ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Cyclophosphamide... 53,500 mg

(Quantité correspondante en cyclophosphamide anhydre........ 50,000 mg)

Pour un comprimé enrobé.

Excipients :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.

Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notamment lymphoïdes.

A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôle dun médecin qualifié dans lutilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqué dans les affections auto-immunes. Toutefois, les comprimés figurent dans certains protocoles de chimiothérapie antinéoplasique.

La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

La posologie habituelle, pour ladulte et lenfant, est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à 14 jours. Ladministration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés.

Mode dadministration

Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après, afin de réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicité des voies urinaires. Ne pas casser ou écraser les comprimés pour éviter tout contact direct avec le principe actif et lexposition dun tiers.

En association avec dautres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger lintervalle entre deux cycles.

Lutilisation dagents stimulant lhématopoïèse (facteurs de croissance granulocytaire et facteurs de croissance de lérythropoïèse) doit être envisagée pour réduire le risque de complications liées à la myélosuppression et/ou faciliter ladministration de la posologie voulue.

Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolisme hépatique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ou intraveineuse.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ;

·insuffisance médullaire sévère ;

·infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante ;

·obstruction des voies urinaires ;

·hypersensibilité connue au cyclophosphamide ou à l'un de ses métabolites ou à l'un des excipients ;

·femme en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

·grossesse ;

·allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les facteurs de risque de toxicités liés au cyclophosphamide et leurs séquelles décrits dans la présente rubrique et dans dautres rubriques peuvent constituer des contre-indications lorsque le cyclophosphamide nest pas utilisé pour traiter une maladie menaçant le pronostic vital. Dans ce contexte, une évaluation individuelle des risques et des bénéfices attendus est nécessaire.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

La chimiothérapie contenant du cyclophosphamide peut induire une myélosuppression et une diminution significative des réponses immunitaires.

La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut conduire à une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque accru dévénements hémorragiques) et une anémie.

Une immunosuppression sévère a été à lorigine de graves infections, parfois même dévolution fatale. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Les infections observées sous cyclophosphamide incluent des pneumonies et dautres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. La réactivation de différentes infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires a été rapportée.

Les infections doivent être traitées de façon appropriée.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin.

En cas de neutropénie fébrile, ladministration dantibiotiques et/ou dantimycotiques doit être mise en uvre.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas être utilisé du tout, chez les patients présentant une insuffisance médullaire sévère et ceux présentant une immunosuppression sévère (voir rubrique 4.3).

Sauf cas de nécessité absolue, le cyclophosphamide ne doit pas être administré à des patients ayant une numération leucocytaire inférieure à 2500 cellules/microlitre (cellules/ mm3) et/ou une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3).

Le traitement à base de cyclophosphamide nest pas indiqué ou doit être interrompu ou nécessite une réduction de la posologie chez les patients présentant ou développant une infection grave.

En principe, la diminution du nombre de cellules sanguines périphériques et de thrombocytes et le délai nécessaire pour retourner à un niveau normal peuvent être amplifiés en cas daugmentation des doses de cyclophosphamide.

Le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît habituellement pendant les première et deuxième semaines de chaque cycle ou cure de traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite et en règle générale, les taux de cellules sanguines périphériques se normalisent approximativement dans un délai de 20 jours.

Un risque de myélosuppression accrue peut s'observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d'une insuffisance rénale associée. Dans ce cas, une numération globulaire et plaquettaire est recommandée.

Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) : l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm3. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas. Chez les patients recevant un traitement au long cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.

Une numération plaquettaire et une mesure du taux dhémoglobine doivent être effectuées avant chaque administration et à intervalles appropriés après ladministration du traitement.

Toxicité rénale et urinaire

Lutilisation à court ou à long terme du cyclophosphamide peut entraîner une urotoxicité. Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après ladministration de doses uniques de cyclophosphamide.

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été rapportées sous cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose vésicale, une fibrose/contracture et un cancer secondaire peuvent se développer.

Une urotoxicité peut imposer linterruption du traitement.

Une cystectomie peut être nécessaire en raison dune fibrose, dune hémorragie ou dune tumeur maligne secondaire.

Des cas durotoxicité dévolution fatale ont été rapportés.

La radiothérapie et le traitement par Busulfan, antérieurs ou concomitants, peuvent augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.

La cystite initiale est en général abactérienne,mais une colonisation bactérienne secondaire peut apparaître par la suite.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques. Voir rubrique 4.3.

La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchée régulièrement ainsi que tous autres signes de toxicité urinaire ou rénale.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas être utilisé, chez les patients présentant une infection urinaire active.

Il est recommandé d'assurer une hydratation abondante pouvant être associée à une prise d'Uromitexan (Mesna) pour obtenir une diurèse forcée et entraîner une réduction marquée de la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale (voir rubrique 4.2). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie microscopique.

Lhématurie disparaît habituellement en quelques jours après larrêt du traitement par cyclophosphamide, mais il arrive quelle persiste.

En cas d'apparition d'une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques, il convient d'interrompre Endoxan jusqu'à normalisation des signes cliniques et biologiques.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, notamment à une nécrose tubulaire rénale.

Des cas dhyponatrémie accompagnée dune augmentation du volume deau totale, dune intoxication aiguë par leau et de pseudo-sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits. Des issues fatales ont été rapportées.

Cardiotoxicité et utilisation chez les patients atteints de pathologies cardiaques

Des cas de myocardite et de myopéricardite, parfois associées à un épanchement péricardique important et à une tamponnade cardiaque, ont été signalés sous cyclophosphamide. Ils ont entraîné une insuffisance cardiaque congestive grave et parfois fatale.

Lexamen histopathologique a essentiellement mis en évidence une myocardite hémorragique. Des cas dhémopéricarde secondaire à la myocardite hémorragique ou à la nécrose myocardique ont été signalés.

Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec une dose unique de cyclophosphamide inférieure à 20 mg/kg.

Des arythmies supraventriculaires (notamment fibrillation auriculaire et flutter) et des arythmies ventriculaires (notamment prolongation importante de lintervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées, chez des patients présentant ou non dautres signes de cardiotoxicité, après une exposition à des traitements incluant du cyclophosphamide.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par dautres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.

Une prudence particulière simpose chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients ayant des antécédents cardiaques.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Le risque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie antérieure ou associée. Des cas de maladie veino-occlusive pulmonaire et dautres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportés.

Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a également été décrite.

Bien que la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide soit peu fréquente, elle est de mauvais pronostic chez les patients affectés.

La survenue tardive dune pneumopathie (plus de 6 mois après l'instauration du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumopathie peut se développer des années après le traitement par cyclophosphamide.

Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après ladministration dune dose unique de cyclophosphamide.

Tumeurs malignes secondaires

Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires comme séquelle tardive.

Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire ou un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté. Les autres affections malignes rapportées après l'administration de cyclophosphamide ou de traitements comprenant du cyclophosphamide incluent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, la tumeur secondaire est apparue plusieurs années après larrêt du traitement par cyclophosphamide. Des affections malignes ont également été rapportées après une exposition in utero.

La prévention de la cystite hémorragique peut réduire nettement le risque de cancer de la vessie.

Maladie veino-occlusive du foie

On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez des patients recevant du cyclophosphamide, notamment à forte dose et en association au Busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale ou à dautres traitements dans le cadre d'un conditionnement pour une transplantation allogénique de moelle osseuse (voir rubrique 4.5). La MVO est observée rarement chez les patients souffrant d'anémie arégénérative et traités en monothérapie par forte dose de cyclophosphamide.

Le syndrome se développe typiquement 1 à 2 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie douloureuse, une ascite, et une hyperbilirubinémie, un ictère, voire une insuffisance hépatique.

Un développement progressif de la MVO du foie a toutefois également été rapporté chez des patients recevant au long cours un traitement immunosuppresseur par faibles doses de cyclophosphamide.

Un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale peuvent venir compliquer la MVO du foie. Des issues fatales de la MVO du foie associée au cyclophosphamide ont été rapportées.

Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, des antécédents de radiothérapie abdominale, un indice de performance faible, un médicament hépatotoxique associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le Busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

Tératogénicité / Génotoxicité

Le cyclophosphamide est tératogène chez lanimal et des cas de malformations avec un profil malformatif assez homogène sont rapportés en clinique. Par conséquent le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.6). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, et il importe de vérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administration de cyclophosphamide et de les informer du risque pour le ftus en cas dexposition au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène pour les cellules somatiques comme pour les cellules germinales mâles et femelles. En conséquence les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Les hommes ne doivent pas concevoir denfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez lanimal indiquent que lexposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux dimplantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation ftale. Cet effet doit être pris en compte lorsquune fertilisation ou une grossesse est envisagée après larrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain nest pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois. Voir également rubrique 4.6.

Effets sur la fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec lovogenèse et la spermatogenèse. Il peut être à lorigine dune stérilité pour les deux sexes. Lapparition éventuelle dune stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de lâge des patientes à linitiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Les patients traités par cyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité de conservation des gamètes avant linitiation du traitement.

Femmes

Les études montrent quun pourcentage important des patientes traitées par cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notamment une oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une réduction de la sécrétion dstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée). Chez certaines patientes, ces troubles peuvent être irréversibles à larrêt du traitement. Cette irréversibilité augmente notamment avec la dose administrée et lâge de la patiente. Par conséquent, les patientes traitées par cyclophosphamide ont un risque accru de ménopause prématurée et de stérilité, ce qui a également été observé chez des patientes ne présentant pas de troubles de la fonction ovarienne à larrêt du traitement. Chez les patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, le développement des caractères sexuels secondaires est en général normal et les règles régulières. Des patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire ont été enceintes par la suite.

Hommes

Les études montrent quun pourcentage important de patients traités par cyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuvent être associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone. Chez certains patients, ces troubles peuvent être irréversibles à larrêt du traitement ; de plus la réversibilité peut nintervenir que plusieurs années après larrêt du traitement. Par conséquent, les patients traités par cyclophosphamide ont un risque accru de stérilité, et la possibilité de conservation du sperme est à envisager avant linitiation du traitement. Un certain degré datrophie testiculaire peut être observé. Chez les patients traités par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, les caractères sexuels secondaires peuvent se développer normalement mais une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître.

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec dautres agents alkylants

Des réactions anaphylactiques, notamment avec une issue fatale, ont été rapportées.

Une potentielle sensibilité croisée avec dautres agents alkylants a été rapportée.

Altération du processus de cicatrisation

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.

La prudence est recommandée dans les cas suivants :

·patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires ;

·patients diabétiques ;

·notion de radiothérapie antérieure ;

·insuffisance hépatique ou rénale préexistante.

Alopécie

Des cas dalopécie ont été rapportés et peuvent survenir plus fréquemment avec des doses croissantes.

Lalopécie peut progresser jusquà la calvitie.

Les cheveux repoussent généralement après le traitement médicamenteux, voire pendant la poursuite du traitement, mais parfois avec une texture et/ou une couleur différentes.

L'alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d'un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d'un casque réfrigérant.

Nausées et vomissements

Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui peuvent être prévenus par les antiémétiques.

La consommation dalcool est susceptible daugmenter les nausées et vomissements induits par le cyclophosphamide.

Stomatite

Ladministration de cyclophosphamide peut entraîner une stomatite (mucite buccale).

Les recommandations actuelles sur les mesures de prévention et damélioration de la stomatite doivent être prises en compte

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux

Chez les patients insuffisants rénaux, en particulier ceux atteints dune insuffisance rénale grave, la réduction de lexcrétion rénale peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique en cyclophosphamide et en ses métabolites, et donc une toxicité accrue. Il convient den tenir compte lors de la détermination de la posologie à administrer chez ces patients. Voir également rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

Linsuffisance hépatique grave peut être associée à une réduction de lactivation du cyclophosphamide, ce qui peut altérer lefficacité du traitement par cyclophosphamide. Il convient den tenir compte lors du choix de la dose et de linterprétation de la réponse à la dose retenue.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Lorsque la coadministration ou l'administration séquentielle dautres substances ou traitements susceptibles daugmenter la probabilité ou la sévérité des effets toxiques (par des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) sont envisagées, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice-risque attendu simpose. Les patients recevant ces associations doivent être étroitement surveillés pour dépister tout signe de toxicité et pouvoir intervenir rapidement. La surveillance est nécessaire chez les patients recevant du cyclophosphamide et des agents réduisant son activation, afin de détecter lapparition dune réduction potentielle de lefficacité thérapeutique et la nécessité dun ajustement posologique.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle - et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie..

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

+ Phénythoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque daugmentation de la toxicité ou de la perte defficacité du cytotoxique due à laugmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Pentostatine

Majoration du risque de toxicité pulmonaire pouvant être fatale.

Associations à prendre en compte

Interactions affectant la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites

+ La réduction de lactivation du cyclophosphamide peut diminuer lefficacité du traitement. Les substances qui retardent lactivation du cyclophosphamide incluent les suivantes :

·Aprépitant

·Bupropion

·Busulfan : la réduction de la clairance du cyclophosphamide et la prolongation de sa demi-vie ont été rapportées chez les patients recevant du cyclophosphamide à haute dose moins de 24 heures après du busulfan à haute dose.

·Ciprofloxacine : administrée avant le traitement par cyclophosphamide (utilisé comme traitement de conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine a entraîné des rechutes de la maladie sous-jacente.

·Chloramphénicol

·Fluconazole

·Itraconazole

·Prasugrel

·Sulfamides

·Thiotepa : une inhibition importante de la bioactivation du cyclophosphamide par les chimiothérapies par thiotepa à haute dose a été rapportée lorsque le thiotepa a été administré une heure avant le cyclophosphamide.

·pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis .La coadministration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer lefficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide

+ Les produits suivants peuvent entraîner une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques :

·Allopurinol

·Hydrate de chloral

·Cimétidine

·Disulfirame

·Glycéraldéhyde

·Inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques et extra-hépatiques humaines (p. ex. les enzymes du cytochrome P450) : le potentiel dinduction denzymes microsomiales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour augmenter les activités de ces enzymes, comme la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis et les corticoïdes.

·Inhibiteurs de la protéase : l'utilisation concomitante dinhibiteurs de la protéase peut augmenter la concentration en métabolites cytotoxiques. Lutilisation de traitements à base dinhibiteurs de la protéase sest avérée entraîner, chez les patients recevant un protocole cyclophosphamide-doxorubicine-étoposide (CDE), une incidence dinfections et de neutropénies plus élevée que lutilisation dun traitement à base dinhibiteurs non nucléosiques de la transcriptase inverse (INNTI).

+ Ondansétron

Des cas dinteraction pharmacocinétique entre londansétron et le cyclophosphamide à haute dose entraînant une réduction de laire sous la courbe (ASC) du cyclophosphamide, ont été rapportés.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu affectant lutilisation du cyclophosphamide

Lutilisation combinée ou séquentielle du cyclophosphamide et dautres agents présentant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).

+ Une augmentation de lhématotoxicité et/ou de limmunosuppression peut être le résultat dun effet combiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents suivants :

·Inhibiteurs de lenzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) : les inhibiteurs de lECA peuvent provoquer une leucopénie.

·Natalizumab

·Paclitaxel : des cas dhématotoxicité accrue ont été rapportés lorsque le cyclophosphamide a été administré après une perfusion de paclitaxel.

·Diurétiques thiazidiques

·Zidovudine

·Clozapine

+ Une augmentation de la cardiotoxicité peut être le résultat dun effet combiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents ou traitements suivants :

·Anthracyclines

·Cytarabine

·Pentostatine

·Radiothérapie de laire cardiaque

·Trastuzumab

·Mitomycine

+ Une augmentation de la pneumotoxicité peut être le résultat dun effet combiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents suivants :

·Amiodarone

·G-CSF, GM-CSF (facteurs de croissance hématopoïétique) : des rapports suggèrent laugmentation du risque de toxicité pulmonaire chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique incluant du cyclophosphamide et un G-CSF ou un GM-CSF.

+ Une augmentation de la néphrotoxicité peut être le résultat dun effet combiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents suivants :

·Amphotéricine B

·Indométacine : des cas dintoxication aiguë par leau ont été observés lors de la prise simultanée dindométacine.

·des cas d'intoxication aiguë par l'eau ont été observés lors de la prise simultanée d'indométacine.

+ Augmentation des autres toxicités

·Azathioprine : risque accru dhépatotoxicité (nécrose hépatique)

·Busulfan : une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et des mucites a été rapportée.

·Inhibiteurs de la protéase : augmentation de lincidence des mucites.

Autres interactions

+ Alcool

Une réduction de lactivité antitumorale a été observée chez les animaux porteurs dune tumeur ayant reçu de léthanol (alcool) et une faible dose de cyclophosphamide par voie orale.

Chez certains patients, lalcool peut amplifier les nausées et les vomissements induits par le cyclophosphamide.

+ Étanercept

Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, ladjonction détanercept au traitement standard comprenant le cyclophosphamide a été associée à une incidence plus élevée de tumeurs solides malignes non cutanées.

+ Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient ayant reçu du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité na pas été clairement établi.

Dans une étude chez lanimal, ladministration concomitante de cyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.

+ Tamoxifène

Lutilisation concomitante du tamoxifène et dune chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments

+ Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par liso-enzyme CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.

+ Coumarines

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (une augmentation et une diminution de l'activité de la warfarine ont été observées).

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) et tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Les patients ayant reçu simultanément du cyclophosphamide et de la cyclosporine ont eu une concentration sérique de cyclosporine plus faible que les patients ayant reçu uniquement la cyclosporine. Cette interaction peut entraîner une incidence accrue de réactions du greffon contre lhôte (GVHD).

+ Myorelaxants dépolarisants

Le traitement à base de cyclophosphamide est à lorigine dune inhibition puissante et persistante de lactivité de la cholinestérase. Ladministration concomitante de myorelaxants dépolarisants (par ex. la succinylcholine) peut conduire à une apnée durable. Si le patient a été traité avec du cyclophosphamide au cours des 10 derniers jours précédant une anesthésie générale, il convient den informer lanesthésiste.

+ Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de labsorption intestinale des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée avec les cytotoxiques.

+ Vaccins autres que les vaccins vivants atténués

On peut sattendre à une diminution de la réponse aux vaccins en raison de leffet immunosuppresseur du cyclophosphamide.

+ Vérapamil

Une altération de labsorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée avec les cytotoxiques.

+ Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas dutilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du risque tératogène du cyclophosphamide et du potentiel génotoxique et mutagène, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'administration de cyclophosphamide (voir rubrique 4.4).

Les hommes ne doivent pas concevoir denfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez lanimal indiquent que lexposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux dimplantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation ftale. Cet effet doit être pris en compte lorsquune fertilisation ou une grossesse est envisagée après larrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain nest pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois.

Grossesse

Les études effectuées chez lanimal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et embryolétal du cyclophosamide (voir rubrique 5.3). Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le cyclophosphamide a un effet génotoxique et peut être nocif pour le ftus lorsquil est administré à des femmes enceintes.

En clinique, des cas de malformations avec un tableau malformatif assez homogène (anomalies de membres, atteintes de lil, craniosténoses, dysmorphies faciales, atteintes du système nerveux central à type dhydrocéphalie et microcéphalie) ainsi quun retard de croissance intra-utérin et staturo-pondéral ont été rapportés après exposition au cours de la grossesse, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur. Des cas de morts intra-utérines ont été rapportés chez des femmes enceintes traitées par cyclophosphamide.

Des effets ftotoxiques dordre hématologique ont été rapportés chez le nouveau-né (dont une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, voire une pancytopénie ou une hypoplasie médullaire sévère) ainsi que des troubles respiratoires à la naissance Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est donc conseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, au moins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Les données issues de modèles animaux suggèrent que la majoration du risque de fausses couches et de malformations persiste à larrêt du cyclophosphamide, tant quil existe des ovocytes/follicules ayant été exposés au cyclophosphamide pendant leurs phases de maturation. Voir rubrique 4.4, Génotoxicité.

Par conséquent, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace. Ainsi, à linstauration du traitement :

-les patientes doivent être informées du risque pour le ftus en cas dexposition au cours de la grossesse ;

-il importe de vérifier par un test de grossesse, labsence de grossesse avant ladministration de cyclophosphamide ;

-les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. En raison du potentiel génotoxique, lhomme traité (ou sa partenaire) doit utiliser une contraception efficace.

En cas de suspicion ou de survenue de grossesse au cours du traitement ou après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient dinformer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le ftus, et de lorienter vers un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal spécialisé, ciblé sur les malformations décrites avec le cyclophosphamide est nécessaire ; ainsi quune surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Allaitement

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible deffets indésirables graves pour le nouveau-né (plusieurs cas de neutropénie, de thrombocytopénie, de diminution du taux dhémoglobine et de diarrhée ont été rapportés chez des enfants nourris au sein par des femmes traitées par le cyclophosphamide), lallaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec lovogenèse et la spermatogenèse. Il peut être à lorigine dune stérilité pour les deux sexes. Lapparition éventuelle dune stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de lâge des patientes à linitiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Les patients traités par cyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité de conservation des gamètes avant linitiation du traitement.

Femmes

Les études montrent quun pourcentage important des patientes traitées par cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notamment une oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une réduction de la sécrétion dstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée) (voir rubrique 4.4).

Hommes

Les études montrent quun pourcentage important de patients traités par cyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuvent être associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone. Un certain degré datrophie testiculaire peut être observé (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Certains effets secondaires tels que nausées et vomissements et/ou lutilisation dantiémétiques peuvent modifier laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation du produit ont été listés selon le système de classe d'organe MedDRA.

INFECTIONS ET INFESTATIONS :

Les manifestations suivantes ont été associées à une myélosuppression et une immunosuppression induites par le cyclophosphamide : majoration du risque de pneumonie et augmentation de la sévérité des pneumonies (dont certaines dévolution fatale), autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires, parasitaires ; réactivation dinfections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, leucoencéphalopathie multifocale progressive due au virus JC (dont certaines dévolution fatale), infection par Pneumocystis jiroveci, herpès zoster, infection à strongyloïdes, sepsis et choc septique (parfois dévolution fatale).

TUMEURS BÉNIGNES, MALIGNES ET NON PRECISEES (Y COMPRIS KYSTES ET POLYPES) :

Leucémie aiguë (leucémie aiguë myéloïde, leucémie promyélocytique aiguë), syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non-hodgkinien), sarcome, carcinome rénal, cancer du bassinet, cancer de la vessie, cancer de luretère, cancer de la thyroïde, traitement dune tumeur maligne secondaire, effet carcinogène sur la descendance, syndrome de lyse tumorale. En outre, une progression de tumeurs malignes sous-jacentes, parfois dévolution fatale, a été rapportée.

AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :

Myélosuppression caractérisée par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (compliquée par des saignements), une leucopénie, une anémie ; neutropénie fébrile, lymphopénie, coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique (avec microangiopathie thrombotique), diminution du taux dhémoglobine.

AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE :

Immunosuppression, choc anaphylactique, réaction anaphylactique / anaphylactoïde (parfois dévolution fatale), réactions dhypersensibilité.

AFFECTIONS ENDOCRINIENNES :

Intoxication par leau, syndrome de sécrétion inappropriée dhormone antidiurétique.

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION :

Hyponatrémie, rétention hydrique, anorexie, hyperglycémie, hypoglycémie.

AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES :

Etat confusionnel.

AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX :

Encéphalopathie, convulsions, vertiges et neurotoxicité caractérisée par un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.

AFFECTIONS OCULAIRES :

Altération de la vision, vision trouble, conjonctivite, hypersécrétion lacrymale.

AFFECTIONS DE L'OREILLE ET DU LABYRINTHE :

Surdité, acouphènes.

AFFECTIONS CARDIAQUES :

Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique (évoluant vers une tamponnade cardiaque), hémorragie myocardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque (dont certaines dévolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche (dont certaines dévolution fatale), dysfonction ventriculaire gauche, myocardiopathie, myocardite, péricardite, cardite, fibrillation auriculaire, arythmie supraventriculaire, arythmie ventriculaire, bradycardie, tachycardie, palpitations, prolongation de lintervalle QT mesuré à lélectrocardiogramme, réduction de la fraction déjection.

AFFECTIONS VASCULAIRES :

Embolie pulmonaire, hémorragie, thrombose veineuse, vasculite, ischémie périphérique, hypertension artérielle, hypotension artérielle, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, baisse de la pression artérielle.

AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES :

Maladie veino-occlusive pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle se caractérisant par une fibrose pulmonaire, une insuffisance respiratoire (parfois dévolution fatale), une bronchiolite oblitérante, une pneumonie organisée, une alvéolite allergique, une pneumopathie ; détresse respiratoire, hypertension pulmonaire, dème pulmonaire, épanchement pleurale, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux, congestion nasale, inconfort nasal, douleurs oropharyngées, rhinorrhée, éternuements.

AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES :

Entérocolite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, colite, entérite, typhlite, ulcération des muqueuses, stomatite, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, douleurs abdominales, inconfort abdominal, parotidite.

AFFECTIONS HÉPATOBILIAIRES :

Maladie veino-occlusive hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, hépatite, cholestase ; hépatotoxicité, insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère, hyperbilirubinémie, troubles de la fonction hépatique, élévation des enzymes hépatiques (augmentation de laspartate aminotransférase, augmentation de lalanine aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines sériques, augmentation de la gamma-glutamyltransférase).

AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ :

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds), radiodermite, éruption cutanée toxique, urticaire, dermatite, rash, phlyctène, prurit, érythème, altération de la couleur de la peau et des ongles, affection des ongles, alopécie, dème facial, hyperhidrose.

AFFECTIONS MUSCULO-SQUELETTIQUES ET SYSTEMIQUES :

Rhabdomyolyse, sclérodermie, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

AFFECTIONS DU REIN ET DES VOIES URINAIRES :

Insuffisance rénale, nécrose tubulaire, troubles tubulaires rénaux, atteinte rénale, néphropathie toxique, cystite hémorragique, urétérite hémorragique, nécrose vésicale, cystite ulcéreuse, fibrose vésicale, contracture vésicale, hématurie, diabète insipide néphrogénique, cystite, cellules épithéliales vésicales atypiques, augmentation du taux de créatinine sanguin, augmentation du taux durée sanguin.

AFFECTIONS GRAVIDIQUES, PUERPERALES ET PERINATALES :

Accouchements prématurés.

AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN :

Stérilité, insuffisance ovarienne, troubles de la fonction ovarienne, troubles de lovulation, aménorrhée, oligoménorrhée, atrophie testiculaire, azoospermie, oligospermie, diminution du taux sérique dstrogènes, augmentation du taux sanguin de gonadotrophines.

AFFECTIONS CONGÉNITALES, FAMILIALES ET GÉNÉTIQUES :

Décès intra-utérin, malformation ftale, retard de croissance intra-utérin, toxicité ftale (notamment myélosuppression et gastro-entérite).

TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE DADMINISTRATION :

Défaillance multi-viscérale, dégradation de létat de santé général, maladies de type grippal, réactions au point dinjection / associées à la perfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, dème, érythème), pyrexie, dème, douleurs thoraciques, inflammation des muqueuses, asthénie, douleurs, frissons, fatigue, malaise, céphalées.

INVESTIGATIONS :

Élévation de la LDH (lactate déshydrogénase) sanguine et de la protéine C-réactive.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage, des conséquences graves peuvent survenir incluant des toxicités dose-dépendantes telles quune myélosuppression, une urotoxicité, une cardiotoxicité (dont linsuffisance cardiaque), une maladie veino-occlusive du foie et une stomatite. Voir rubrique 4.4.

Il nexiste pas dantidote spécifique du cyclophosphamide.

Les patients ayant reçu un surdosage doivent faire lobjet dune étroite surveillance afin de prévenir la survenue de toxicités, en particulier dordre hématologique. En cas de surdosage, il convient dinstaurer des mesures de soutien, et de traiter de façon appropriée et en l'état actuel des connaissances, si nécessaire, toute infection, myélosuppression ou autre toxicité concomitante.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse rapide est donc indiquée pour traiter un surdosage ou une intoxication de nature suicidaire ou accidentelle.

Un traitement prophylactique de la cystite par Uromitexan (Mesna) est indiqué afin déviter ou de limiter les manifestations urotoxiques liées à un surdosage avec le cyclophosphamide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Agent alkylant : Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA01 (L : Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans lorganisme.

Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur lADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par lintermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de lADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de lADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.

Immunodépresseur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère laldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à lacroleine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez lenfant (4 heures) que chez ladulte (7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il nest pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14%) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).

La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à létat inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon de maïs, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium, gélatine, glycérol à 85 %, talc, stéarate de magnésium

Enrobage: saccharose, talc, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium, macrogol 35 000, silice colloïdale anhydre (Aerosil 200), povidone (Kollidon 25), carmellose sodique (Typolur C 30), polysorbate 20 (Tween 20), cire de lignite

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquette thermoformée (PVC/PVDC/aluminium)

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BAXTER SAS

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 303 589 0 0 : 50 comprimés enrobés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2017

Dénomination du médicament

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

Cyclophosphamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?

3. Comment prendre ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : agent alkylant Moutarde à l'azote

Ce médicament est un cytotoxique, indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est également utilisé dans le traitement de certaines maladies dues au dérèglement du système immunitaire.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé :

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune,

·en cas dinsuffisance médullaire sévère,

·en cas dinfection urinaire aiguë, de cystite hémorragique préexistante,

·en cas d'obstruction des voies urinaires (blocage des voies urinaires),

·en cas dallergie connue au cyclophosphamide ou à l'un de ces métabolites (produits de dégradation) ou à l'un des excipients,

·en cas de grossesse et si vous êtes une femme en âge de procréer nutilisant pas de contraception efficace,

·en cas dallaitement.

En raison de la présence de lactose et de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas dintolérance au fructose, de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou du déficit en lactase et en sucrase-isomaltase (maladies métaboliques rares).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne.

Avertissements et précautions

Faites attention :

·En cas de diabète, troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, ou si vous avez déjà subi une radiothérapie, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce traitement,

·En cas de troubles cardiaques ou si vous avez subi une radiothérapie de la région cardiaque,

·En cas d'état général affaibli,

·Si vous êtes âgé.

Effets sur votre sang et système immunitaire

·Les cellules sanguines sont fabriquées dans la moelle osseuse. Trois différents types de cellules sanguines sont fabriqués :

oLes globules rouges, qui assurent le transport de l'oxygène dans le corps,

oLes globules blancs qui luttent contre les infections, et

oLes plaquettes qui aident le sang à coaguler.

·Après la prise d'Endoxan, les quantités de ces trois types de cellules sanguines vont diminuer. C'est un effet indésirable inévitable d'Endoxan.

·Lors de la diminution de votre formule sanguine, vous serez plus sensible aux infections. Essayez d'éviter les contacts trop rapprochés avec les personnes présentant une toux, un rhume ou toute autre infection.

·Une surveillance régulière de lhémogramme (évaluation des quantités des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle).

Effets sur vos gencives

·Il est important de garder vos gencives saines, car des ulcérations dans la bouche et des infections peuvent apparaître. En cas d'incertitude, parlez-en à votre médecin.

Effets sur votre vessie

·Lors de lutilisation prolongée du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Votre médecin sera amené à vérifier que la quantité durines émises par jour est suffisante. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires.

·Endoxan peut endommager la paroi de votre vessie entraînant ainsi des saignements dans vos urines. Votre médecin sait que cela peut arriver et, si besoin, il vous prescrira de l'Uromitexan (Mesna) pour protéger votre vessie.

·Si vous constatez que vous avez du sang dans vos urines, informez-en immédiatement votre médecin.

Effets sur vos cheveux

·Comme avec la plupart des traitements cytotoxiques, vous pouvez perdre vos cheveux (allant d'un éclaircissement jusqu'à la perte totale), sachant qu'ils devraient repousser dès la fin du traitement. La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place dun garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle dun casque réfrigérant.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER LAVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

Afin d'éviter d'éventuelles interactions entre plusieurs médicaments, veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

De même, avant toute nouvelle prescription de médicament, vous devez informer votre médecin que vous êtes traité par Endoxan. Cette information est très importante, car la prise de certains médicaments en même temps qu'Endoxan peut renforcer ou diminuer leurs effets, et entraîner parfois de graves problèmes médicaux.

En particulier, veuillez leur dire si vous avez pris les médicaments suivants :

·le vaccin contre la fièvre jaune,

·les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle),

·la phénytoïne,

·les médicaments contre le diabète pris par la bouche appelés sulfonylurées car ils peuvent réduire votre taux de sucre sanguin de façon plus importante lorsqu'ils sont associés à Endoxan,

·les médicaments utilisés pour traiter la goutte comme l'allopurinol car ils peuvent augmenter les effets indésirables d'Endoxan,

·un relaxant musculaire appelé suxaméthonium utilisé lors des opérations car ses effets indésirables peuvent être augmentés,

·les médicaments cytotoxiques tels que les anthracyclines, ou la pentostatine.

Endoxan peut augmenter la réaction de votre peau à la radiothérapie entraînant un érythème (rougeur) comme une brûlure solaire.

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé avec des aliments, boissons et de lalcool

Les comprimés d'Endoxan doivent être pris à jeun.

Grossesse, allaitement et fertilités

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Grossesse

Lutilisation de ce médicament est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge davoir des enfants nutilisant pas de contraception efficace, car il peut entraîner des effets toxiques chez le ftus (malformations congénitales notamment des anomalies faciales, des membres, du crâne, de lil, et des retards de croissance, avortements, effets sur les cellules sanguines ou sur le cur). Avant de commencer un traitement, votre médecin sassurera que vous n'êtes pas enceinte.

Lutilisation de ce médicament peut avoir un effet sur la qualité des spermatozoïdes des patients traités.

Les patients des deux sexes en période dactivité génitale doivent suivre une contraception efficace et ne doivent pas essayer d'avoir un enfant pendant le traitement par Endoxan et pendant au moins les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez la prise de ce médicament et consultez immédiatement votre médecin.

Fertilité

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque important daménorrhée ou d'azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovules.

Allaitement

En cas de traitement par ce médicament, des effets ont été rapportés chez les enfants allaités. Par conséquent, lallaitement est contre-indiqué.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables tels que nausées, vomissements et/ou lutilisation de médicaments antiémétiques peuvent modifier laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé contient

Lactose, saccharose.

3. COMMENT UTILISER ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie, la durée du traitement, et/ou les intervalles thérapeutiques varient en fonction de lindication thérapeutique et de la place du médicament dans le traitement entrepris.

Elle est strictement individuelle et doit tenir compte de létat clinique et de la formule sanguine.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas dincertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

Voie orale

Fréquence d'administration

Les comprimés doivent être pris le matin à jeun avec un grand verre deau au moment de la prise et juste après afin de prévenir tout risque de toxicité au niveau des voies urinaires.

Les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez pris plus de ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé que vous nauriez dû

Contacter votre médecin.

Si vous oubliez de prendre ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé:

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Il est important d'informer au plus vite votre médecin :

·si vous développez des bleus sans même vous cogner ou si vous saignez des gencives car cela peut être le signe que votre taux de plaquettes dans le sang est trop faible,

·si le nombre de globules blancs dans votre sang diminue. Votre médecin le vérifiera au cours de votre traitement. Une telle diminution n'entrainera pas de signes cliniques mais vous serez plus susceptible de développer des infections. Si vous pensez avoir une infection (température élevée, sensation de chaleur et frissons ou sensation de froid et sueur ou tout autre signe d'infection tel que de la toux), vous avez peut être besoin d'antibiotiques pour lutter contre l'infection car votre formule sanguine est plus basse qu'habituellement,

·si vous êtes très pâle, abattu et fatigué car cela peut être le signe d'une anémie (taux faible de globules rouges dans le sang). Habituellement, aucun traitement n'est nécessaire, mais si l'anémie est importante une transfusion peut être nécessaire,

·si vous avez du sang dans vos urines, une douleur en urinant ou si vous avez du mal à uriner (flux réduit).

D'autres effets indésirables sont également possibles :

Système digestif :

·Etat nauséeux ou vomissement pouvant durer 24 heures après la prise d'Endoxan. Un médicament peut être nécessaire, parlez-en à votre médecin,

·Inflammation de la muqueuse buccale incluant des ulcérations,

·Douleur intense au niveau du ventre et du dos (inflammation du pancréas).

Peau et cheveux :

·Chute des cheveux. Cela peut être une petite perte supplémentaire de cheveux lorsque vous vous coiffez ou bien une perte massive voire totale de vos cheveux. La quantité de cheveux que vous perdez dépend de la dose d'Endoxan que vous recevez, de l'épaisseur de vos cheveux et de l'administration conjointe ou non d'autres médicaments cytotoxiques. Si Endoxan vous est prescrit en association avec d'autres médicaments cytotoxiques, la probabilité de perdre vos cheveux est plus importante que si vous preniez uniquement Endoxan,

·Jaunissement de votre peau ou du blanc des yeux (jaunisse) dû à des problèmes hépatiques,

·Teint pâle (anémie) causé par un taux faible de globules rouges dans le sang. Votre médecin surveillera votre numération sanguine au cours du traitement,

·Bleus apparaissant facilement, causés par une coagulation lente du sang,

·Modifications de la couleur des ongles des mains et de la peau.

Système urinaire :

·Sensation de brûlure ou douleur lors de la miction (action d'uriner),

·Troubles importants au niveau de la vessie et rétrécissement de votre vessie (douleur et besoin d'uriner fréquemment),

·Problèmes au rein incluant l'insuffisance rénale.

Troubles pulmonaires :

·Respiration difficile,

·Inflammation des poumons entraînant essoufflement, toux et fièvre,

·Troubles importants au niveau des poumons entraînant un manque de souffle.

Troubles cardiaques :

·Augmentation de la fréquence cardiaque, insuffisance cardiaque,

·Anomalies de la fréquence ou du rythme des battements de coeur (aryhtmie, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ou fibrillation auriculaire) visibles sur l'électrocardiogramme (enregistrement de l'activité du cur), palpitations

·Accumulation de liquide autour du cur (épanchement péricardique).

·Crise cardiaque (infarctus du myocarde)

·Altération du muscle cardiaque (cardiomyopathie)

Troubles sexuels :

·Absence de spermatozoïdes dans le sperme (parfois de façon définitive),

·Règles plus abondantes,

·Absence de règles (parfois de façon définitive).

Général :

·Faiblesse,

·Perte d'appétit,

·Ballonnement et gonflement (rétention d'eau),

·Taux de sucre dans le sang élevé (soif, fatigue et irritabilité),

·Taux de sucre dans le sang faible (confusion, sueur),

·Leucémie (cancer du sang) et tumeurs secondaires (parfois dans la région de la vessie).

Des modifications peuvent aussi apparaître au niveau de certains tests de laboratoire dans votre sang:

·Augmentation du taux de certains composés appelés enzymes sanguines (Lactate déshydrogénase, Protéine C Réactive),

·Taux faible de sodium dans le sang.

·des réactions de type allergique, la survenue de vertiges et des troubles visuels passagers sont possibles ainsi que dans de très rares cas des éruptions bulleuses de la peau et/ou des muqueuses.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à <votre médecin> <ou> <,> <votre pharmacien> <ou à votre infirmier/ère>. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé  Retour en haut de la page

La substance active est :

Cyclophosphamide... 53,500 mg

(Quantité correspondante en cyclophosphamide anhydre........ 50,000 mg)

Pour un comprimé enrobé.

Les autres composants sont :

Amidon de maïs, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium, gélatine, glycérol à 85 %, talc, stéarate de magnésium, saccharose, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium, macrogol 35 000, silice colloïdale anhydre, povidone, carmellose sodique, polysorbate 20, cire de lignite

Quest-ce que ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé enrobé. Boîte de 50.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAXTER SAS

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAXTER SAS

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Fabricant  Retour en haut de la page

BAXTER ONCOLOGY GMBH

KANTSTRASSE 2

33790 HALLE / WESTFALEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

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Source : ANSM