DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2ml, solution à diluer et solvant pour perfusion

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source: ANSM - Mis à jour le : 06/09/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon unidose de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg, solution à diluer contient 80 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient 40 mg/ml de docétaxel (anhydre).

Excipient: Chaque flacon de solvant contient 13% (m/m) de polyéthylène glycol 400 dans de l'eau pour préparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer et solvant pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d'une solution visqueuse transparente de couleur jaune à jaune-brunâtre.

Le solvant est une solution incolore transparente.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cancer du sein

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée:

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein:

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant un envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (voir Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m2 est associé à la doxorubicine (50 mg/m2).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit du trastuzumab.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules:

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m2 de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m2 de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate:

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique:

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2. Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures:

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323) Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable 2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m2en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

techniquement,

faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique:

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3. Chez les patients ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Dans l'étude pivotale, chez les patientes qui ont reçu un traitement adjuvant pour leur cancer du sein et qui ont présenté une neutropénie compliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), il a été recommandé d'utiliser le G-CSF à titre prophylactique (ex: du 4ème au 11ème jour) pour tous les cycles suivants. Les patientes qui ont continué à présenter cet effet devaient rester sous G-CSF et la dose de docétaxel devait être diminuée à 60 mg/m2. Toutefois, en pratique clinique, une neutropénie peut survenir plus tôt. De ce fait, l'utilisation de G-CSF devrait donc être considérée en fonction du risque neutropénique de la patiente et des recommandations en vigueur.

Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m2 en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25 000/mm3, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m2 lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales.

· Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2.

En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 1500/mm3 et le nombre de plaquettes est > 100 000/mm3. Si ces toxicities hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes:

Toxicité - grade

Ajustements posologiques

Diarrhée - grade 3

1er épisode: réduction de 20% de la dose de 5-FU.

2ème épisode: réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Diarrhée - grade 4

1er épisode: réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.

2ème épisode: arrêt du traitement.

Stomatites/mucites - grade 3

1er épisode: réduction de 20% de la dose de 5-FU.

2ème épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement.

3ème épisode: réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites - grade 4

1er épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement.

2ème épisode: réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque:

Patients avec insuffisance hépatique: D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie > LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué. On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Enfants et adolescents: L'utilisation chez les enfants est rare.

Sujets âgés: Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des

excipients.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/ mm3.

En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observe en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté à ≥1500/ mm3 (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d'dème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2). Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex: tous les trois mois) pour permettre d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez l'homme et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins six mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devront être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Leucémie

Chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie secondaire ou une leucémie myéloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été complètement déterminé par l'analyse intermédiaire (voir rubrique 5.1.)

Sujets âgés

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et dème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d'au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients

(221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que: la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de composés administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple des inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, les antifongiques azolés tels que le kétoconazole ou l'itraconazole). Une étude d'interactions médicamenteuses réalisée chez les patients recevant du kétoconazole et du docétaxel a montré que la clairance du docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablement parce que le métabolisme du docétaxel implique le CYP3A4 comme principale (unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance au docétaxel peut se produire, même à des doses plus faibles.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et ftotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages ftaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf si son indication est clairement indiquée.

Femmes en âge de procréer/contraception:

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par le docétaxel de procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

Allaitement:

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l'administration de docétaxel ont été rapportées chez:

· 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et 75 mg/m2 de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 744 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces évènements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en monothérapie sont: neutropénie (réversible et non cumulative; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40% vs. 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec le docétaxel:

Affections du système immunitaire:

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux:

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un dème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'dème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 100 mg/m2 en monothérapie

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4 <5%); élévation des phosphatases alcalines (G3/4 <4%); élévation des ASAT (G3/4 <3%); élévation des ALAT (G3/4 <2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7%)

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 76,4%); anémie (G3/4: 8,9%); neutropénie fébrile

Thrombopénie (G4: 0,2%)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique

(G3: 4,1%); neuropathie motrice périphérique

(G3/4: 4%); dysgueusie (sévère: 0,07%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée (sévère: 2,7%)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3%); diarrhée (G3/4: 4%); nausées (G3/4: 4%); vomissements (G3/4: 3%)

Constipation (sévère: 0,2%); douleur abdominale (sévère: 1%); hémorragies gastro-intestinales (sévère:0,3%)

sophagite (sévère: 0,4%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; réactions cutanées (G3/4: 5,9%); altération des ongles (sévère: 2,6%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie (sévère: 1,4%)

Arthralgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7%; incluant septicémie et pneumonie, d'évolution fatale dans 1,7% des cas)

Infection associée à une neutropénie de grade 4 (G3/4: 4,6%)

Affections vasculaires

Hypotension; hypertension; hémorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rétention hydrique (sévère: 6,5%); asthénie (sévère: 11,2%); douleurs

Réaction au site d'injection; douleur thoracique d'origine non cardiaque (sévère: 0,4%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 5,3%)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Rare: épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux:

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m2. Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très rare: 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73% des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à 1000 mg/m2 et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).

L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane:

818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m2); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en monothérapie

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4 <2%)

Affections cardiaques

Arythmie (jamais sévère)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 54,2%); anémie (G3/4: 10,8%); thrombopénie (G4: 1,7%)

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,8%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2,5%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomissements (G3/4: 0,8%); Diarrhée (G3/4: 1,7%)

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; réactions cutanées (G3/4: 0,8%)

Altération des ongles (sévère: 0,8%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5%)

Affections vasculaires

Hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 12,4%); rétention hydrique (sévère: 0,8%); douleurs

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Augmentation de la bilirubine G3/4<2,5%); augmentation des phosphatases alcalines (G3/4<2,5%)

Augmentation des ASAT (G3/4<1%); augmentation des ALAT (G3/4<1%)

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque; arythmie (jamais sévère)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 91,7%); anémie (G3/4: 9,4%); neutropénie fébrile; thrombopénie (G4: 0,8%)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 0,4%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0,4%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrhée (G3/4: 6,2%); vomissements (G3/4: 5%); constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; altération des ongles (sévère: 0,4%); réactions cutanées (jamais sévères)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infection (G3/4:7,8%)

Affections vasculaires

Hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 8,1%); rétention hydrique (sévère: 1,2%); douleurs

Réactions au site d'injection

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,2%)

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec le cisplatine

Effets indésirables par système classe organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% à des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Augmentation de la Bilirubine (G3/4: 2,1%); augmentation des ALAT (G3/4: 1,3%)

Augmentation des ASAT (G3/4: 0,5%); augmentation des phosphatases alcalines (G3/4: 0,3%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7%)

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4:51,5%); anémie (G3/4:6,9%); thrombopénie(G4:0,5%)

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 3,7%); neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 9,6%); vomissements (G3/4: 7,6%); diarrhée (G3/4:6,4 %); stomatite (G3/4: 2%)

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; altération des ongles (sévère: 0,7%); réactions cutanées (G3/4: 0,2%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie (sévère: 0,5%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infection (G3/4: 5,7%)

Affections vasculaires

Hypotension (G3/4: 0,7%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 9,9%); rétention hydrique (sévère: 0,7%); fièvre (G3/4: 1,2%)

Réactions au site d'injection; douleurs

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 2,5%)

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Investigations

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%); neutropénie fébrile (incluant la neutropénie associée à de la fièvre et à l'utilisation d'antibiotiques) ou neutropénie avec sepsis

Affections du système nerveux

Paresthésie; céphalée; Dysgueusie; hypoesthésie

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement; conjonctivite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis; douleurs pharyngo-laryngées; rhinopharyngite; dyspnée; toux; rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Nausées; diarrhée; vomissements; constipation; stomatite; dyspepsie; douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; érythème; rash; altération des ongles

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie; arthralgie; douleurs des extrémités; douleurs osseuses; douleurs dorsales

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections vasculaires

Lymphdème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie; dème périphérique; fièvre; fatigue; inflammation des muqueuses; douleurs; syndrome pseudo-grippal; douleur thoracique; frissons

Léthargie

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquent: la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4: 32% vs.22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m2 est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/ neutropénies avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec la capécitabine

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Investigations

Diminution du poids; augmentation de la bilirubine (G3/4: 9%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 63%); anémie (G3/4: 10%)

Thrombopénie (G3/4: 3%)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: <1%); paresthésie (G3/4: <1%)

Vertiges; céphalées (G3/4: <1%); neuropathie périphérique

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées (G3/4: 2%)

Dyspnée (G3/4: 1%); toux (G3/4: <1%); épistaxis (G3/4: <1%)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 18%); diarrhée (G3/4: 14%); nausées (G3/4: 6%); vomissements(G3/4: 4%); constipation (G3/4: 1%); douleurs abdominales (G3/4: 2%); dyspepsie

Douleurs épigastriques; sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome main-pieds (G3/4: 24%); alopécie (G3/4: 6%);

Dermatites; éruption érythémateuse (G3/4: <1%);

altération des ongles (G3/4: 2%)

décoloration des ongles; onycholyse (G3/4: 1%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 2%); Arthralgie (G3/4: 1%)

Douleurs des extrémités (G3/4: <1%); douleurs dorsales (G3/4: 1%);

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1%);

Déshydratation (G3/4: 2%)

diminution de l'appétit

Infections et infestations

Candidoses buccales (G3/4: <1%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (G3/4: 3%); fièvre (G3/4: 1%); Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%); dème périphérique (G3/4: 1%)

Léthargie; douleurs

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec la prednisone ou la prednisolone

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Affections cardiaques

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (G3/4: 0,3%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%); anémie (G3/4: 4,9%)

Thrombopénie; (G3/4: 0,6%); neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 1,2%); dysgueusie (G3/4: 0%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0,6%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis (G3/4: 0%); dyspnée (G3/4: 0,6%); toux (G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 2,4%); diarrhée (G3/4: 1,2%); stomatite/pharyngite (G3/4: 0,9%); vomissements (G3/4: 1,2%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; alteration des ongles (jamais sévère)

Eruption avec desquamation (G3/4: 0,3%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 0,3%); myalgie (G3/4: 0,3%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue (G3/4: 3,9%); rétention hydrique (sévère: 0,6%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Perte ou prise de poids (G3/4: 0,3%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,1%);

Insuffisance cardiaque congestive

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 4,3%); neutropénie (G3/4: 65,5%); thrombopénie (G3/4: 2,0%); neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: 0.7%); neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0%); troubles neurocorticaux (G3/4: 0,3%); troubles neurocerebelleux (G3/4: 0,1%)

Syncope (G3/4: 0%)

Affections oculaires

Larmoiement (G3/4: 0,1%); conjonctivite (G3/4: 0,3%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux (G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 5,1%); stomatite (G3/4: 7,1%); vomissements (G3/4: 4,3%); diarrhées (G3/4: 3,2%); constipation (G3/4: 0,4%)

Douleurs abdominales (G3/4: 0,5%)

Colite/entérite/perforation intestinale étendue

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; toxicité cutanée (G3/4: 0,7%); altération des ongles (G3/4: 0,4%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 0,8%); arthralgie (G3/4: 0,4%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 2,2%)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,2%); infection neutropénique. Il n'y a pas eu de décès septique.

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4: 0.9%)

Hypotension (G3/4: 0%)

Phlébite (G3/4: 0%); lymphdème (G3/4: 0%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (G3/4: 11%); fièvre (G3/4: 1,2%); dème périphérique (G3/4: 0,4%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,1%)

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée

Affections cardiaques:

Une insuffisance cardiaque congestive (2,3% avec un suivi médian de 70 mois) a également été rapportée. U

ne patiente dans chaque bras est décédée

d'une insuffisance cardiaque.

Affections du système nerveux:

Sur 73 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie, les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 9 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Sur les 687 patientes ayant présenté une alopécie à la fin de la chimiothérapie, l'alopécie persistait encore chez 22 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Sur les 112 patientes ayant présenté un dème périphérique à la fin de la chimiothérapie, l'dème périphérique persistait encore chez 18 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Sur les 233 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l'aménorrhée persistait encore chez 133 patientes après un suivi médian de 55 mois.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans l'adénocarcinome gastrique

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10% des patients

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 1,0%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 20,9%); neutropénie (G3/4: 83,2%); thrombopénie (G3/4: 8,8%); neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 8,7%)

Vertiges (G3/4: 2,3%); neuropathie motrice périphérique (G3/4: 1,3%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0%)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Troubles de l'audition (G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée (G3/4: 19,7%); nausées (G3/4: 16%); stomatite (G3/4: 23,7%); vomissements (G3/4: 14,3%)

Constipation (G3/4: 1.0 %); douleurs gastro-intestinales (G3/4: 1,0%); sophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4: 0,7%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 4,0%)

Rash, démangeaison (G3/4: 0,7%); altération des ongles (G3/4: 0,7%);

desquamation (G3/4: 0%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Infections et infestations

Infection neutropénique; infection (G3/4: 11,7%)

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Léthargie (G3/4: 19,0%); fièvre (G3/4: 2,3%); rétention hydrique (sévère/menaçant le pronostic vital: 1%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10 % des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Ischémie myocardique (G3/4: 1,7%)

Arythmie (G3/4: 0,6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 76,3%); anémie (G3/4: 9,2%); thrombopénie (G3/4: 5,2%)

Neutropénie fébrile

Affection du système nerveux

Dysgueusie/parosmie; neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,6%)

Vertige

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement; conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Troubles de l'audition

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 0,6%); stomatite (G3/4: 4,0%); diarrhées (G3/4: 2,9%); vomissements (G3/4: 0,6%)

Constipation; sophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4: 0,6%); douleur abdominale; dyspepsie; hémorragie gastro-intestinale (G3/4: 0,6%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 10,9%)

Rash avec prurit; peau sèche; desquamation (G3/4: 0,6%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Infections et infestations

Infections (G3/4: 6,3%); infections neutropéniques

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 0,6%)

Affections vasculaires

Troubles veineux (G3/4: 0,6%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Léthargie (G3/4: 3,4%); fièvre (G3/4: 0,6%); rétention hydrique; dème

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥10% des patients

Fréquent ≥1 à <10 % des patients

Peu fréquent ≥0,1 à <1% des patients

Investigations

Perte de poids

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 2,0%)

Ischémie myocardique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 83,5%); anémie (G3/4: 12,4%); thrombopénie (G3/4: 4,0%); neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Dysgueusie/parosmie (G3/4: 0,4%); neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 1,2%)

Vertiges (G3/4: 2,0%); neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0,4%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Trouble de l'audition (G3/4: 1,2%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 13,9%); stomatite (G3/4: 20,7%); vomissements (G3/4: 8,4%); diarrhées (G3/4: 6,8%); sophagite/dysphagie / odynophagie (G3/4: 12,0%); constipation (G3/4: 0,4%)

Dyspepsie (G3/4: 0,8%); douleurs gastro-intestinales (G3/4: 1,2%); hémorragie gastro-intestinale (G3/4: 0,4%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutanée

Alopécie (G3/4: 4,0%); rash avec prurit

Peau sèche; desquamation

Affections musqulo-squelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,4%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 12,0%)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,6%)

Infection avec neutropénie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisé (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 1,2%)

Affections vasculaires

Troubles veineux

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Léthargie (G3/4: 4,0%); fièvre (G3/4: 3,6%); rétention hydrique (G3/4: 1,2%); dèmes (G3/4: 1,2%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché:

Affections cardiaques:

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Une myélosuppression et d'autres effets indésirables

hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système nerveux:

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires:

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales:

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d'entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané:

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets.

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes):

De très rares cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d'autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections vasculaires:

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension. Une déshydratation et un dème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Affections du système immunitaire:

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires:

De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: TAXANES - Code ATC: L01CD02

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.

Données cliniques

Cancer du sein

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m2 administré une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m2 de doxorubicine suivie par 500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de 55 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence des rechutes à 5 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (25% versus 32% respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7% (p = 0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (87% versus 81% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 6% (p = 0,008). Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans rechute

Survie globale

Sous-groupe de patientes

Nombre de patientes

Risque Relatif*

IC 95%

p =

Risque Relatif*

IC 95%

p =

No de ganglions envahis

Total

745

0,72

0,59- 0,88

0,001

0,70

0,53- 0,91

0,008

1-3

467

0,61

0,46- 0,82

0,0009

0,45

0,29- 0,70

0,0002

4+

278

0,83

0,63- 1,08

0,17

0,94

0,66- 1,33

0,72

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Le bénéfice de l'utilisation de TAC n'a pas été démontré par l'analyse intermédiaire chez les patientes présentant 4 ganglions envahis ou plus (37% de la population). L'effet du traitement TAC semble moins prononcé que chez les patientes présentant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapport bénéfice/risque n'a pas été complètement déterminé par cette analyse pour les patientes présentant 4 ganglions envahis ou plus.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Trois patientes sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patientes sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance du docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de 449 patientes ont été randomisées pour recevoir, soit 100 mg/m2 de docétaxel en monothérapie en perfusion d'une heure, soit 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global: 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois; p = 0,03). Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association à la doxorubicine

Une grande étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m2) associée au docétaxel (75 mg/m2) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m2) associée au cyclophosphamide (600 mg/m2) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138: 37,3 semaines (IC 95%: 33,4-42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95%: 27,4-36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009: 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8-53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG ≥20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG ≥30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m2) avec ou sans trastuzumab; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cet essai pivot, la principale méthode utilisée pour

déterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC).

Pour une minorité de patientes, c'est l'hybridation fluorescente in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH) qui a été utilisée.

Dans cet essai 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH

positives. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Paramètres

docétaxel plus trastuzumab1 n = 92

docétaxel n = 94

Taux de réponse (IC 95%)

61% (50-71)

34% (25-45)

Durée médiane de la réponse

11,4

5,1

(mois) (IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Temps médian jusqu'à

10.6

5.7

progression (mois) (IC 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Durée médiane de survie

30,52

22,12

(mois) (IC 95%)

(26,8-na)

(17,6-28,9)

«na» indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.

1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)

2 Médiane de survie estimée

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisées pour recevoir 75 mg/ m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/ m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/ m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16%).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) était moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m2 en perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m2 administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines.

Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous:

TCis n = 408

VCis n = 404

Analyse statistique

Survie globale (objectif primaire):

Survie médiane (mois)

11,3

10,1

Risque relatif: 1,122

Taux de Survie à 1 an (%)

[IC97, 2%: 0,937; 1,342]*

46

41

Différence entre les traitements: 5,4%

Taux de Survie à 2 ans (%)

[IC95%: -1,1; 12,0]

21

14

Différence entre les traitements: 6,2%

[IC95%: 0,2; 12,3]

Temps médian jusqu'à progression

22,0

23,0

Risque relatif: 1,032

(semaines)

[IC95%: 0,876; 1,216]

Taux de réponse global (%)

31,6

24,5

Différence entre les traitements: 7,1% [IC95%: 0,7; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d'efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l'efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d'une étude de Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants:

· Docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de repos pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras DOCETAXEL

INTAS PHARMACEUTICALS comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critères

Docétaxel toutes les 3 semaines

Docétaxel toutes les semaines

Mitoxantrone toutes les trois semaines

Nombre de patients

335

334

337

Survie médiane (mois)

18,9

17,4

16,5

IC 95%

(17,0 - 21,2)

(15,7 - 19,0)

(14,4 - 18,6)

Risque relatif

0,761

0,912

------

IC 95%

(0,619 - 0,936)

(0,747 - 1, 113)

Valeur du p*

0,0094

0,3624

Nombre de patients

291

282

300

Taux de réponse du PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

IC 95%

(39,5 - 51,3)

(41,9 - 53,9)

(26,4 - 37,3)

Valeur du p*

0,0005

< 0,0001

--

Nombre de patients

153

154

157

Taux de réponse à la douleur

34,6

31,2

21,7

(%)

(27,1 - 42,7)

(24,0 - 39,1)

(15,5 - 28,9)

IC 95%

0,0107

0,0798

--

Valeur du p*

Nombre de patients

141

134

137

Taux de réponse tumoral (%)

12,1

8,2

6,6

IC 95%

(7,2 - 18,6)

(4,2 - 14,2)

(3,0 - 12,1)

Valeur du p*

0,1112

0,5853

--

test log rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent

bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction sogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit:

· docétaxel (T) 75 mg/m2 à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 par jour pendant 5 jours;

· cisplatine (C) 100 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle: 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique

Critères

TCF n = 221

CF n = 224

Temps médian jusqu'à progression (mois) (95% IC)

5,6

3,7

Risque relatif

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

(95% IC)

1,473

*valeur de p

(1,189-1,825)

0,0004

Survie médiane (mois)

9,2

8,6

(95% IC)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

Estimation à 2 ans (%)

18,4

8,8

Risque relatif (95% IC)

1,293

*valeur de p

(1,041-1,606)

0,0201

Taux de réponse global (RC+RP) (%)

36,7

25,4

valeur de p

0,0106

Taux de progression de la maladie*

16,7

25,9

*test log rank non stratifié

Des analyses en sous groupe en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5% de l'état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille 2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/ m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m

Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.

Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane: 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures.

(Analyse en intention de traiter)

Critère d'évaluation

Docétaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Médiane de survie sans

11,4

8,3

progression (mois)

(95% IC)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Risque relatif ajusté

0,70

(95% IC)

(0,55-0,89)

*valeur de p

0,0042

Médiane de survie (mois)

18,6

14,5

(95% IC)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Risque relatif

0,72

(95% IC)

(0,56-0,93)

** valeur de p

0,0128

Réponse objective à la chimiothérapie (%)

67,8

53,6

(95% IC)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

*** valeur de p

0,006

Réponse objective au traitement

72,3

58,6

[chimiothérapie +/- radiothérapie](%)

(95% IC)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***valeur de p

0,006

Durée médiane de réponse au

n = 128

n = 106

traitement [chimiothérapie +/-

15,7

11,7

radiothérapie (mois)

(95% IC)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Risque relatif

0,72

(95% IC)

(0,52-0,99)

**valeur de p

0,0457

Un risque relatif

inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU

*Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

**Test Log-rank

***Test du Chi2

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30)

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie; le succès d'une préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/ m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/ m2 administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/ m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/ m2 à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/ m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale de 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane: 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71; 95% IC 0,56-0,90; test du log-rank, p = 0,004.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère d'évaluation

Docétaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

N = 255

N = 246

Survie globale médiane (mois)

70,6

30,1

(95% IC) Risque relatif

(49,0-NA)

(20,9-51,5)

0,70

(95% IC)

(0,54- 0,90)

*valeur de p

0,0058

Médiane de survie sans

35,5

13,1

progression (mois)

(19,3-NA)

(10,6-20,2)

(95% IC)

Risque relatif

0,71

(95% IC)

(0,56- 0,90)

**valeur de p

0,004

Réponse objective à la

71,8

64,2

chimiothérapie (RC + RP) (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% IC) *** valeur de p

0,070

Réponse objective au traitement

76,5

71,5

(RC + RP) [chimiothérapie +/-

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

chimioradiothérapie](%)

(95% IC) ***valeur de p

0,209

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

*test du log-rank non ajusté

**test du log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

***test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non applicable

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/ m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement.

La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/ m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (ASC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/ m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique.

L'excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe. Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (voir rubrique 4.2). La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggerent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Flacon de solution à diluer:

polysorbate 80, acide citrique anhydre (pour l'ajustement du pH).

Flacon de solvant:

polyéthylène glycol 400, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés pour la préparation et ladministration de la solution de perfusion.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

· Solution de prémélange: la solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

· Solution de perfusion: la solution de perfusion doit être utilisée sous 24 heures lorsqu'elle est conservée entre 2°C et 8°C ou bien à température ambiante (ne dépassant pas 25°C)

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Chaque barquette contient:

· Un flacon unidose de solution à diluer et,

· un flacon unidose de solvant.

Flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, solution à diluer pour perfusion:

Flacon de 15 ml en verre transparent de Type I avec un opercule détachable rouge.

Ce flacon contient 2 ml d'une solution de 40 mg/ml de docétaxel dans du polysorbate 80 (volume de remplissage: 96 mg/2,40 ml). Ce volume de remplissage a été établi lors du développement du Docétaxel pour perfusion en vue de compenser les pertes lors de la préparation du prémélange, dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur les parois du flacon et aux « volumes morts ». Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de solvant accompagnant le flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS que le volume minimal extractible du prémélange de 8 ml, contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée sur l'étiquette de 80 mg par flacon.

Flacon de solvant

Flacon de 15 ml en verre transparent de Type I avec un opercule détachable rouge transparent.

Le flacon de solvant contient 6 ml d'une solution à 13% w/v de polyéthylène glycol 400 dans de l'eau pour injections (volume de remplissage: 7,40 ml). L'addition de la totalité du contenu du flacon de solvant (environ 7,2 ml lorsque la totalité du solvant est aspirée, basé sur une étude du volume extractible) au contenu du flacon de Docétaxel 80 mg concentré pour solution de perfusion (volume de remplissage: 2,40 ml) assure l'obtention d'un volume total de 9,6 ml contenant 96 mg de docétaxel à une concentration de 10 mg/ml de docétaxel.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L'emploi de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation pour l'administration intraveineuse

a) Préparation du prémélange de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS (10 mg de docétaxel/ml)

Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

Extraire de façon aseptique, à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS en retournant en partie le flacon.

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS correspondant.

Sortir l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.

Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du médicament).

La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

b) Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille.

Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.

Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

Le DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS doit être utilisé dans les 24 heures et devrait être administré de manière aseptique en 1 heure, sous perfusion, soit entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (au-dessous de 25°C) et dans des conditions normales d'éclairage.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED

SAGE HOUSE

319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 577 518-3 ou 34009 577 518 3 8: Flacon (verre) de solution à diluer et un flacon (verre) de solvant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 06/09/2012

Dénomination du médicament

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion

Docétaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

· Si l'un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Le nom de ce médicament est DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel est une substance extraite des aiguilles d'if.

Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés

taxoïdes.

Indications thérapeutiques

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:

· Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut être administré soit seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.

· Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec une atteinte des ganglions lymphatiques, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut être administré en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide.

· Pour le traitement du cancer du poumon, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut être administré soit seul, soit en association au cisplatine.

· Pour le traitement du cancer de la prostate, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est administré en association avec la prednisone ou la prednisolone.

· Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

· Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

N'utilisez jamais DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion si

· Vous êtes allergique (hypersensible) au docétaxel ou à l'un des autres composants contenus dans DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS.

· Le nombre de vos globules blancs est trop bas.

· Vous avez une insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications

Sans objet.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion

Vous aurez avant chaque traitement par DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS des examens sanguins pour vérifier que vous avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de la fièvre ou des infections.

Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la dexaméthasone, un jour avant l'administration de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS et de continuer 1 ou 2 jours après l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, il se peut qu'un traitement vous soit administré pour maintenir le nombre de vos cellules sanguines.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus facilement des effets indésirables.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous l'a clairement indiqué.

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut être dommageable pour le bébé à venir.

Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Si vous êtes un homme traité par DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, il vous est déconseillé de procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS.

Si vous envisagez une grossesse ou si vous souhaitez allaiter, parlez-en avec votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'y a aucune raison pour que vous ne puissiez pas conduire entre deux cures de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS sauf si vous avez des vertiges ou si vous ne vous sentez pas sûr de vous.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS vous sera administré par un professionnel de santé.

Posologie recommandée

La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m2) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.

Mode et voie d'administration

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS vous sera administré en perfusion dans une de vos veines. La perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.

Fréquence d'administration

Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS. Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de posologie doit être envisagée.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, ou à votre pharmacien hospitalier.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les autres médicaments anti-cancéreux, DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut provoquer des effets indésirables bien que tous n'y soient pas sujets.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS utilisé seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux, les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue. La sévérité des effets indésirables du DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS peut être majorée en cas d'association avec d'autres

médicaments anticancéreux.

A l'hôpital, pendant la perfusion de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir (chez plus d'un patient sur 10):

· bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

· oppression thoracique, difficulté respiratoire,

· fièvre ou frissons,

· douleurs dorsales,

· hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.

Entre les perfusions de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable en fonction des autres médicaments anticancéreux associés:

Très fréquent (survenant chez plus d'1 patient sur 10):

· infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes,

· fièvre: en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement

· réactions allergiques décrites ci-dessus

· perte de l'appétit (anorexie)

· insomnie

· sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles

· maux de tête

· altération du goût

· inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement)

· gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique

· respiration courte

· écoulement nasal; inflammation de la gorge et du nez; toux

· saignement du nez

· plaies de la bouche

· troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation

· douleur abdominale

· indigestion

· perte temporaire des cheveux (dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du traitement)

· rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau

· changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller

· douleurs musculaires, dorsales et osseuses

· modification ou absence des règles

· gonflement des mains, pieds et jambes

· fatigue ou syndrome pseudo-grippal

· prise ou perte de poids.

Fréquent (survenant chez plus de 1 patient sur 100 mais moins de 1 patient sur 10)

· infection buccale à champignons (muguet)

· déshydratation

· vertiges

· troubles de l'audition

· diminution de la pression artérielle, battements du cur rapides ou irréguliers

· insuffisance cardiaque

· sophagite

· sécheresse de la bouche

· difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion

· hémorragie

· augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers).

Peu fréquent (survenant chez plus de 1 patient sur 1000 mais moins de 1 patient sur 100)

· évanouissement

· réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement

· inflammation du colon, de l'intestin grêle, perforation intestinale

· caillots sanguins.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur le carton, plaquette et flacons.

La date fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Ne pas conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

La solution de prémélange doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

La solution pour perfusion, conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), doit être utilisée dans les 24 heures.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion ?

La substance active est:

· Le principe actif est le docétaxel.

Chaque ml de solution de docétaxel contient 40 mg de docétaxel anhydre.

Un flacon contient 80 mg de docetaxel.

Les autres composants sont:

· L'autre composant est le polysorbate 80.

Que contient le flacon de solvant ?

13% (p/v) de polyéthylène glycol 400 dans de l'eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse transparente de couleur jaune à jaune-brunâtre.

Chaque barquette contient:

· Un flacon unidose de solution à diluer et,

· Un flacon unidose de solvant.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED

SAGE HOUSE

319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME UNI

Exploitant

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE

319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME UNI

Fabricant

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE

319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME UNI

ou

CEMELOG-BRS LTD.

H-2040 BUDAORS, VASUT U.13

HUNGARY

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

<Sans objet.>

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

<Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:>

GUIDE DE PRÉPARATION DE DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS80 mg/2 ml, SOLUTION À DILUER ET SOLVANT POUR SOLUTION POUR PERFUSION

Il est important que vous lisiez la totalité de cette procédure avant la préparation ou du prémélange de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS ou de la solution pour perfusion de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS.

1. Composition

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion est une solution visqueuse, jaune clair à jaune brunâtre contenant 40 mg/ml de docétaxel (anhydre) dans du polysorbate 80. Le solvant pour DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est du polyéthylène glycol 400 à 13% (p/v) dans de l'eau pour injection.

2. Présentation

Le DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS est disponible en flacon à dose unique.

Chaque plaquette de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml solution à diluer et solvant pour perfusion contient un flacon dune dose unique de 80 mg de docétaxel solution à diluer pour perfusion et un flacon de solvant pour dose unique.

Les flacons de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSdoit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C ou supérieure à 2°C et dans lemballage d'origine à labri de la lumière.

Il ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

2.1 Flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion

Flacon de 15 ml en verre transparent de Type I avec un opercule détachable rouge.

Ce flacon contient 2 ml dune solution de 40 mg/ml de docétaxel dans du polysorbate 80 (volume de remplissage : 96 mg/2,40 ml). Ce volume de remplissage a été établi lors du développement du Docétaxel pour perfusion en vue de compenser les pertes lors de la préparation du prémélange, dues à la formation de mousse, à ladhésion sur les parois du flacon et aux « volumes morts ». Ce surremplissage permet dassurer quaprès dilution avec la totalité du flacon de solvant accompagnant le flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS que le volume minimal extractible du prémélange de 8 ml, contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée sur létiquette de 80 mg par flacon.

2.2 Flacon de solvant de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS 80 mg/2 ml

Flacon de 15 ml en verre transparent de Type I avec un opercule détachable rouge transparent.

Le flacon de solvant contient 6 ml dune solution à 13% w/v de polyéthylène glycol 400 dans de leau pour injections (volume de remplissage : 7,40 ml). Laddition de la totalité du contenu du flacon de solvant (environ 7,2 ml lorsque la totalité du solvant est aspirée, basé sur une étude du volume extractible) au contenu du flacon de Docétaxel 80 mg concentré pour solution de perfusion (volume de remplissage : 2,40 ml) assure lobtention dun volume total de 9,6 ml contenant 96 mg de docétaxel à une concentration de 10 mg/ml de docétaxel.

3. RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE

DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSest un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS. L'utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané par la préparation à diluer de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS, la solution de prémélange ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer, la solution de prémélange ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.

4. PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

4.1 Préparation de la solution de prémélange de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS (10 mg de docétaxel/ml).

4.1.1 Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSà température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

4.1.2 Extraire de façon aseptique, à laide dune seringue munie dune aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSen retournant en partie le flacon.

4.1.3 Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS correspondant.

4.1.4 Sortir laiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.

4.1.5 Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite vérifier que la solution est homogène et claire (la formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la formule du produit). La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de pré-mélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

4.2 Préparation de la solution pour perfusion

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés pour la préparation et ladministration de la solution de perfusion.

4.2.1 Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façon aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume correspondant de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons de prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg d

e docétaxel nécessitera 14 ml de solution de prémélange de docétaxel.

4.2.2 Injecter le volume de prémélange à administrer dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

4.2.3 Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

4.2.4 La solution pour perfusion de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSdoit être utilisée dans les 24 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales déclairage.

4.2.5 Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALSdoivent être contrôlées de façon visuelle avant leur utilisation, toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

5. ÉLIMINATION DES DÉCHETS

Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de DOCETAXEL INTAS PHARMACEUTICALS doit être détruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Autres

<{Conseil d'éducation sanitaire: }>

<Livret patient:>

<Programme de prévention de la grossesse:>

<Carnet de suivi:>

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Source : ANSM