EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

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source: ANSM - Mis à jour le : 10/01/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg défavirenz.

Excipients : chaque comprimé pelliculé contient 128 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune oblong, biconvexe, à bord biseautés, gravé « M » sur une face et « EV6 » sur lautre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'éfavirenz est indiqué en association avec dautres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.

Léfavirenz na pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base dinhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien quaucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP nait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant de léfavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Traitement antirétroviral concomitant

EFAVIRENZ MYLAN doit être pris en association avec dautres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN à jeun. Une augmentation des concentrations défavirenz observée suite à l'administration dEFAVIRENZ MYLAN avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Afin daméliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN au coucher (voir rubrique 4.8).

Adultes et adolescents de plus de 40 kg

La posologie recommandée dEFAVIRENZ MYLAN associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés dEFAVIRENZ MYLAN ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. Léfavirenz est commercialisé sous dautres formulations pour ces patients. Se référer aux résumés des caractéristiques du produit des formulations adaptées aux posologies pédiatriques (3 à 17 ans).

Ajustement posologique

Si EFAVIRENZ MYLAN est co-administré avec le voriconazole, la dose dentretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose dEFAVIRENZ MYLAN doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas darrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale dEFAVIRENZ MYLAN doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si EFAVIRENZ MYLAN est co-administré avec la rifampicine, une augmentation de la dose dEFAVIRENZ MYLAN à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale : la pharmacocinétique de l'éfavirenz na pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose défavirenz est excrétée sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir quun impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée défavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Léfavirenz ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).

Léfavirenz ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible dinhiber leur métabolisme et dengendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels (par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec l'éfavirenz en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Léfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Comme avec les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).

La co-administration défavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, nest pas recommandée.

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec léfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, dont l'éfavirenz, nont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des précautions appropriées devront continuer à être utilisées.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse dêtre administré en raison dune suspicion dintolérance, il convient denvisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes dintolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection dun virus résistant.

Eruptions cutanées : au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage dantihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible daméliorer la tolérance et daccélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou dulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.

Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas dinterruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra dinterrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques : des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru deffets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que sils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques dune poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux : des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour défavirenz au cours détudes cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés quen cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à saméliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Epilepsie : des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents dépilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude dinteraction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents dépilepsie.

Evènements hépatiques : quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture : l'administration défavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre léfavirenz à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques : les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies nest pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et les IP d'une part, et lipoatrophie et les INTI d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières

Maladie hépatique : l'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et dune expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant dune insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et defficacité de l'éfavirenz nont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association dantirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt dun traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale : la pharmacocinétique de l'éfavirenz na pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose défavirenz est excrétée sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu dinfluence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il nexiste aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.

Patients âgés : un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'éfavirenz na fait l'objet daucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46%) traités par éfavirenz pendant une période de 48 semaines et étaient sévères chez trois dentre eux. Chez les enfants, il conviendra dadministrer un traitement prophylactique à base dantihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Lactose : ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Léfavirenz est un inducteur de CYP3A4 et inhibe certaines isoenzymes du CYP450 dont CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Dautres composés qui sont des substrats pour le CYP3A4 sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsquils sont administrés en association avec l'éfavirenz. La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque également dêtre modifiée lorsque ce produit est administré en association à dautres médicaments ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) susceptibles daffecter l'activité du CYP3A4.

Associations contre-indiquées

Léfavirenz ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

+Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques défavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison dune induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations défavirenz. Les concentrations défavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose défavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par ↑, une diminution par ↓, une absence de changement par ↔). Sils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques (dose)

Effets sur les concentrations de médicament

Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec l'éfavirenz

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase (IP)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) :

ASC : ↔* (↓ 9 à ↑ 10)

Cmax : ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27)

Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51)

La co-administration de l'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir nest pas recommandée. Si la co-administration de l'atazanavir avec les INNTIs est nécessaire, une augmentation à la fois de la dose datazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à 200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale étroite.

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) :

ASC : ↔*/** (↓ 10 à ↑ 26)

Cmax : ↔*/** (↓ 5 à ↑ 26)

Cmin : ↑ 12 %*/** (↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4).

* comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin datazanavir pourrait impacter négativement l'efficacité de l'atazanavir.

** sur la base de comparaisons historiques

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg deux fois par jour*/ 100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

* plus faibles que la dose recommandée

Darunavir :

ASC : ↓ 13%

Cmin : ↓ 31% (induction du CYP3A4)

Efavirenz :

ASC : ↑ 21%

Cmin : ↑ 17% (inhibition du CYP3A4)

La signification clinique de ces modifications na pas été établie. Des observations similaires sont attendues avec la dose approuvée de darunavir/ritonavir (600 mg/ 100 mg) deux fois par jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments. Se référer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir.

Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

Fosamprenavir/Saquinavir/ Efavirenz

Interaction non étudiée.

Non recommandé car on sattend à ce que l'exposition aux deux IPs soit diminuée significativement.

Indinavir/Efavirenz (800 mg toutes les 8 h/200 mg une fois par jour)

Indinavir :

ASC :↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)

Cmin : ↓ 40 %

Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg dindinavir ont été administrés toutes les 8 heures avec 600 mg défavirenz par jour. (induction du CYP3A4)

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Bien que les conséquences cliniques dune diminution des concentrations en indinavir n'aient pas été établies, l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz et l'indinavir.

Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz nest nécessaire quand il est administré en association avec l'indinavir ou avec l'indinavir/ritonavir.

Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Indinavir :

ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)b

Cmax : ↓ 17%(↓ 6 à ↓ 26)b

Cmin : ↓ 50%(↓ 40 à ↓ 59)b

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n= 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.

Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Capsules molles ou solution buvable de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz

Comprimés de Lopinavir/Ritonavir/ Efavirenz (400/100 mg deux fois par jour/ 600 mg une fois par jour) (500/ 125 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir.

Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40 %

Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz.

Lors d'une association avec éfavirenz, une augmentation de la posologie de lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 % devra être envisagée (4 gélules ou ~ 6,5 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour). Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourrait savérer insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Nelfinavir/Efavirenz (750 mg toutes les 8 h/600 mg une fois par jour)

Nelfinavir :

ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34)

Cmax :↑ 21% ( ↑ 10 à ↑ 33)

Lassociation a été généralement bien tolérée.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

Ritonavir/Efavirenz (500 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Ritonavir :

Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33)

Soir ASC : ↔

Matin Cmax :↑ 24 % ( ↑ 12 à ↑ 38)

Soir Cmax : ↔

Matin Cmin :↑ 42 % ( ↑ 9 à ↑ 86)b

Soir Cmin :↑ 24 % ( ↑ 3 à ↑ 50)b

Efavirenz :

ASC: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34)

Cmax:↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26)

Cmin: ↑ 25 % ( ↑ 7 à ↑ 46)b (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP)

Ladministration défavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, nétait pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il ny a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).

Lors de l'utilisation de l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité dune augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée nest disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir. L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase nest pas recommandée.

Antagoniste du CCR5

Maraviroc/Efavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Maraviroc :

ASC12: ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)

Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)

Les concentrations défavirenz nont pa été mesurée, aucun effet nest attendu.

Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant du maraviroc.

Inhibiteur dintégrase

Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose unique/ -)

Raltegravir :

ASC:↓ 36 %

C12: ↓ 21 %

Cmax: ↓ 36 %

(induction de l'UGT1A1)

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour le raltegravir.

INTIs et INNTIs

INTIs/Efavirenz

Aucune étude dinteraction spécifique na été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative nest attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies délimination.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

INNTIs/Efavirenz

Interaction non étudiée.

Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs na pas montré de bénéfice en termes defficacité et de sécurité demploi, la co- administration de l'éfavirenz et dun autre INNTI nest pas recommandée.

Antibiotiques

Azithromycine/Efavirenz (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

Clarithromycine/Efavirenz (500 mg toutes les 12 h/400 mg une fois par jour)

Clarithromycine :

ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46)

Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine :

ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53)

Cmax : ↑ 49 %(↑ 32 à ↑ 69)

Efavirenz :

ASC : ↔

Cmax :↑11%(↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4)

Un rash sest développé chez 46% des volontaires non infectés lors dun traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nest pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Autres antibiotiques macrolides (i.e. érythromycine)/Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée nest disponible pour faire une recommandation posologique.

Antimycobactériens

Rifabutine/Efavirenz (300 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Rifabutine :

ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)

Cmax :↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46)

Cmin :↓ 45 %(↓ 31 à ↓ 56)

Efavirenz :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4)

La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec l'éfavirenz. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsquelle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz.

Rifampicine/Efavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Efavirenz :

ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)

Cmax :↓ 20 %(↓ 11 à ↓ 28)

Cmin :↓ 32 %(↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas dassociation avec la rifampicine, une augmentation de la posologie journalière défavirenz jusquà 800 mg peut induire une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique na pas été évalué de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique nest nécessaire. pour la rifampicine.

Antifongiques

Itraconazole/Efavirenz (200 mg toutes les 12 h/600 mg une fois par jour)

Itraconazole :

ASC : ↓ 39 % (↓ 21% à ↓ 53 %)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %)

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58 %) (diminution des concentrations ditraconazole : induction du CYP3A4)

Hydroxy-itraconazole :

ASC : ↓ 37% (↓ 14 % à ↓ 55 %)

Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %)

Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %)

Efavirenz :

Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucune recommandation posologique ditraconazole ne pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé.

Posaconazole/Efavirenz

--/400 mg une fois par jour

Posaconazole :

ASC : ↓ 50 %

Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP-G)

Lutilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz doit être évitée, à moins que le bénéfice soit supérieur au risque.

Voriconazole/Efavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg une fois par jour)

Voriconazole :

ASC : ↓ 77%

Cmax : ↓ 61 %

Efavirenz :

ASC : ↑ 44%

Cmax : ↑ 38%

Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec le voriconazole, la dose dentretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et celle de l'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas darrêt du traitement par le voriconazole, la posologie initiale défavirenz doit être réintroduite.

Voriconazole/Efavirenz (400 mg deux fois par jour/300 mg une fois par jour)

Voriconazole :

ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13)*

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53)*

Efavirenz :

ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **

Cmax : ↔**

* comparé à 200 mg deux fois par jour seul

** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)

Fluconazole/Efavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés

Interaction non étudiée.

Aucune donnée nest disponible pour faire une recommandation posologique.

ANTI-ACIDES

Anti-acides à base dhydroxyde daluminium, dhydroxyde de magnésium ou de siméthicone/Efavirenz (30 ml en dose unique/400 mg en dose unique)

Famotidine/Efavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique)

L'absorption de l'éfavirenz na été affectée ni par les antiacides à base dhydroxyde daluminium/de magnésium, ni par la famotidine.

La co-administration de l'éfavirenz avec les médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz.

ANXIOLYTIQUES

Lorazépam/Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)

Lorazépam :

ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14)

Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32)

Ces modifications nont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

ANTICOAGULANTS

Warfarine/Efavirenz

Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine sont potentiellement augmentés ou diminués par léfavirenz.

Un ajustement posologique de la warfarine peut être nécessaire.

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine/Efavirenz (400 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Carbamazépine :

ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33)

Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24)

Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44)

Efavirenz :

ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40)

Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26)

Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations défavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6).

A l'état déquilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmaxet la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co-administration de posologies plus élevées défavirenz ou de carbamazépine na pas été étudiée.

Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Un autre traitement anticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.

Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou dautres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec l'éfavirenz.

Lorsque l'éfavirenz est co-administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450, des contrôles réguliers des concentrations danticonvulsivants devront être effectués.

Acide valproïque/Efavirenz (250 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour)

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique défavirenz. Des données limitées suggèrent quil ny a pas deffet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des crises dépilepsie.

Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz

Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative nest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies délimination que l'éfavirenz.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

ANTIDEPRESSEURS

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/Efavirenz (50 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Sertraline :

ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)

Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)

Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)

Efavirenz :

ASC : ↔

Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16)

Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)

Laugmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique. Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Paroxétine/Efavirenz (20 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

Fluoxétine/Efavirenz

Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, cest à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence dinteraction est également attendue pour la fluoxétine.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

ANTI-HISTAMINIQUES

Cétirizine/Efavirenz (10 mg en dose unique/600 mg une fois par jour)

Cétirizine :

ASC : ↔

Cmax : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30)

Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Efavirenz : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

AGENTS CARDIOVASCULAIRES

Inhibiteurs calciques

Diltiazem/Efavirenz (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Diltiazem :

ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)

Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)

Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)

Désacetyl diltiazem :

ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)

Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69)

Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75)

N-monodesméthyl diltiazem :

ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)

Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44)

Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)

Efavirenz :

ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18)

Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26)

Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4)

Laugmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz nest pas considérée comme cliniquement significative.

Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem). Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine

Interaction non étudiée. Quand l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur calcique.

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur calcique).

HYPOLIPEMIANTS

Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase

Atorvastatine/Efavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Atorvastatine :

ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50)

Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26)

2-hydroxy atorvastatine :

ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)

Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23)

4-hydroxy atorvastatine :

ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31)

Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51)

Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active:

ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41)

Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Pravastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Pravastatine :

ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57)

Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Simvastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Simvastatine :

ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73)

Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79)

Simvastatine sous forme acide :

ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68)

Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58)

Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active:

ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68)

Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4)

La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine na pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la simvastatine). Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour l'éfavirenz.

Rosuvastatine/Efavirenz

Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée par les fèces; par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz nest attendue.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire pour ces médicaments.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Oral : Ethinyloestradiol + Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Ethinylstradiol :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)

Norelgestromine (métabolite actif) :

ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67)

Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52)

Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)

Lévonorgestrel (métabolite actif) :

AUC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87)

Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83)

Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme)

Efavirenz :

aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets nest pas connue.

Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

Injection : Acétate de médroxyprogestérone /Efavirenz (Dose unique de 150 mg dADMP par voie IM)

Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par dautres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de médroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation.

Etant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

Implant : Etonogestrel/Efavirenz

L'interaction n'a pas été étudiée. Une diminution de l'exposition à l'étonogestrel est attendue (induction de CYP3A4). Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles déchecs à la contraception chez les patientes traitées par l'étonogestrel et exposées à l'éfavirenz.

Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

IMMUNOSUPPRESSEURS

Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz

Interaction non étudiée. La diminution de l'exposition à l'immunosuppresseur est possible (induction du CYP34). On ne sattend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz.

Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusquà ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.

OPIACES

Méthadone/Efavirenz (Dose dentretien, 35-100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Méthadone :

ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %)

Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co-administration défavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

Les patients doivent être surveillés pour l'apparition de symptômes de sevrage et leur dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée afin datténuer ces symptômes.

Buprénorphine/Naloxone/Efavirenz

Buprénorphine : ASC : ↓ 50 %

Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71 %

Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement siginificative.

En dépit de la diminution des concentrations de buprénorhpine, aucun patient na présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine ou de l'éfavirenz peut ne pas être nécessaire quand ils sont co-administrés

a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.

b Intervalles de confiance à 95 %.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer : voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes: une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé dutiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

En juillet 2010, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 718 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 604 naissances.

Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances. Il y a eu au total 6 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz au premier trimestre. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement ftal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

Des malformations ont été observées chez les ftus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain n'est pas connue. Les études chez le rat ont montré que l'éfavirenz passait dans le lait maternel et y atteignait des concentrations bien supérieures à celles retrouvées dans le plasma maternel. Le risque chez le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent dallaiter, quelles que soient les circonstances, afin déviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients déviter dentreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines sils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Léfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg défavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre détudes cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz, L'administration dEFAVIRENZ MYLAN avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz na pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Affections psychiatriques

Fréquent

Rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie1

Peu fréquent

Labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose2, tentative de suicide, idée suicidaire1

Rare

Délire3, névrose3, suicide1,3

Affections du système nerveux

Fréquent

Troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse2, troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)1

Peu fréquent

Agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la pensée1, tremblement2

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision floue

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes2, vertige

Affections vasculaires

Peu fréquent

Bouffées congestives2

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements

Peu fréquent

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Hépatite aiguë

Rare

Insuffisance hépatique1,3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruptions cutanées (11,6 %)1

Fréquent

Prurit

Peu fréquent

Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson1

Rare

dermatites photo allergiques1,3

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fatigue

1 voir rubrique « c. Description de certains effets indésirables »pour plus de détails.

2 Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

3 Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament pour les patients traités par éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon la recommandation européenne "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept 2009)" sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969).

c. Description de certains effets indésirables

Eruptions cutanées : au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg défavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout dun mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de ré-administrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause déruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé dutiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé dutiliser dautres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la névirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques : des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :

Traitement par éfavirenz

(n=1008)

Traitement contrôle

(n=637)

- dépression sévère

1,6 %

0,6 %

- idée suicidaire

0,6 %

0,3 %

- tentative de suicide non fatale

0,4 %

0 %

- comportement agressif

0,4 %

0,3 %

- réactions paranoïdes

0,4 %

0,3 %

- réactions maniaques

0,1 %

0 %

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires et de comportements de type psychotique.

Symptômes affectant le système nerveux : dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves.

Des symptômes affectant le système nerveux dintensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 % sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il na pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique : quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Lipodystrophie et anomalies métaboliques : les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose : des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanines aminotransférases (ALAT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg défavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mg défavirenz et chez 1,5 à 2 % des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors détudes cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux damylase sérique est inconnue.

Lipides : des augmentations du cholestérol total de 10 - 20% ont été observées chez certains volontaires non infectés recevant de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques chez des patients naïfs utilisant des traitements antirétroviraux comprenant de l'éfavirenz, le cholestérol total, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont augmenté après 48 semaines de traitement (respectivement de 21-31 %, 23-34 % et 23-49 %). La proportion de patients ayant un rapport cholestérol total/HDL-cholestérol supérieur à 5 était inchangée. L'amplitude des changements des valeurs lipidiques peut être influencée par des facteurs tels que la durée de traitement et dautres composants du traitement antirétroviral.

Interaction avec les tests pour les cannabinoïdes : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés chez des volontaires non infectés ayant reçu de l'éfavirenz. Il y a eu des faux positifs uniquement avec la méthode THC Multi-Concentrations de CEDIA DAU qui est utilisée pour le screening, et non pas avec les autres tests pour les cannabinoïdes, y compris les tests utilisés pour confirmation de résultats positifs.

d. Population pédiatrique

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique incluant 57 enfants qui recevaient de l'éfavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption cutanée a été rapportée chez 46 % d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5,3 % des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.

Bien que les troubles affectant le système nerveux sont difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez 3,5 % d'entre eux : il s'agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n'a présenté de symptôme sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques.

e. Autres populations particulières

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13 % des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 % et 7 %. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg défavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement dun surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures dassistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité défavirenz non absorbée. L'éfavirenz na pas dantidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable quune dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG03

Mécanisme daction : l'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et ninhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires.

Activité antivirale : la concentration défavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance : dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions dacides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions dacides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant dautres substitutions dacides aminées dans la transcriptase inverse.

Au cours dessais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent quen association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions dacides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée : dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, na pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes déchec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui sétaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes daction.

Efficacité clinique

L'éfavirenz na pas été étudié dans le cadre détudes cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre dessais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période dun an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients nayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose dindinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence dun traitement associé par l'éfavirenz.

La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats defficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2.

Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie dune mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux dARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats defficacité de l'étude 006

Taux de réponse (NC = Fa)

ARN-VIH plasmatique

Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 cellules/mm3 (E.S.M.c)

< 400 copies/ml

(95 % I.C.b)

< 50 copies/ml

(95 % I.C.b)

Traitementsd

n

48 semaines

48 semaines

48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11,3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12,3)

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b I.C., intervalle de confiance.

c E.S.M., erreur standard de la médiane.

d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats defficacité des études ACTG 364 et 020

Taux de réponse (NC = Fa)

ARN-VIH plasmatique

Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4

Numéro de l'étude/ Traitementsb

n

(95% I.C.c)

(95% I.C.c)

cellules/ mm3

(E.S.M.d)

Etude ACTG 364

48 semaines

< 500 copies/ml

< 50 copies/ml

EFV + NFV + INTIs

65

70

(59, 82)

---

---

107

(17,9)

EFV + INTIs

65

58

(46, 70)

---

---

114

(21,0)

NFV + INTIs

66

30

(19, 42)

---

---

94

(13,6)

Etude 020

24 semaines

< 400 copies/ml

< 50 copies/ml

EFV + IDV + INTIs

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9,1)

IDV + INTIs

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.

c I.C., Intervalle de Confiance.

d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

Population pédiatrique

L'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants (3 à 16 ans) antérieurement traités par des INTI. Elle permet détudier la pharmacocinétique, l'activité antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur l'analyse NC = F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/ml, après 48 semaines, est de 60 % (I.C. 95 % : 47 à 72) et de 53 % (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/ml. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a augmenté de 63 ± 34,5 cellules/mm3 par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était similaire à celle observée chez les adultes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Cinq heures après l'ingestion dune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg défavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusquà 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres nest pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état déquilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état déquilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg défavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état déquilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état déquilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57 %). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μMh (40 %).

Effet de la nourriture : l'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg défavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (I.C. 90 % : 22 à 33 %) et 79 % (I.C. 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg défavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz na pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique défavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques dune telle association ne sont pas connues; cependant, la probabilité dune fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit les enzymes du cytochrome P450, ce qui signifie quil induit son propre métabolisme. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, sest traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies délimination plus courtes comparées à l'administration dune dose unique (voir ci-dessous).

Elimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie délimination relativement longue, dau moins 52 heures, tandis que la demi-vie délimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % dune dose défavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose défavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique : dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité dune accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, population et âge : bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients dorigine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles davoir des taux défavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées nont pas fait l'objet détudes pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Chez 49 enfants ayant reçu l'équivalent dune dose de 600 mg défavirenz (calculée en fonction de la surface corporelle), la valeur moyenne de la Cmax à l'état déquilibre est de 14,1 µM, la valeur moyenne de la Cmin à l'état déquilibre est de 5,6 µM et l'aire sous la courbe est de 216 µMh. Chez les enfants, la pharmacocinétique de l'éfavirenz est similaire à celle des adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Léfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions ftales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 ftus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un ftus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième ftus tandis quun troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation na été observée chez les ftus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose défavirenz correspondant à des valeurs moyennes daire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.

L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques daire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Comprimé nu

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hyprolose, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Flacons : utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

30x1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

30 et 500 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avec bouchons (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·269 914-5 ou 34009 269 914 5 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

·269 915-1 ou 34009 269 915 1 7 : 30 comprimés en flacon (HDPE).

·274 096-5 ou 34009 274 096 5 3 : 30x1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

·584 658-1 ou 34009 584 658 1 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

·584 659-8 ou 34009 584 659 8 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

·584 660-6 ou 34009 584 660 6 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

·584 661-2 ou 34009 584 661 2 0 : 500 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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source: ANSM - Mis à jour le : 10/01/2014

Dénomination du médicament

EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

Efavirenz

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

EFAVIRENZ MYLAN est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Cest un médicament antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en réduisant la quantité de virus présente dans le sang.

Indications thérapeutiques

Votre médecin vous a prescrit EFAVIRENZ MYLAN parce que vous êtes infecté par le VIH. EFAVIRENZ MYLAN pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux réduit la quantité de virus présente dans le sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans EFAVIRENZ MYLAN dont la liste figure à la fin de cette notice. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien,

·si vous souffrez dinsuffisance hépatique sévère,

·si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :

oastémizole, ou terfénadine, (utilisés pour traiter les symptômes allergiques),

obépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques),

ocisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives),

oalcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine (utilisés pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face),

omidazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir),

opimozide (utilisé pour traiter certains troubles mentaux),

omillepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans la dépression ou l'anxiété).

Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces médicaments en association avec EFAVIRENZ MYLAN risque dengendrer des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments dagir correctement.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé:

·EFAVIRENZ MYLAN doit être pris avec dautres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez commencé un traitement à base dEFAVIRENZ MYLAN parce que votre traitement actuel nétait pas en mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que vous navez jamais pris auparavant.

·Vous pouvez toujours transmettre le VIH même en prenant ce médicament. Il est donc important de prendre les précautions nécessaires pour éviter dinfecter dautres personnes lors de rapports sexuels ou de transfusions sanguines. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH, et vous pouvez continuer à présenter des infections ou dautres maladies liées au VIH.

·Pendant votre traitement par EFAVIRENZ MYLAN, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre médecin.

Veuillez informer votre médecin :

·si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de toxicomanie ou dabus dalcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels),

·si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises dépilepsie), ou si vous êtes traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour sassurer que celle-ci nest pas affectée par la prise dEFAVIRENZ MYLAN. Votre médecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant différent,

·si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association dantirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament. Si vous souffrez dune maladie sévère du foie, ne prenez jamais EFAVIRENZ MYLAN (voir rubrique 2. « Ne prenez jamais EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants : »).

Pendant votre traitement par EFAVIRENZ MYLAN soyez attentif à la survenue de certains signes :

·des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux à quatre premières semaines de traitement,

·des signes déruptions cutanées. Si vous constatez des signes déruptions cutanées sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre EFAVIRENZ MYLAN et contactez immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important davoir une éruption cutanée avec EFAVIRENZ MYLAN,

·tout signe dinflammation ou dinfection. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents dinfection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant dinfections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes dinfection, veuillez en informer immédiatement votre médecin,

·modification au niveau de la graisse corporelle. La redistribution, l'accumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antirétroviraux. Indiquez à votre médecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle,

·problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Utilisation chez l'enfant

Les comprimés pelliculés dEFAVIRENZ MYLAN ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.

D'autres formulation sont disponibles sur le marché pour ces patients ; vous devez vous référer aux notices accompagnant ces médicaments pour la dose convenant aux enfants.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments :

Vous ne devez jamais prendre EFAVIRENZ MYLAN, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais EFAVIRENZ MYLAN, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions graves.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance ou des remèdes à base de plantes.

EFAVIRENZ MYLAN peut interagir avec dautres médicaments. Ainsi les quantités dEFAVIRENZ MYLAN ou dautres médicaments dans votre sang peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments dagir correctement ou en aggraver les effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines. Il est important dindiquer à votre médecin si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :

·Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :

oles inhibiteurs de protéase : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase ;

omaraviroc ;

oune association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir, connue sous le nom d'ATRIPLA. EFAVIRENZ MYLAN ne doit pas être pris avec ATRIPLA qui contient de l'éfavirenz, le même principe actif quEFAVIRENZ MYLAN.

·Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine, rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire dEFAVIRENZ MYLAN.

·Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :

ovoriconazole. EFAVIRENZ MYLAN peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang et le voriconazole peut augmenter la concentration dEFAVIRENZ MYLAN dans votre sang. Si vous prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la dose défavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre médecin ;

oitraconazole. EFAVIRENZ MYLAN peut faire baisser la concentration ditraconazole dans votre sang ;

oposaconazole. EFAVIRENZ MYLAN peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.

·Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises dépilepsie (anticonvulsivants) : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. EFAVIRENZ MYLAN peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité dEFAVIRENZ MYLAN. Votre médecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.

·Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) : atorvastatine, pravastatine, simvastatine. EFAVIRENZ MYLAN peut réduire la quantité de statines dans votre sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose de votre statine, si besoin.

·La méthadone (un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés): votre médecin devra peut-être changer votre dose de méthadone.

·La sertraline (un médicament utilisé pour traiter la dépression) : votre médecin devra peut-être changer votre dose de sertraline.

·Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques) : lorsque vous commencez votre traitement par EFAVIRENZ MYLAN, votre médecin devra peut-être changer votre dose dinhibiteur calcique.

·Immunosuppresseurs tels que cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes dorgane). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de prendre EFAVIRENZ MYLAN, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques dimmunosuppreseur et devra peut-être changer sa dose.

·Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive par injection (par exemple, Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) : vous devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et Allaitement). EFAVIRENZ MYLAN peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant EFAVIRENZ MYLAN et utilisant un implant contraceptif; cependant il n'a pas été démontré que le traitement par EFAVIRENZ MYLAN a été la cause de l'échec de la contraception.

·La warfarine (un médicament utilisé pour réduire la coagulation du sang), votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

La prise dEFAVIRENZ MYLAN à jeun peut diminuer les effets indésirables.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par EFAVIRENZ MYLAN, ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour sassurer que vous nêtes pas enceinte avant de commencer le traitement par EFAVIRENZ MYLAN.

Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par EFAVIRENZ MYLAN, vous devez utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à dautres méthodes contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple : implants, injections). L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. Cest pourquoi vous devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre EFAVIRENZ MYLAN.

Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si vous êtes enceinte, vous ne devez prendre EFAVIRENZ MYLAN que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes traitées par l'éfavirenz pendant la grossesse. Si vous avez pris EFAVIRENZ MYLAN pendant votre grossesse, votre médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et dautres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre enfant.

Vous ne devez pas allaiter votre bébé si vous prenez EFAVIRENZ MYLAN.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

EFAVIRENZ MYLAN peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou dutiliser certains outils ou machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants dEFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament contient 128 mg de lactose dans chaque dose journalière de 600 mg. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Il est recommandé d'avaler le comprimé tel quel avec de l'eau. En cas dincertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous informera de la posologie recommandée.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

·EFAVIRENZ MYLAN doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN à jeun, de préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges, somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

·La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour. Cependant, si ce médicament est administré avec de la rifampicine, l'utilisation d'autres formulations d'éfavirenz peut être envisagée afin d'atteindre une dose totale de 800 mg.

·La dose dEFAVIRENZ MYLAN peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi dautres médicaments (Voir Prise dautres médicaments).

·EFAVIRENZ MYLAN doit être pris tous les jours.

·EFAVIRENZ MYLAN ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. EFAVIRENZ MYLAN doit toujours être pris en association avec dautres médicaments anti-VIH.

Utilisation chez l'enfant

Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.

Dautres formulations défavirenz sont disponibles pour les patients qui ont besoin dun ajustement de dose. Vous devez vous référer aux notices accompagnant ces médicaments pour la dose convenant aux enfants (3 à 17 ans).

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus dEFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris trop dEFAVIRENZ MYLAN, contactez votre médecin ou le service durgences le plus proche pour demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé :

Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés. En cas doubli, prenez la prochaine dose le plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé :

Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Lors du traitement de l'infection par le VIH, il nest pas toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par EFAVIRENZ MYLAN ou par les autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec EFAVIRENZ MYLAN associé à dautres médicaments anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.

En cas déruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du traitement par EFAVIRENZ MYLAN. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes traités par EFAVIRENZ MYLAN.

Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le système nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament. Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre EFAVIRENZ MYLAN au coucher et à jeun. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles daffecter leur humeur ou leur capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. Informez immédiatement votre médecin de ces symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par EFAVIRENZ MYLAN.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie en utilisant la convention suivante :

·Très fréquent : affecte plus de 1 utilisateur sur 10

·Fréquent : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100

·Peu fréquent : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000

·Rare : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000

Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants:

Effets indésirables très fréquents :

·éruptions cutanées.

Effets indésirables fréquents

·rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir, somnolence ;

·problèmes de coordination et d'équilibre ;

·maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements ;

·démangeaisons ;

·fatigue ;

·se sentir soucieux ou déprimé.

Effets indésirables peu fréquents

·nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées anormales ;

·vision floue ;

·sensation de tournis ou de bascule (vertiges) ;

·douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas ;

·réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson) ;

·coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par une inflammation de foie ;

·augmentation de la taille des seins chez l'homme ;

·comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité, d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires ;

·sifflement, bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles ;

·tremblement (frisson) ;

·bouffées de chaleur.

Rare

·éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil ;

·une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est survenue sous traitement par l'éfavirenz. La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.

Lassociation de traitements antirétroviraux peut provoquer des modifications de l'aspect physique dues à des changements de la répartition des graisses corporelles : perte de la graisse des jambes, des bras et du visage, augmentation de la graisse dans l'abdomen (ventre) et les autres organes internes, augmentation du volume des seins et dépôts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison). La cause et les effets à long terme de ces désordres sur la santé ne sont pas connus à ce jour.

Les associations de traitements antirétroviraux peuvent également entraîner une augmentation de l'acide lactique et du sucre dans le sang, une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipidémie) et une résistance à l'insuline. Votre médecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament."

5. COMMENT CONSERVER EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte, le flacon.

La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacons : utiliser dans les 100 jours après ouverture.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé?

La substance active est : léfavirenz.

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg défavirenz

Les autres composants sont :

Comprimé nu

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hyprolose, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest-ce que EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé jaune oblong, biconvexe, à bord biseautés, gravé « M » sur une face et « EV6 » sur lautre.

Boîtes de 30, 60, 90 ou 100 comprimés.

Flacons de 30 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

GENERICS [UK] LTD

STATION CLOSE,

POTTERS BAR,

HERTFORDSHIRE, EN6 1TL

UNITED KINGDOM

ou

MC DERMOTT LABORATORIES LIMITED TRADING AS GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE,

GRANGE ROAD,

DUBLIN 13

IRELAND

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM