DOCETAXEL ACTAVIS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 22/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Docétaxel. 20 mg pour 1 ml de

solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon unidose de 1 ml contient 20 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 4 ml contient 80 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose de 7 ml contient 140 mg de docétaxel.

Excipient(s) à effet notoire : éthanol anhydre 400 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d'une solution claire, huileuse, jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cancer du sein

DOCETAXEL ARROW en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du

·cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire

·cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas denvahissement ganglionnaire

Pour des patients opérables ne présentant pas denvahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

DOCETAXEL ARROW en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

DOCETAXEL ARROW est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL ARROW en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL ARROW en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL ARROW est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL ARROW en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL ARROW en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL ARROW, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction sogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL ARROW en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d'une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant un envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (voir Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m2 est associé à la doxorubicine (50 mg/m2).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l'étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m2 de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m2 de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2. Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour.

Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l'administration de cisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

·Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5 fluorouracile à la posologie de 750 mg/m2/jour en perfusion continue sur 5 jours.

Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

·Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m2/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée, chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant du cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m2 en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m2 lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

·Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

·Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100 % des posologies initiales

·Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.

·Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2.

Si d'autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2.

En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2. Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100000/mm3. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes:

Toxicité- grade

Ajustements posologiques

Diarrhée - grade 3

1er épisode: réduction de 20 % de la dose de 5-FU.

2ème épisode: réduction de 20 % de la dose de docétaxel.

Diarrhée - grade 4

1er épisode: réduction de 20 % de la dose de docétaxel et de 5-FU.

2ème épisode: arrêt du traitement.

Stomatites/mucites - grade 3

1er épisode: réduction de 20 % de la dose de 5-FU.

2ème épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement

3ème épisode: réduction de 20 % de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites - grade 4

1er épisode: arrêt définitif du 5-FU seulement

2ème épisode: réduction de 20 % de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex: du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque

Patients avec insuffisance hépatique

D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique

La tolérance et lefficacité de docétaxel dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus dun mois et de moins de 18 ans ne sont pas encore établies.

Lutilisation de docétaxel dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aérodigestives supérieures, nincluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, nest pas pertinent.

Sujets âgés

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

Le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite.

En l'absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté ≥ 1500/mm3 (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou linfection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d'dème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie > LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN: en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, datteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et dinsuffisance respiratoire, parfois dévolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

En cas dapparition ou daggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite, deffectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé dinterrompre le traitement par docétaxel jusquà létablissement dun diagnostic. Le recours précose aux soins de support peut contribuer à lamélioration de létat du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex: tous les trois mois) pour permettre d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Affections oculaires

Des cas doedème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic dOMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Ladministration concomitante du docétaxel et dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Ethanol

DOCETAXEL ARROW contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cette quantité peut nuire aux patients souffrant d'alcoolisme et doit également être prise en compte chez les patients à haut risque de pathologie hépatique ou d'épilepsie.

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque dICC était plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les femmes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis nétait pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis na pas été complètement démontré par lanalyse finale (voir rubrique 5.1.)

Sujets âgés

Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d'incidence d'altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et dème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d'au moins 10 % chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que: la ciclosporine, le kétoconazole et l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de composés administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

En cas dassociation à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue deffets indésirables liés au docétaxel peut saccroître, conséquence dune réduction du métabolisme. Si lutilisation concomitante dun inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.

DOCETAXEL ARROW contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 g d'éthanol). La quantité d'alcool peut altérer les effets d'autres médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune information sur lutilisation du docétaxel chez la femme enceinte nest disponible. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages ftaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.

Fertilité

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusquà 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

DOCETAXEL ARROW contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 g d'éthanol) la quantité d'alcool peut nuire à la capacité de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l'administration de docétaxel ont été rapportées chez:

·1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m2 et 75 mg/m2 de docétaxel en monothérapie.

·258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

·406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

·92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

·255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.

·332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

·1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

·300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

·174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en monothérapie sont: neutropénie (réversible et non cumulative; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (< 500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %) et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs. 23 %) a été observée pour l'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5 %) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel:

Affections du système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un dème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'dème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubriques 4.4).

Affections du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m2 en monothérapie

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent ≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4 <5 %); Elévation des phosphatases alcalines (G3/4 <4 %); Elévation des ASAT (G3/4 <3 %); Elévation des ALAT (G3/4 <2 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0.7 %)

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 76,4 %);

Anémie (G3/4: 8,9 %);

Neutropénie fébrile

Thrombopénie (G4: 0.2 %)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 4,1 %);

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 4 %);

Dysgueusie (sévère 0,07 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée (sévère 2.7 %)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3 %);

Diarrhée (G3/4: 4 %);

Nausées (G3/4: 4 %);

Vomissements (G3/4: 3 %)

Constipation (sévère: 0,2 %);

Douleur abdominale (sévère: 1 %);

Hémorragies gastrointestinales (sévère: 0,3 %)

sophagite (sévère: 0.4 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie;

Réactions cutanées (G3/4: 5,9 %);

Altération des ongles (sévère: 2,6 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (sévère 1.4 %)

Arthralgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7 %; incluant septicémie et pneumonie, d'évolution fatale dans 1,7 % des cas)

Infection associée à une neutropénie de grade 4 (G3/4: 4,6 %)

Affections vasculaires

Hypotension; Hypertension;Hémorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rétention hydrique (sévère: 6,5 %);Asthénie (sévère: 11,2 %);Douleurs

Réaction au site d'injection;Douleur thoracique d'origine non cardiaque (sévère: 0,4 %)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4:5,3%)

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m2 en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m2. Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m2 et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).

L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m2); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour docétaxel 75 mg/m2 en monothérapie

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Investigations

Elévation de la bilirubine (G3/4 <2 %)

Affections cardiaques

Arythmie (jamais sévère)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 54,2 %); Anémie (G3/4: 10,8 %); Thrombopénie (G4: 1,7 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,8 %)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2,5 %)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 3,3 %);

Stomatite (G3/4: 1,7 %);

Vomissements (G3/4: 0,8 %);

Diarrhée (G3/4: 1,7 %)

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie;

Réactions cutanées (G3/4: 0,8 %)

Altération des ongles (sévère: 0,8 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5 %)

Affections vasculaires

Hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 12,4 %);

Rétention hydrique (sévère: 0,8 %);

Douleurs

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent ≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4<2,5 %);

Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4<2,5 %)

Augmentation des ASAT (G3/4<1 %);

Augmentation des ALAT (G3/4<1 %)

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque;

Arythmie (jamais sévère)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 91,7 %);

Anémie (G3/4: 9,4 %);

Neutropénie fébrile;

Thrombopénie (G4: 0,8 %)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 0,4 %)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0,4 %)

Affections gastrointestinales

Nausées (G3/4: 5 %);

Stomatite (G3/4: 7,8 %);

Diarrhée (G3/4: 6,2 %);

Vomissements (G3/4: 5 %); Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie;

Altération des ongles (sévère: 0,4 %);

Réactions cutanées (jamais sévères)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infection (G3/4: 7.8 %)

Affections vasculaires

Hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 8,1 %);

Rétention hydrique (sévère: 1.2 %);

Douleurs

Réactions au site d'injection

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

(G3/4: 1,2 %)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour docétaxel 75 mg/m2 association avec le cisplatine

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent≥ 10 % des patients

Fréquent≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4: 2,1 %);Augmentation des ALAT (G3/4: 1,3 %)

Augmentation des ASAT (G3/4: 0,5 %);

Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4: 0,3 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7 %)

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 51,5 %); Anémie (G3/4 6,9 %);Thrombopénie (G4:0,5 %)

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 3,7 %);Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2 %)

Affections Gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 9,6 %);Vomissements (G3/4: 7,6 %);Diarrhée (G3/4: 6,4 %);Stomatite (G3/4: 2 %)

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie;Altération des ongles (sévère: 0,7 %);Réactions cutanées (G3/4: 0,2 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (sévère: 0,5 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Infections et infestations

Infection (G3/4: 5,7 %)

Affections vasculaires

Hypotension (G3/4: 0,7 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (sévère: 9,9 %);

Rétention hydrique (sévère: 0,7 %);

Fièvre (G3/4: 1,2 %)

Réactions au site d'injection;Douleurs

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 2,5 %)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Investigations

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32 %);

Neutropénie fébrile (incluant la neutropénie associée à de la fièvre et à l'utilisation d'antibiotiques) ou neutropénie avec sepsis

Affections du système nerveux

Paresthésie; Céphalée;

Dysgueusie; Hypoesthésie

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement; Conjonctivite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis; Douleurs pharyngolaryngée;

Rhinopharyngite;

Dyspnée;

Toux; Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Nausées; Diarrhée;

Vomissements; Constipation;

Stomatite; Dyspepsie; Douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; Erythème; Rash;

Altération des ongles

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs des extrémités; Douleurs osseuses, Douleurs dorsales

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections vasculaires

Lymphdème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie; dème périphérique; Fièvre; Fatigue; Inflammation des muqueuses; Douleurs; syndrome pseudo-grippal; Douleur thoracique; Frissons

Léthargie

Affections psychiatriques

Insomnie

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 100 mg/m2 en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4: 32 % vs.22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m2 est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, 76 % de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23 % vs. 17 %).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour docétaxel 75 mg/m2 association avec la capécitabine

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Investigations

Diminution du poids; Augmentation de la bilirubine (G3/4: 9 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 63 %);

Anémie (G3/4: 10 %)

Thrombopénie (G3/4: 3 %)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: <1 %);

Paresthésie (G3/4: <1 %)

Vertiges;

Céphalées (G3/4: <1 %);

Neuropathie périphérique

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées (G3/4: 2 %)

Dyspnée (G3/4: 1 %);

Toux (G3/4: <1 %);

Epistaxis (G3/4: <1 %)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 18 %)

Diarrhée (G3/4: 14 %);

Nausées (G3/4: 6 %);

Vomissements (G3/4: 4 %);

Constipation (G3/4: 1 %);

Douleurs abdominales (G3/4: 2 %); Dyspepsie

Douleurs épigastriques;

Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome main-pieds (G3/4: 24 %);

Alopécie (G3/4: 6 %);

Altération des ongles (G3/4: 2 %)

Dermatites;

Eruption érythémateuse (G3/4: <1 %); Décoloration des ongles; Onycholyse (G3/4: 1 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 2 %);

Arthralgie (G3/4: 1 %)

Douleurs des extrémités (G3/4: <1 %);

Douleurs dorsales (G3/4: 1 %);

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1 %);

Diminution de l'appétit

Déshydratation (G3/4: 2 %)

Infections et infestations

Candidoses buccales (G3/4:<1 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie (G3/4: 3 %);

Fièvre (G3/4: 1 %);

Fatigue/faiblesse (G3/4: 5 %);

dème périphérique (G3/4: 1 %);

Léthargie;

Douleurs

Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec la la prednisone ou la prednisolone

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Affections cardiaques

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (G3/4: 0,3 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32 %);

Anémie (G3/4: 4,9 %)

Thrombopénie; (G3/4: 0,6 %);

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 1,2 %);

Dysgueusie (G3/4: 0 %)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0 %)

Affections respiratoires,

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0,6 %)

Affections oculaires thoraciques et médiastinales

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnée (G3/4: 0,6 %);

Toux (G3/4: 0 %)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 2,4 %);

Diarrhée (G3/4: 1,2 %);

Stomatite/Pharyngite (G3/4: 0,9 %);

Vomissements (G3/4: 1,2 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie;

Altération des ongles (jamais sévère)

Eruption avec desquamation (G3/4: 0,3 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3.3 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue (G3/4: 3,9 %);

Rétention hydrique (sévère: 0,6 %)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6 %)

Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec docétaxel 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) données poolées

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent≥ 10 % des patients

Fréquent≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Prise de poids (G3/4: 0 %)

Perte de poids (G3/4: 0,2 %)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0, 2 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 3 %); Neutropénie (G3/4: 59,2 %); Thrombopénie (G3/4: 1,6 %);

Neutropénie fébrile (G3/4 : non déterminé)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: 0.6 %);

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: <0,1 %)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0 %) ;

Syncope (G3/4: 0 %) ; Neurotoxicité (G3/4: 0%) ; Somnolence (G3/4: 0%)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4: <0,1 %)

Larmoiement (G3/4: <0,1 %);

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux (G3/4: 0 %)

Affections Gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 5,0 %);

Stomatite (G3/4: 6,0 %);

Vomissements

(G3/4: 4,2 %);

Diarrhées (G3/4: 3,4 %);

Constipation

(G3/4: 0,5 %)

Douleurs abdominales (G3/4: 0,4 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (persistante :<3 %) ; Toxicité

cutanée (G3/4: 0,6 %); Toxicité cutanée (G3/4: 0,7 %);Altération des ongles (G3/4: 0,4 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7 %);Arthralgie (G3/4: 0,2 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 2,4 %); Infection neutropénique (G3/4: 2,6 %);

Affections vasculaires

Bouffées de châleur (G3/4 :0,5%)

Hypotension (G3/4: 0 %) Phlébite (G3/4: 0 %)

Lymphoedème (G3/4: 0 %)

Troubles généraux anomalies au site d'administration

Asthénie (G3/4: 10,0 %);

Fièvre (G3/4: non

déterminé); dème périphérique (G3/4: 0,2%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6 %)

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée (G3/4: non déterminé)

Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec docétaxel 75 mg/m2 en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Affections cardiaques

Dans létude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%) présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à lexception dune patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause dune insuffisance cardiaque.

Dans létude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. Une patiente dans le bras TAC est décédée à cause dune cardiomyopathie dilatée.

Affections du système nerveux

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans létude cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patientes après le suivi.Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans létude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC et chez 645 des 736 patientes FAC.

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 96 mois), lalopécie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).

Dans létude GEICAM 9805, des alopécies ont persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perduraient chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%) dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Dans létude TAX316, sur les 119 patientes ayant présenté un oedème périphérique dans le bras TAC, loedème périphérique persistait encore chez 19 patientes et sur les 23 patientes ayant présenté un oedème périphérique dans le bras FAC, loedème périphérique persistait encore chez 4 patientes.

Dans létude GEICAM 9805, un lymphoedème persistait chez 4 des 5 patientes dans le bras TAC et chez 1 des 2 patientes dans le bras FAC à larrêt de la chimiothérapie et ne sest pas résorbé pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois). Une asthénie a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perdurait chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans létude TAX316, sur les 202 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, laménorrhée persistait encore chez 121 patientes après le suivi.

Dans létude GEICAM 9805, une aménorrhée a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perdurait chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0%) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans létude TAX316, une leucémie aigüe a été rapportée chez 4 patientes TAC sur 744 et chez 1 patiente FAC sur 736. Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 et 1 patiente FAC sur 736.

Après un suivi de 10 ans dans létude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas na été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasique na été diagnostiqué dans lun des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que lincidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805)

Sans prophylaxie primaire par G-CSF

(n=111)

n (%)

Avec prophylaxie primaire par G-CSF

(n=421)

n (%)

Neutropénie (Grade 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Neutropénie fébrile

28 (25,2)

23 (5,5)

Infection neutropénique

14 (12,6)

21 (5,0)

Infection neutropénique

(Grade 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tableau des effets indésirables dans ladénocarcinome gastrique pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent ≥ 10 % des patients

Fréquent ≥ 1 à < 10 % des patients

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 1,0 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 20,9 %);

Neutropénie (G3/4: 83,2 %);

Thrombopénie (G3/4: 8,8 %);

Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 8,7 %)

Vertiges (G3/4: 2,3 %);

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 1,3 %)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0 %)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Troubles de l'audition (G3/4: 0 %)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée (G3/4: 19,7 %);

Nausées (G3/4: 16 %);

Stomatite (G3/4: 23,7 %);

Vomissements (G3/4: 14,3 %)

Constipation (G3/4: 1.0 %);

Douleurs gastro-intestinales (G3/4: 1,0 %);

sophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4: 0,7 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

(G3/4: 4,0 %)

Rash, démangeaison (G3/4: 0,7 %);

Altération des ongles (G3/4: 0,7 %);

Desquamation (G3/4: 0 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 11.7 %).

Infections et infestations

Infection neutropénique;

Infection (G3/4: 11,7 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Léthargie (G3/4: 19,0 %);

Fièvre (G3/4: 2,3 %);

Rétention hydrique (sévère/menaçant le pronostic vital: 1 %)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,7 %)

Description de certains effets indésirables dans ladénocarcinome gastrique pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour docétaxel 75 mg/m2 en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

·Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent≥ 10 % des patients

Fréquent≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Ischémie myocardique (G3/4: 1,7 %)

Arythmie (G3/4: 0,6 %)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 76,3 %);Anémie (G3/4: 9,2 %);Thrombopénie (G3/4: 5,2 %)

Neutropénie fébrile

Affection du système nerveux

Dysgueusie/Parosmie;Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,6 %)

Vertige

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement;Conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Troubles de l'audition

Affections gastrointestinales

Nausées (G3/4: 0,6 %);Stomatite (G3/4: 4,0 %);Diarrhées (G3/4: 2,9 %);Vomissements (G3/4: 0,6 %)

Constipation; sophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4: 0,6 %); Douleur abdominale; DyspepsieHémorragie gastrointestinale (G3/4: 0,6 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 10,9 %)

Rash avec prurit; Peau sèche; Desquamation (G3/4: 0,6 %)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 0.6 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4:0.6 %)

Infections et infestations

Infections (G3/4: 6,3 %)

Infections neutropéniques

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 0,6 %)

Affections vasculaires

Troubles veineux (G3/4: 0,6 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Léthargie (G3/4: 3,4 %);Fièvre (G3/4: 0,6 %);Rétention hydrique;dème

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

·Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Effets indésirables par système classe-organe

Très fréquent≥ 10 % des patients

Fréquent≥ 1 à < 10 % des patients

Peu fréquent≥ 0,1 à < 1 % des patients

Investigations

Perte de poids

Augmentation du poids

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 2,0 %)

Ischémie myocardique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 83,5 %);anémie (G3/4: 12,4 %); thrombopénie (G3/4: 4,0 %);Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Dysgueusie/parosmie (G3/4: 0,4 %);

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 1,2 %)

Vertiges (G3/4: 2,0 %);

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0,4 %)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Trouble de l'audition (G3/4: 1,2 %)

Affections gastrointestinales

Nausées (G3/4: 13,9 %);Stomatite (G3/4: 20,7 %);Vomissements (G3/4: 8,4 %);Diarrhées (G3/4: 6,8 %);sophagite/dysphagie /odynophagie (G3/4: 12,0 %);Constipation (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsie (G3/4: 0,8 %);

Douleurs gastrointestinales (G3/4: 1,2 %);Hémorragie gastrointestinale (G3/4: 0,4 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 4,0 %);Rash avec prurit

Peau sèche;Desquamation

Affections musqulosquelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,4 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4:12,0 %)

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,6 %)

Infection avec neutropénie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisé (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 1,2 %)

Affections vasculaires

Troubles veineux

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Léthargie (G3/4: 4,0 %);

Fièvre (G3/4: 3,6 %);Rétention hydrique (G3/4: 1,2 %);dèmes (G3/4: 1,2 %)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Affections cardiaques

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions dhypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et dobstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas ddème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, datteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et dinsuffisance respiratoire dévolution parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d'entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas dalopécie persistante ont été rapportés.

Tumeurs bénignes et malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Des cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d'autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension. Une déshydratation et un dème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d'hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections rénales et urinaires

Des cas dinsuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20% de ces cas, il ny avait aucun facteur de risque dinsuffisance rénale aiguë tel quune administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-intestinaux.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas dhyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : TAXANES, code ATC : L01CD02

Mécanisme daction

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L'utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m2 administré une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m2 de doxorubicine suivie par 500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % des patientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. Lanalyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition dévènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal defficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire defficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Lincidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45% respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,008). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis nétait pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, na pas été complètement démontré à lanalyse finale.

Globalement, les résultats de létude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans rechute

Survie globale

Sous-groupe de patientes

Nombre de patientes

Risque relatif*

IC 95 %

p=

Risque relatif*

IC 95 %

p=

No de ganglions envahis

Total

745

0.80

0.68-0.93

0.0043

0.74

0.61-0.90

0.0020

1-3

467

0.72

0.58-0.91

0.0047

0.62

0.46-0.82

0.0008

4+

278

0.87

0.70-1.09

0.2290

0.87

0.67-1.12

0.2746

*un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

Lutilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes dun cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie sappuie sur les données dune étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit 75 mg/m2 de docétaxel administré une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m2 suivie par 500 mg/m2 de fluorouracile et 500 mg/m2 de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale >2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont été administrés une fois toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion dune heure, les autres médicaments ont été administrés par voie intraveineuse au premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été effectuée systématiquement dans le bras TAC après que 230 patientes aient été randomisées. Lincidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. Lanalyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). Lanalyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins quelles aient eu un évènement de SSM ou quelles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal defficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire defficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68, 95% IC (0,49-0,93), p=0,01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC, (0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM nétaient pas statistiquement significatives mais étaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale na pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dans lanalyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de létude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de patientes

Nombre de patientes dans le groupe TAC

Survie sans maladie

Risque relatif*

IC 95%

Globale

539

0,68

0,49-0,93

Age Catégorie 1

<50ans

50ans

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Age Catégorie 2

<35ans

35ans

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Statut des récepteurs hormonaux

Négatif

Positif

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Taille tumorale

2cm

>2cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Grade histologique

Grade 1 (inclus grade non évalué)

Grade 2

Grade 3

64

216

259

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Statut ménopause

Pré-ménopause

Post ménopause

285

254

0.64

0.72

0.40-1

0.47-1.12

*un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.

Analyses exploratrices en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères dindication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous.

TAC

FAC

Risque relatif

(TAC/FAC)

Sous-groupes

(n=539)

(n =521)

(IC 95%)

Valeur de p

Conformité à lindication dune chimiothérapie

Non

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434-

1,459)

0,4593

Oui

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 -

0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

aRE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec « traitement de groupe » comme facteur.

DOCETAXEL ARROW en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Trois patientes sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33 % versus 12 %, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de 449 patientes a été randomisé pour recevoir, soit 100 mg/m2 de docétaxel en monothérapie en perfusion d'une heure, soit 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global: 32 % vs 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 vs 15,6 semaines; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois; p = 0,03). Plus d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel (23,0 %).

DOCETAXEL ARROW en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m2) associée au docétaxel (75 mg/m2) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m2) associée au cyclophosphamide (600 mg/m2) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

·Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138: 37,3 semaines (IC 95 %: 33,4-42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 %: 27,4- 36,0) dans le bras AC.

·Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009: 59,3 % (IC 95 %: 52,8-65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC 95 %: 39,8-53,2) dans le bras AC.

Dans cet essai, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), une neutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus 2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus 2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %), baisse absolue de FEVG ≥20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG ≥30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

DOCETAXEL ARROW en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt-six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m2) avec ou sans trastuzumab; 60 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cet essai pivot, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée.

Dans cet essai 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Paramètres

Docétaxel plus trastuzumab1

n=92

Docétaxel

n=94

Taux de réponse (mois)

(IC 95 %)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Durée Médiane de la réponse (mois)

(IC 95%)

11.4

(9.2-15.0)

5.1

(4.4-6.2)

Temps médian jusqu'à progression (mois)

(IC 95 %)

10.6

(7.6-12.9)

5.7

(5.0-6.5)

Durée médiane de survie

(mois)

(IC 95 %)

30.52

(26.8-ne)

22.12

(17.6-28.9)

«na» indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.

1Analyse de toute la population (en intention de traiter).

2Médiane de survie estimée.

DOCETAXEL ARROW en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l'association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6 % (association) vs 29,7 % (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

DOCETAXEL ARROW en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d'une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m2 en perfusion d'une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m2 administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m2 administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu'à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l'étude, dans le tableau ci-dessous:

TCis

n=408

VCis

N=404

Analyse statistique

Survie globale

(objectif primaire):

Survie médiane (mois)

11.3

10.1

Risque relatif: 1,122

[IC97, 2 %: 0,937; 1,342]*

Taux de survie à 1 an (%)

46

41

Différence entre les traitements: 5,4%

[IC95 %: -1,1; 12,0]

Taux de survie à 2 ans (%)

21

14

Différence entre les traitements: 6,2%

[IC95 %: 0,2; 12,3]

Temps médian jusqu'à progression (semaines)

22.0

23.0

Risque relatif: 1,032

[IC95 %: 0,876; 1,216]

Taux de réponse global (%)

31.6

24.5

Différence entre les traitements: 7,1%

[IC95 %: 0,7; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d'efficacité, comparée au traitement de référence VCis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l'efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d'une étude de Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants:

·Docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

·Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d'une semaine de repos pendant 5 cycles.

·Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d'efficacité pour les bras DOCETAXEL ARROW comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critères

Docétaxel toutes les 3 semaines

Docétaxel toutes les semaines

Mitoxantrone toutes les trois semaines

Nombre de patients

335

334

337

Survie médiane (mois)

18.9

17.4

16.5

IC 95 %

(17.0-21.2)

(15.7-19.0)

(14.4-18.6)

Risque relatif

0.761

0.912

--

IC 95 %

(0.619-0.936)

(0.747-1.113)

--

Valeur du p*

0.0094

0.3624

--

Nombre de patients

291

282

300

Taux de réponse du PSA** (%)

45.4

47.9

31.7

IC 95 %

(39.5-51.3)

(41.9-53.9)

(26.4-37.3)

Valeur du p*

0.0005

<0.0001

--

Nombre de patients

153

154

157

Taux de réponse à la douleur (%)

34.6

31.2

21.7

IC 95 %

(27.1-42.7)

(24.0-39.1)

(15.5-28.9)

Valeur du p*

0.0107

0.0798

--

Nombre de patients

141

134

137

Taux de réponse tumoral (%)

12.1

8.2

6.6

IC 95 %

(7.2-18.6)

(4.2-14.2)

(3.0-12.1)

Valeur du p*

0.1112

0.5853

--

test log rank stratifié.

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit:

·docétaxel (T) 75 mg/m2 à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 par jour pendant 5 jours;

·cisplatine (C) 100 mg/m2 à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle: 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique

Critères

TCF

n=221

CF

n=224

Temps médian jusqu'à progression (mois)

(95 % IC)

5.6

(4.86-5.91)

3.7

(3.45-4.47)

Risque relatif

(95 % IC)

* valeur de p

1.473

(1.189-1.825)

0.0004

Survie médiane (mois)

(95 % IC)

Estimation à 2 ans (%)

9.2

(8.38-10.58)

18.4

8.6

(7.16-9.46)

8.8

Risque relatif

(95 % IC)

*valeur de p

1.293

(1.041-1.606)

0.0201

Taux de réponse global (RC+RP) (%)

valeur de p

36.7

25.4

0.0106

Taux de progression de la maladie

16.7

25.9

*test log rank stratifié

Des analyses en sous-groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5 % de l'état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

·Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n'a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie.

Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane: 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critères d'évaluation

Docétaxel + Cis + 5-FU

n=177

Cis+5-FU

n=181

Médiane de survie sans progression (mois)

11.4

8.3

(95 %CI)

(10.1-14.0)

(7.4-9.1)

Risque relatif ajusté

0.70

(IC 95 %)

(0.55-0.89)

*valeur de p

0.0042

Médiane de survie (mois)

18.6

14.5

(95 %CI)

(15.7-24.0)

(11.6-18.7)

Risque relatif

0.72

(95 %CI)

(0.56-0.93)

**valeur de p

0.0128

Réponse objective à la chimiothérapie (%)

67.8

53.6

(IC 95 %)

(60.4-74.6)

(46.0-61.0)

***valeur de p

0.006

Réponse objective au traitement [chimiothérapie +/- radiothérapie] (%)

(IC 95 %)

72.3

58.6

(65.1-78.8)

(51.0-65.8)

***valeur de p

0.006

Durée médiane de réponse au traitement

n=128

n=106

[chimiothérapie +/- radiothérapie (mois)]

15.7

11.7

(IC 95 %)

(13.4-24.6)

(10.2-17.4)

Risque relatif

0.72

(IC 95 %)

(0.52-0.99)

**valeur de p

0.0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU

*Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

**Test Logrank.

***Test du Chi2

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l'EORTC QLQ C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

·Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie; le succès d'une préservation d'organe n'a pas été formellement évalué.

Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane: 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95 % (95 % IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71; 95 %IC 0,56-0,90; log-rank test, p = 0,004.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère d'évaluation

Docétaxel + Cis + 5-U

n=255

Cis + 5-FU

n=246

Survie globale médiane (mois)

70.6

30.1

(IC 95 %)

(49.0-NA)

(20.9-51.5)

Risque relatif

0.70

(IC 95 %)

(0.54-0.90)

*valeur de p

0.0058

Médiane de survie sans

35.5

13.1

progression (mois)

(IC 95 %)

(19.3-NA)

(10.6-20.2)

Risque relatif

0.71

(0.56-0.90)

0.004

(IC 95 %)

**valeur de p

Réponse objective à la

71.8

(65.8-77.2)

64.2

(57.9-70.2)

chimiothérapie (RC + RP) ( %)

(IC 95 %)

***valeur de p

0.070

Réponse objective au traitement

76.5

71.5

(RC + RP) [chimiothérapie +/-chimioradiothérapie]( %)

(70.8-81.5)

(65.5-77.1)

(IC 95 %)

***valeur de p

0.209

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile

*test du log-rank non ajusté.

** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples.

***test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples.

NA Non atteint

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Élimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 % (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5' DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexaméthasone

L'effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide citrique anhydre

Povidone

Polysorbate 80

Ethanol anhydre

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés pour la préparation et ladministration de la solution de perfusion.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons non ouverts:

2 ans.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée (0.74 mg/ml) dans les solutions pour perfusion recommandées (50 mg/ml (5 %) solution glucosée et 9 mg/ml (0.9 %) solution de chlorure de sodium) a été démontrée pendant 8 heures à 25°C dans des conditions normales de lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle serti d'une capsule en aluminium avec un disque en polypropylène.

Les flacons sont conditionnés avec ou sans plastique protecteur.

Taille des boîtes:

1 flacon unidose x 1 ml

1 flacon unidose x 4 ml

1 flacon unidose x 7 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

DOCETAXEL ARROW est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de DOCETAXEL ARROW. L'utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané par la préparation à diluer de DOCETAXEL ARROW ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.

Préparation de la solution pour perfusion

Plusieurs flacons de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient.

En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façon aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume correspondant de solution contenant 20 mg/ml de docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessitera 7 ml de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion.

Pour des doses inférieures à 192 mg de docétaxel, injecter le volume nécessaire de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) soit une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (9 mg/ml). Si une dose supérieure à 192 mg de docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution diluée doit être utilisée dans les 8 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante et dans des conditions normales de lumière.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, ce médicament doit être contrôlé de façon visuelle avant son utilisation, toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 579 372 6 3: 1 ml en flacon (verre type I).

·34009 579 373 2 4: 4 ml en flacon (verre type I).

·34009 579 374 9 2: 7 ml en flacon (verre type I).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 22/06/2017

Dénomination du médicament

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Docétaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier(ère). Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : TAXANES - code ATC : L01CD02

Le nom de ce médicament est DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Sa dénomination commune est docétaxel. Le docétaxel est une substance extraite des aiguilles d'if.

Le docétaxel appartient à la famille des médicaments anti-cancéreux appelés taxoïdes.

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du cancer gastrique ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures:

·Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être administré soit seul, soit en association à la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capecitabine.

·Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être administré en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide.

·Pour le traitement du cancer du poumon, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être administré soit seul, soit en association au cisplatine.

·Pour le traitement du cancer de la prostate, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré en association avec la prednisone ou la prednisolone.

·Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

·Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

·si vous êtes allergique au docétaxel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6

·si le nombre de vos globules blancs est trop bas,

·si vous avez une insuffisance hépatique sévère,

·si vous êtes enceinte ou allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Vous aurez avant chaque traitement par DOCETAXEL ARROW des examens sanguins pour vérifier que vous avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de la fièvre ou des infections.

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière si vous avez des problèmes de vision. Dans ce cas, notamment en cas de vision trouble, vous devez immédiatement avoir un examen des yeux et de la vue.

En cas dapparition ou daggravation de problèmes au niveau de vos poumons (fièvre, essoufflement ou toux), veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmière. Votre médecin pourra arrêter votre traitement immédiatement.

Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la dexaméthasone, un jour avant l'administration de DOCETAXEL ARROW et de continuer 1 ou 2 jours après l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion de DOCETAXEL ARROW, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, il se peut qu'un traitement vous soit administré pour maintenir le nombre de vos cellules sanguines.

Ce médicament contient de l'alcool qui peut être dommageable pour les patients souffrant d'alcoolisme et qui doit être pris en compte chez les groupes de patients à risque tels que les patients avec troubles hépatiques ou souffrant d'épilepsie. Dans le cas où l'une de ces situations vous concerne, veuillez en discuter avec votre médecin avant d'utiliser ce médicament.

Autres médicaments et DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. En effet, DOCETAXEL ARROW ou l'autre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus facilement des effets indésirables.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous devez prendre des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement et les poursuivre au moins 3 mois après la fin de l'administration de DOCETAXEL ARROW. Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par DOCETAXEL ARROW.

Si vous êtes un homme traité part docétaxel, il vous est déconseillé de procréer pendant le traitement et jusquà 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'y a aucune raison pour que vous ne puissiez pas conduire entre deux cures de DOCETAXEL ARROW sauf si vous avez des vertiges ou si vous ne vous sentez pas sûr de vous. A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 g d'éthanol) cette quantité d'alcool peut altérer votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient 400 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cette quantité est nuisible pour les patients souffrant d'alcoolisme. Cette quantité doit être prise en compte chez les patients à risque tels que les patients souffrant de maladie du foie ou d'épilepsie.

A doses élevées (7.5 ml de solution à diluer (150 mg) contient 3 g d'éthanol) cette quantité d'alcool peut altérer les effets d'autres médicaments et altérer votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?  Retour en haut de la page

DOCETAXEL ARROW vous sera administré par un professionnel de santé.

Posologie recommandée

La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m2) et déterminera la dose qu'il convient de vous administrer.

Mode et voie d'administration

DOCETAXEL ARROW vous sera administré en perfusion dans une de vos veines. La perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à l'hôpital.

Fréquence d'administration

Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au DOCETAXEL ARROW.

Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de sensation d'engourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos résultats d'analyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de posologie doit être envisagée.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration du DOCETAXEL ARROW utilisé seul, sont: la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux, les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.

La sévérité des effets indésirables du DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être majorée en cas d'association avec d'autres médicaments anticancéreux.

A l'hôpital, pendant la perfusion de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, les réactions allergiques suivantes peuvent survenir (chez plus d'un patient sur 10):

·bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

·oppression thoracique, difficulté respiratoire,

·fièvre ou frissons,

·douleurs dorsales,

·hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Vous ferez l'objet d'une surveillance attentive par l'équipe médicale lors de la perfusion. Signalez immédiatement si vous constatez l'un de ces effets indésirables.

Entre les perfusions de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable en fonction des autres médicaments anticancéreux associés:

Très fréquent(survenant chez plus d'1 patient sur 10):

·infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes,

·fièvre: en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement,

·réactions allergiques décrites ci-dessus,

·perte de l'appétit (anorexie),

·insomnie,

·sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles,

·maux de tête,

·altération du goût,

·inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes (larmoiement),

·gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique,

·respiration courte,

·écoulement nasal; inflammation de la gorge et du nez; toux,

·saignement du nez,

·plaies de la bouche,

·troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation,

·douleur abdominale,

·indigestion,

·perte temporaire des cheveux (dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à l'arrêt du traitement),

·rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau,

·changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller,

·douleurs musculaires, dorsales et osseuses,

·modification ou absence des règles,

·gonflement des mains, pieds et jambes,

·fatigue ou syndrome pseudo-grippal,

·prise ou perte de poids.

Fréquent(survenant chez plus de 1 patient sur 100 mais moins de 1 patient sur 10):

·infection buccale à champignons (muguet),

·déshydratation,

·vertiges,

·troubles de l'audition,

·diminution de la pression artérielle, battements du cur rapides ou irréguliers,

·insuffisance cardiaque,

·sophagite,

·sécheresse de la bouche,

·difficultés à avaler ou douleur à l'ingestion,

·hémorragie,

·augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers).

Peu fréquent(survenant chez plus de 1 patient sur 1000 mais moins de 1 patient sur 100):

·évanouissement,

·réactions cutanées au site d'injection, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement,

·inflammation du colon, de l'intestin grêle, perforation intestinale,

·caillots sanguins.

Fréquence indéterminée

·maladie pulmonaire interstitielle (inflammation des poumons entraînant une toux et des difficultés respiratoire. Linflammation des poumons peut aussi survenir quand le traitement par docétaxel est utilisé avec une radiothérapie).

·pneumonie (infection des poumons)

·fibrose pulmonaire (cicatrices et épaississement au niveau des poumons avec essoufflement)

·vision trouble due à un gonflement de la rétine de lil (dème maculaire cystoïde)

·diminution du sodium dans votre sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est:

Docetaxel (anhydre) 20 mg

Pour chaque ml de solution

·Les autres composants excipients sont : acide citrique anhydre, povidone, éthanol anhydre et polysorbate 80.

Quest-ce que DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

DOCETAXEL ARROW solution à diluer pour perfusion est une solution jaune, claire, huileuse.

Tailles de boîte:

1 flacon unidose x 1 ml

1 flacon unidose x 4 ml

1 flacon unidose x 7 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  Retour en haut de la page

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

11TH ION MIHALACHE BLVD.

011171, BUCHAREST 1,

ROUMANIE

ou

ACTAVIS ITALY SPA

NERVIANO PLANT

VIA LUIGI PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MILAN)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Instructions pour l'utilisation

DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est un agent antinéoplasique et comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. L'utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané par la préparation à diluer de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse par la préparation à diluer ou la solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement à grande eau la muqueuse contaminée.

Préparation de la solution pour perfusion

Les poches de perfusion en PVC et les sets de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés pour la préparation et ladministration de la solution de perfusion.

Plusieurs flacons de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient.

En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélevé, de façon aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume correspondant de solution contenant 20 mg/ml de docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessitera 7 ml de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion.

Pour des doses inférieures à 192 mg de docétaxel, injecter le volume nécessaire de DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) soit une solution de chlorure de sodium à 0.9 % (9 mg/ml). SI une dose supérieure à 192 mg de docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution diluée doit être utilisée dans les 8 heures et doit être administrée de façon aspetique en perfusion d'une heure à température ambiante et dans des conditions normales de lumière.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, ce médicament doit être contrôlé de façon visuelle avant son utilisation, toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Conservation après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée (0.74 mg/ml) dans les solutions pour perfusion recommandées (50 mg/ml (5 %) solution glucosée et 9 mg/ml (0.9 %) solution de chlorure de sodium) a été démontrée pendant 8 heures à 25°C dans des conditions normales de lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

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Source : ANSM