quinine peut accélérer la diffusion de lépirubicine dans votre organisme, ce qui peut avoir un effet négatif sur les globules rouges ;

·La dexrazoaxne (médicament parfois utilisé avec la doxorubicine pour limiter le risque de problèmes cardiaques) ; peut réduire le temps de présence de lépirubicine dans votre organisme, ce qui pourrait atténuer leffet de lépirubicine ;

·un traitement antérieur ou concomitant avec dautres médicaments agissant sur la moelle osseuse (par exemple dautres médicaments contre le cancer, les sulfamides, le choramphénicol, la diphénylhydantoïne lamidopyrine et les dérivés de la noramidopyrine, médicaments pour traiter le VIH/SIDA); peut perturber la formation des cellules du sang ;

·les médicaments provoquant une insuffisance cardiaque (demandez à votre médecin si vous nêtes pas sûr(e))

·les médicaments agissant sur la fonction hépatique (demandez à votre médecin si vous nêtes pas sûr(e)) peuvent avoir une influence sur la dégradation de lépirubicine par le foie, ce qui peut avoir pour conséquence de diminuer leffet de lépirubicine ou den augmenter les effets indésirables ;

·Les vaccins vivants ; étant donné quil peut y avoir un risque de maladie mortelle, cette association nest pas recommandée ; Si vous avez récemment été vacciné(e) ou si vous envisagez de vous faire vacciner prochainement, vous devez en parler à votre médecin.

·La ciclosporine (médicament immunosuppresseur) ; qui peut trop affaiblir votre système immunitaire.

La radiothérapie dont lépirubicine peut amplifier leffet ; celle-ci étant également capable, même assez longtemps après larrêt de la radiothérapie, de provoquer des effets indésirables graves dans la zone irradiée ; Informez votre médecin si vous avez subi ou si vous devez recevoir une radiothérapie.

EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Pendant la grossesse, les médicaments anticancéreux sont administrés exclusivement dans des cas extrêmes. Les bénéfices pour la mère doivent être soupesés par rapport aux dangers potentiels pour lenfant à naître. Les études menées chez lanimal ont montré que lépirubicine est nocive pour la progéniture à naître et peut provoquer des malformations. Les hommes et les femmes doivent tous deux utiliser des méthodes de contraception fiables et efficaces (pilule, préservatifs) pendant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement, afin déviter une grossesse.

Vous devez également éviter une grossesse si cest votre partenaire qui est traité(e) avec lépirubicine.

En cas de découverte dune grossesse au cours du traitement avec lépirubicine, il est recommandé de consulter un généticien.

Allaitement

On ignore si lépirubicine passe dans le lait maternel. Vous devez interrompre lallaitement pendant toute la durée du traitement avec EPIRUBICINE MYLAN.

Fertilité

Les hommes qui envisagent davoir des enfants dans lavenir doivent se renseigner sur la conservation du sperme par congélation avant de débuter le traitement avec lépirubicine.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Étant donné que de nombreux patients ont des nausées ou des vomissements pendant la durée du traitement, la conduite de véhicules et lutilisation de machines ne sont pas recommandées.

EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml: en tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sel, strict.

3. COMMENT UTILISER EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose administrée doit être évaluée en fonction de l'état clinique du patient (foie, cur, rein).

Mode dadministration

Administration intraveineuse stricte.

L'injection du médicament est lente et s'effectue dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Attention:

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Fréquence d'administration et durée de traitement

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus dEPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Ce médicament étant administré exclusivement par le personnel médical, le risque de surdosage est peu probable. Contacter immédiatement votre médecin si vous pensez quune trop forte dose dEPIRUBICINE MYLAN vous a été administrée.

Si vous oubliez dutiliser EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Ce médicament étant administré exclusivement par le personnel médical, un tel oubli est peu probable.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez dutiliser EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion :

Consultez votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez lun des effets indésirables suivants, contactez immédiatement votre médecin car vous pourriez avoir besoin de soins médicaux urgents ou dune hospitalisation:

Effets indésirables très fréquents : peut toucher plus d1affecter jusquà 1 personne sur 10

·Dépression médullaire : anomalie sanguine entraînant une production insuffisante de nouvelles cellules sanguines (déficit en globules blancs, globules rouges et plaquettes, ainsi quen polynucléaires neutrophiles [un type particulier de globules blancs] avec fièvre) ; elle vous expose à une plus grande sensibilité aux infections. Des examens sanguins doivent être pratiqués régulièrement.

Effets indésirables peu fréquents : peut toucher plus d1 personne sur 100

·Ecchymoses (bleus) et tendance aux saignements (dues au déficit en plaquettes - appelé « thrombopénie ».

Effets indésirables rares : peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·Réaction allergique immédiate et grave (réaction anaphylactique/anaphylactoïde) avec ou sans état de choc, avec malaise, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, difficultés à respirer ou à avaler, éruption cutanée et démangeaisons, fièvre et frissons».

·Risque de diminution de lefficacité de lactivité cardiaque entraînant une mauvaise circulation du sang (insuffisance cardiaque congestive), insuffisance cardiaque (souffle court, dème [accumulation de liquide dans lorganisme]), hypertrophie du foie, accumulation de liquides dans labdomen (ascites), accumulation de liquides autour et dans les poumons (dème pulmonaire, épanchement pleural), anomalie du rythme cardiaque (bruit de galop), cardiotoxicité [par ex. ECG anormal, arythmies, maladie touchant le muscle cardiaque {cardiomyopathie}].

·Ladministration concomitante de certains médicaments anticancéreux (appelés « antinéoplasiques anti-métabolites ») peut, dans de rares cas, être responsable de certaines formes de cancer du sang, comme la leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA) avec ou sans phase préleucémique. Ces formes de cancer du sang ne peuvent pas être diagnostiquées avant un délai de 1 à 3 ans.

·Fièvre très intense.

Effets indésirables de fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

·Infection du sang (septicémie) (avec des symptômes tels que la fièvre, des frissons, un pouls et une respiration rapides) et choc septique consécutif à une infection généralisée du sang avec parfois une baisse dangereuse de la pression artérielle avec des symptômes comme une peau froide et augmentation du rythme cardiaque.

·Infection grave des poumons avec fièvre, frissons, essoufflement, toux, flegme et parfois du sang (pneumonie).

·Saignements (hémorragies), oxygénation insuffisante des tissus.

·Inflammation de la cornée (kératite).

·Choc avec des symptômes tels quune diminution dangereuse de la pression artérielle qui peut être mortelle; une respiration rapide et superficielle, une peau moite et froide, des étourdissements, une faiblesse très intense, des évanouissements et un pouls faible et rapide

·Blocage d'un vaisseau sanguin par un caillot de sang formé dans le corps (thrombo-embolie), y compris la formation de caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire, dans de très rares cas cela peut aboutir à la mort). Les symptômes peuvent inclure des maux de tête intenses et soudains, une perte de la vision, une perte de la coordination, des troubles de l'élocution, un essoufflement, une douleur thoracique, une chaleur, un engourdissement ou un gonflement au niveau des bras et des jambes

·Gonflement, rougeur, sensation de chaleur et douleur de la peau qui peuvent se propager dans les autres parties du corps (cellulite grave).

·Rougeur, douleur ou gonflement au point d'injection; des lésions tissulaires ou la mort des tissus peuvent survenir après une injection accidentelle à l'extérieur d'une veine.

Autres effets indésirables :

Effets indésirables très fréquents : peut toucher plus d1 personne sur 10

·Alopécie (chute des cheveux et des poils), se manifeste chez 60 à 90 % des cas traités. Raréfaction des poils de barbe chez lhomme. Lampleur de la perte des cheveux dépend de la dose administrée et est réversible dans la plupart des cas.

·Coloration rouge de lurine pendant 1 ou 2 jours après ladministration.

Effets indésirables fréquents : peut affecter jusquà 1 personne sur 10

·Infection.

·Bouffées de chaleur.

·Inflammation des muqueuses (mucite (peut survenir 5 à 10 jours après le début du traitement)), sophagite (inflammation de la muqueuse de lsophage), stomatite (inflammation de la muqueuse buccale), vomissements, diarrhées, déshydratation, nausées (nausées et vomissements apparaissent le plus souvent dans les 24 premières heures [chez pratiquement tous les patients]), anorexie (perte de lappétit).

·Rougeur au point dinjection.

Effets indésirables peu fréquents : peut affecter jusquà 1 personne sur 100

·Rougeur le long du trajet des veines (phlébite), inflammation des vaisseaux sanguins avec formation de caillots de sang, souvent ressentis comme une sorte de noyau dur douloureux, avec rougissement de la peau au-dessus du caillot (thrombophlébite).

Effets indésirables rares : peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·Vertiges

·Augmentation de la fréquence de battement des ventricules cardiaques (tachycardie ventriculaire), ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie), arrêt de la transmission des impulsions dans le cur (bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche).

·Éruption cutanée avec formation de petites bulles (urticaire), avec éventuellement des démangeaisons importantes (prurit sévère), rougeur le long de la veine utilisée pour linjection.

·Augmentation du taux sanguin dacide urique (hyperuricémie).

·Absence des règles, absence de spermatozoïdes dans le sperme.

·Sensation de malaise, de faiblesse (très intense), fièvre, frissons, variations du taux de certaines enzymes (transaminases).

Effets indésirables de fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

·Certains troubles nerveux (neuropathie périphérique), maux de tête.

·Inflammation de lil (conjonctivite).

·Diminution de la quantité de sang expulsée par un ventricule à chaque battement de cur (diminutions asymptomatiques de la fraction déjection ventriculaire gauche).

·Epaississement ou durcissement de la paroi des veines (phlébosclérose).

·Réactions locales, éruption cutanée, démangeaisons, modification de la peau, rougeurs, modification de laspect de la peau et des ongles (hyperpigmentation), sensibilité à la lumière (photosensibilité) ou réaction allergique à la radiothérapie (radiodermite).

·Augmentation de la quantité de protéines présentes dans lurine (protéinurie) chez les patients traités avec des doses élevées).

·Gonflement, douleur, sensation de brûlure, saignements, ulcères ou zones sombres (pigmentation) dans votre bouche.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture:

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5% a été démontrée pendant 60 minutes à une température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate d'épirubicine ......... 2 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine

·Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en flacon de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml.

Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

THISSEN LABORATOIRES S.A

RUE DE LA PAPYREE

2-61420 BRAINE L'ALLEUD

BELGIUM

Ou

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

Ou

HAUPT PHARMA WOLFRATSHAUSEN GMBH

PFAFFENRIEDER STRASSE 5

82515 WOLFRATSHAUSEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM