DIVINA, comprimé

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source: ANSM - Mis à jour le : 27/09/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DIVINA, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Comprimé blanc :

Valérate destradiol.... 2,000 mg

Pour un comprimé

Comprimé bleu :

Valérate destradiol.... 2,000 mg

Acétate de médroxyprogestérone............ 10,000 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leurs dernières règles.

Prévention de lostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de lostéoporose (voir rubrique 4.4).

Lexpérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Il sagit dun traitement cyclique.

Le schéma thérapeutique est le suivant : prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs dans lordre suivant :

·du 1er au 11ème jour, 1 comprimé blanc (estradiol),

·du 12ème au 21ème jour, 1 comprimé bleu (estradiol et acétate de médroxyprogestérone)

Après un arrêt thérapeutique de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions.

Des hémorragies de privation peuvent survenir durant lintervalle libre de traitement.

Sil sagit dune prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou dun relais dun THS combiné continu, le traitement peut être commencé nimporte quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par DIVINA, comprimé.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans lindication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas doubli dun comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant lheure habituelle de la prise. Loubli dun comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode dadministration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de lendomètre) ;

·Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

·Hyperplasie endométriale non traitée ;

·Antécédent daccident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

·Maladies thrombophiliques connues (exemples : carences en protéine C, protéine S, ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4) ;

·Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

·Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusquà normalisation des tests hépatiques ;

·Hypersensibilité connue aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

·Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés à lutilisation de THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions demploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalés au médecin traitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils dimagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par DIVINA, comprimé, en particulier :

·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

·facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

·facteurs de risques de tumeurs estrogéno-dépendantes, exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein ;

·hypertension artérielle ;

·troubles hépatiques (exemple : adénome hépatique) ;

·diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

·lithiase biliaire ;

·migraines ou céphalées sévères ;

·lupus érythémateux disséminé ;

·antécédents dhyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

·épilepsie ;

·asthme ;

·otospongiose ;

·angioedème héréditaire.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication ou dans les cas suivants :

·ictère ou altération de la fonction hépatique ;

·augmentation significative de la pression artérielle ;

·céphalée de type migraine inhabituelle ;

·grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre

·Chez les femmes non hystérectomisées, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre augmente en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Laugmentation rapportée du risque de cancer de lendomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de 2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices et dépend de la durée du traitement et de la dose destrogènes administrée (voir rubrique 4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après larrêt du traitement.Lassociation dun progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné estrogène/progestatif continu, chez les femmes non hystérectomisées, prévient laugmentation du risque associé au THS à base destrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après larrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin déliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Il existe un risque accru de développer un cancer du sein chez les femmes prenant un estrogène combiné à un progestatif et, potentiellement, chez celles prenant un THS avec estrogène seul, cela dépend de la durée de prise du THS.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

·Létude randomisée versus placebo, la « Womens Health Initiative study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives dans le cadre dun THS. Ce risque devient significatif après environ 3 ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

·Létude WHI na pas montré daugmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées estrogène seul. Dautres études observationnelles ont surtout montré une faible augmentation du cancer du sein diagnostiqué qui est considérablement plus faible que celui encouru par les femmes utilisant des associations estro-progestatives (voir rubrique 4.8).

Laugmentation du risque devient significative après quelques années dutilisation mais le risque revient à la normale en quelques années (5 au plus) après larrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de lovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant dune importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison destrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de lutilisation du produit et diminue progressivement après larrêt du traitement. Dautres études, y compris lessai WHI (Womens Health Initiative), suggèrent quun risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-embolique veineux

·Le THS est associé à un risque relatif accru (de 1,3 à 3 fois) daccidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

·Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou une maladie thrombotique connue ont un risque accru daccident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, lutilisation dun THS est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Les facteurs de risques reconnus daccidents thrombo-emboliques veineux sont : lutilisation destrogènes, lâge avancé, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, lobésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il nexiste aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale.

En cas dimmobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du THS est recommandée 4 à 6 semaines avant lintervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

·Chez les femmes sans antécédent personnel daccidents thrombotiques mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant antécédents de thrombose dans sa jeunesse, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (une partie des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes).

Si une thrombophilie est identifiée séparément des antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est sévère (exemples : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

·Chez les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avec précaution.

·Si un accident thrombo-embolique veineux se développe après linitiation du traitement, le THS doit être arrêté. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant un évènement thromboembolique (tels que gonflement douloureux dune jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence deffet bénéfique contre linfarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non dune maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estro-progestatif ou un traitement par estrogène seul.

oTraitement combiné estrogène-progestatif :

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif de maladie coronarienne augmente légèrement.

Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de lâge, le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dû à lutilisation combinée destrogène et dun progestatif, est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec lâge.

oTraitement par estrogènes seuls :

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas daugmentation du risque dapparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque de 1,5 de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif nest pas modifié en fonction de lâge ou du temps écoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un AVC dépend fortement de lâge, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un traitement hormonal substitutif augmente alors avec lâge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions demploi

·Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, par conséquent, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

·Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par THS depuis que de rares cas daugmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

·Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

·Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

·Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

·Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de sexposer au soleil ou aux rayons ultra-violets

·La prise dun THS nentraîne pas damélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après lâge de 65 ans.

·En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations faisant l'objet de précautions demploi

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxycarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatiques et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Ce médicament na pas dindication au cours de la grossesse.

La découverte dune grossesse au cours du traitement par DIVINA, comprimé impose larrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique de grossesse exposée à DIVINA, comprimé nest disponible. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques destrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament na pas dindication au cours de lallaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été observés lors dun traitement hormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Classe de systèmes dorganes

Effets indésirables fréquents

(≥1/100, <1/10)

Effets indésirables peu fréquents

(≥1/1000, <1/100)

Effets indésirables rares

(≥1/10 000, <1/1000)

Effets indésirables rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Néoplasmes bénins du sein et de lendomètre

Fibrome utérin

Affections du système immunitaire

Réaction dhypersensibilité

Exacerbation de langioedème héréditaire

Affections du métabolisme et de la nutrition

dème, prise / perte de poids

Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie1

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de lhumeur et de la libido, euphorie1, agitation1

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges

Migraine, paresthésie, tremblement1

Affections oculaires

Vision anormale, sécheresse oculaire1

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension1, phlébite superficielle1, purpura1

Accidents thrombo-emboliques veineux (exemple : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)2

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée1, rhinite1

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, crampes destomac, flatulence

Constipation, dyspepsie1, diarrhées1, troubles au niveau du rectum1

Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)

Affections hépatobiliaires

Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires

Ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné, alopécie, sécheresse de la peau, troubles au niveau des ongles1, nodule cutané1, hirsutisme1, érythème noueux, urticaire

Rash

Eczéma

Affections des tissus musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles au niveau des articulations, crampes musculaires

Affections des reins et du système urinaire

Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire1, cystite1, décoloration de lurine1, hématurie1

Affections des organes de reproduction et du sein

Tension /douleur mammaire, saignements irréguliers ou spottings, pertes vaginales, trouble au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels

Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de lutérus

Dysménorrhée, syndrome prémenstruel

Affections générales et anomalies au site dadministration

Transpiration excessive

Fatigue, tests de laboratoire anormaux1, asthénie1, fièvre1, syndrome grippal1, malaise1

1 Il sagit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il nest pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

2 voir rubriques 4.3 et 4.4

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de ladministration dun traitement estroprogestatif :

·infarctus du myocarde,

·affections biliaires,

·affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème multiforme,

·démence probable au-delà de lâge de 65 ans (voir rubrique 4.4),

·pancréatite (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif depuis plus de 5 ans, une augmentation du risque, jusquà deux fois, de diagnostic dun cancer du sein a été rapportée.

·Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapies à base destrogènes seuls est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de thérapies estro-progestatives combinées.

·Le niveau du risque dépend de la durée dutilisation du THS (voir rubrique 4.4).

·Les résultats dune étude randomisée versus-placebo (étude WHI) ainsi que dune étude épidémiologique (MWS) sont présentés dans les tableaux ci-dessous :

Million Women Study Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche dâge

(années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes nayant jamais pris de THS sur une période de plus de 5 ans*2

Risk ratio et intervalle de confiance (IC) de 95 %#

Cas supplémentaires pour 1000 femmes ayant pris un THS sur une période de plus de 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estroprogestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Rapport global du risque. Le rapport du risque nest pas constant, il augmentera avec la durée dutilisation.

Note : Etant donné que lincidence des cancers du sein diffère selon le pays de lUnion Européenne, le nombre de cas supplémentaires de cancers peut varier de manière proportionnelle.

2 *basés sur les taux dincidence dans les pays développés.

Etudes américaines WHI - Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche dâge

(années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Risk ratio et

IC 95 %

Cas supplémentaires pour 1000 femmes ayant pris un THS depuis plus de 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins ECE)

50-79

21

0,8 (0,7 1,0)

- 4 (-6 0)*3

THS combiné estroprogestatif (ECE + acétate de médroxyprogestérone)

50-79

17

1,2 (1,0 1,5)

+ 4 (0 9)

3 *étude WHI chez les femmes hystérectomisées et nayant pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

Quand lanalyse était restreinte aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il ny avait pas daugmentation du risque apparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de lendomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées et nutilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, lutilisation dun THS par estrogènes seuls nest pas recommandée car il augmente le risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée et la dose du traitement par estrogènes seuls, laugmentation du risque de cancer de lendomètre variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes, âgées de 50 à 65 ans.

Lassociation dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans létude Million Women Study (MWS), lutilisation dun THS combiné (séquentiel ou continu) pendant 5 ans na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR de 1,0 (0,8 1,2)).

Cancer ovarien

Lutilisation dun THS par estrogènes seuls ou par une combinaison destrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes nen ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne lapparition dun cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque daccident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif de développer un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue dun tel évènement est plus probable au cours de la première année de traitement hormonal (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableau ci-dessous :

WHI Studies Risque additionnel daccident thrombo-embolique veineux après une utilisation de plus de 5 ans

Tranche dâge

(années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo depuis 5 ans

Risk ratio et IC 95 %

Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dun THS

THS oral par estrogène*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

THS oral combiné estro-progestatif

50-59

4

2,3 (1,2- 4,3)

5 (1-13)

4* étude chez la femme hystérectomisée.

Risque de maladie coronarienne

·Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez les utilisatrices dun THS combiné estro-progestatif, ayant plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque daccident vasculaire cérébral

·Lutilisation dun traitement par estrogène seul et combiné (estro-progestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatif daccident vasculaire cérébral ischémique. Le risque daccident vasculaire cérébral hémorragique nest pas augmenté durant lutilisation dun THS.

·Le risque relatif ne dépend pas de lâge et de la durée de lutilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortement âge-dépendant, le risque global daccident chez la femme qui utilise un THS augmentera avec lâge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées Risque additionnel daccidents vasculaires cérébraux*5 après plus de 5 ans de prise

Tranche dâge (années)

Incidence pour 1000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Pourcentage de risque avec un indice de confiance de 95%

Cas additionnels pour 1000 utilisatrices dun THS sur plus de 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3(1 5)

5* aucune différence na été établie entre laccident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées et des saignements vaginaux. De nombreux cas dingestion par de jeunes enfants de contraceptifs oraux contenant de fortes doses destrogènes nont pas mis en évidence deffets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènes est symptomatique. Les fortes doses dacétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisées dans le traitement de cancers nont pas entraîné deffets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIF ET ESTROGENES POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE, code ATC : G03FB06 (G : système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Valérate destradiol :

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à lestradiol endogène humain. Il remplace larrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de médroxyprogestérone :

Lacétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. Lacétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur lendomètre pour le faire passer de létat prolifératif à létat sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de lendomètre et majorent le risque dhyperplasie et de cancer de lendomètre. Lassociation dun progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque dhyperplasie de lendomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

·Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

·Prévention de lostéoporose :

oLe déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. Leffet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A larrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

oLes résultats de létude WHI et dune méta-analyse de plusieurs études montrent que lutilisation dun traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif principalement chez des femmes en bonne santé diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et dautres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

oAprès deux ans de traitement par DIVINA, comprimé, laugmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était respectivement de 4,5 ± 2,9 % (moyenne ± écart type) et de 6,5 ± 3,1% (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire sest maintenue ou a augmenté pendant le traitement était de 95,8 % à un an et de 95,7 % à deux ans.

oDIVINA, comprimé avait également sur la DMO de la hanche. Laugmentation après un et deux ans était respectivement de 1,0 ± 3,2 % (moyenne ± écart type) et de 1,8 ± 3,9 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du col du fémur sest maintenue ou a augmenté après un et deux ans était respectivement 58,3% et de 60,9 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Lassociation de valérate destradiol micronisé et dacétate de médroxyprogestérone, également micronisé, ne modifie pas la biodisponibilité de lun ou lautre des principes actifs pris isolément.

Grâce à la micronisation et à lestérification, labsorption du valérate destradiol est satisfaite (60 % après une heure). Après administration orale, le valérate destradiol est rapidement hydrolysé, en 17 b-estradiol dune part et en acide valérianique dautre part.

Lacide valérianique suit le catabolisme classique des acides gras. Le 17 b-estradiol subit un effet de premier passage hépatique important. La concentration sérique maximale atteinte après environ 2 heures diminue ensuite rapidement. Ainsi plus de 60 % de la dose administrée, est éliminée en moins de 24 heures. Cette élimination essentiellement urinaire (90 %) et fécale (10 %) se fait sous forme de dérivés hydrosolubles, sulfo et glucuroconjugués. La demi-vie est comprise entre 20 et 24 heures.

Lors du traitement, les taux destrogènes sériques (estrone et estradiol) sélèvent nettement : lestronémie augmentant plus que lestradiolémie. Cette dernière atteint alors des valeurs de lordre de grandeur des concentrations reconnues efficaces (60 pg/ml).

Lacétate de médroxyprogestérone micronisé, actif par voie orale, est catabolisé par le foie. Ses métabolites, différents du pregnandiol et du préganétriol, sont éliminés par lurine.

Après administration orale de 10 mg, la concentration sérique maximale (1 à 5 ng/ml) est obtenue après 1 à 4 heures, puis le taux sérique diminue assez rapidement (demi-vie délimination denviron 24 heures). Le métabolisme hépatique de lacétate de médroxyprogestérone nest pas totalement élucidé, mais comparé à la progestérone, lacétate de médroxyprogestérone présente une activité plus durable qui semble être due à sa capacité à résister à une inactivation hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études chez lanimal menées avec lestradiol et lacétate de médroxyprogestérone ont montré des effets attendus de type estrogénique et progestatif.

Toutes les données utiles pour le prescripteur sont incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Comprimé blanc :

Lactose, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu :

Lactose, amidon de maïs, indigotine, gélatine, polyvidone K 25, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 1 ou 3 plaquettes. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·334 435-5 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous 1 plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

·334 436-1 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous 3 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 2 décembre 1991

Date de dernier renouvellement : 2 décembre 2006

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 27/09/2016

Dénomination du médicament

DIVINA, comprimé

Valérate destradiol/Acétate de médroxyprogestérone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DIVINA, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DIVINA, comprimé ?

3. Comment prendre DIVINA, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DIVINA, comprimé?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DIVINA, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Progestatif et estrogènes pour administration séquentielle : G03FB06.

Ce médicament contient une association dhormones, un estrogène (le valérate destradiol) et un progestatif (lacétate de médroxyprogestérone).

DIVINA est un traitement hormonal substitutif ou THS. Il est utilisé chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leurs dernières règles.

Ce médicament est préconisé :

Dans le traitement des troubles dus à un déficit en estrogènes lié à la ménopause.

La ménopause entraîne une diminution de la production destrogènes. Ceci peut causer une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur).

DIVINA soulage les symptômes de la ménopause.

DIVINA ne vous sera prescrit que si vos symptômes affectent sérieusement votre qualité de vie.

Dans la prévention de lostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité (ostéoporose). Vous devez discuter avec votre médecin des autres traitements possibles.

Si vous présentez un risque accru de fractures dû à lostéoporose et si dautres médicaments ne peuvent pas vous être prescrits, vous pouvez prendre DIVINA comprimé pour prévenir lostéoporose après la ménopause.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DIVINA, comprimé ?  Retour en haut de la page

Antécédents et suivi médical

Lutilisation dun THS présente des risques dont il faut tenir compte lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de continuer à le suivre.

Lexpérience de ce traitement chez les femmes présentant une ménopause précoce (suite à une maladie ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous présentez une ménopause précoce, les risques induits par la prise dun THS peuvent être différents. Parlez-en avec votre médecin.

Avant que vous ne commenciez ou que vous ne continuiez à prendre DIVINA, votre médecin vous demandera vos antécédents médicaux et ceux de votre famille. Il peut décider de réaliser un examen physique. Cela peut inclure un examen de vos seins et/ou un examen gynécologique, si nécessaire.

Un examen médical régulier (au moins une fois par an) est nécessaire en cours de traitement. Votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés à la poursuite du traitement par THS. Faites régulièrement des mammographies, selon les recommandations de votre médecin.

Ne prenez jamais DIVINA, comprimé

Si vous nêtes pas sûre, parlez-en avec votre médecin :

·si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou si il y a une suspicion que vous en ayez un,

·si vous avez un cancer estro-dépendant comme le cancer de lendomètre ou si il y a une suspicion que vous en ayez un,

·si vous avez des saignements vaginaux non diagnostiqués,

·si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité,

·si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose) au niveau des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire),

·si vous souffrez dune maladie thrombo-embolique connue (exemple : carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine),

·si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot sanguin dans une artère, tels que attaque cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

·si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que votre bilan hépatique ne présente pas un retour à la normale,

·si vous avez une porphyrie (maladie héréditaire)

·si vous êtes allergique (hypersensible) au valérate destradiol ou à lacétate de médroxyprogestérone ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Si un de ces signes apparaît pour la première fois pendant votre traitement, arrêtez de prendre DIVINA comprimé et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DIVINA, comprimé.

Faites attention avec DIVINA comprimé

Avant de commencer votre traitement, dites à votre médecin si vous avez souffert dun des problèmes ci-après. Un THS peut provoquer la résurgence ou laggravation de ces problèmes. Si cela arrive, vous devrez être examinée plus souvent par votre médecin :

·fibrome utérin ;

·croissance de la muqueuse en dehors de lutérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) ;

·risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ») ;

·risque accru de développer un cancer estrogène-dépendant (tel quun antécédent de cancer du sein, chez la mère, la sur ou la grand-mère) ;

·hypertension artérielle ;

·troubles hépatiques, tel quune tumeur bénigne du foie ;

·diabète ;

·calcul biliaire ;

·migraines ou maux de tête sévères ;

·maladie auto-immune atteignant plusieurs organes (lupus érythémateux disséminé) ;

·épilepsie ;

·asthme ;

·maladie affectant le tympan et laudition (otosclérose) ;

·taux sanguins de lipides très élevés (triglycérides) ;

·rétention hydrique due à des problèmes cardiaques ou rénaux ;

·angioedème héréditaire.

Arrêtez de prendre DIVINA, comprimé et consultez immédiatement votre médecin dans les cas suivants :

·si vous vous trouvez dans une des situations listées dans la section « Ne prenez jamais DIVINA, comprimé » ;

·coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) pouvant être le signe dune maladie du foie ;

·augmentation significative de la pression artérielle (dont les symptômes peuvent être maux de tête, fatigue, vertiges) ;

·maux de tête de type migraine inhabituels ;

·si vous êtes enceinte ;

·si vous remarquez des symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins tels que gonflement douloureux et rougeur des jambes, douleur soudaine dans la poitrine, difficulté à respirer. Pour plus dinformations, voir la section « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Remarque : DIVINA, comprimé nest pas un contraceptif. Si vos dernières règles remontent à moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, il se peut que vous deviez prendre un contraceptif pour prévenir toute grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de lendomètre)

La prise dun THS de type estrogène seul augmente le risque dépaississement de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de lendomètre).

Le progestatif contenu dans DIVINA, comprimé vous protège de ce risque.

Chez les femmes non hystérectomisées et ne prenant pas de THS, en moyenne 5 sur 1000 auront un cancer de lendomètre entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées âgées de 50 à 65 ans et qui prennent un THS avec estrogène seul, entre 10 et 60 sur 1000 auront un cancer de lendomètre (entre 5 à 55 cas supplémentaires), selon la dose et la durée du traitement.

Cancer du sein

Il existe un risque accru de développer un cancer du sein chez les femmes qui prennent un THS combiné estro-progestatif et probablement aussi chez celles qui prennent un THS avec estrogène seul. Ce sur-risque dépend de la durée du traitement. Ce risque additionnel est formellement démontré en quelques années. Cependant, il revient à la normale en 5 ans, au plus, après larrêt du traitement.

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans et qui ne prennent pas de THS, en moyenne, entre 9 et 17 sur 1000 développeront un cancer du sein sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans qui prennent un THS estro-progestatif sur 5 ans, entre 13 et 23 sur 1000 utilisatrices développeront un cancer du sein (ce qui représente entre 4 à 6 cas supplémentaires).

Examinez régulièrement vos seins, consultez votre médecin si vous remarquez les changements suivants :

·apparition de fossettes ou affaissement de la peau ;

·changements au niveau du mamelon ;

·toute grosseur que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est recommandé de participer aux programmes de dépistage organisés du cancer du sein qui proposent aux femmes de 50 à 74 ans deffectuer une mammographie. Il est important dinformer le professionnel de santé effectuant la mammographie (rayon-x) que vous êtes sous thérapie hormono-substitutive, celle-ci pouvant augmenter la densité mammaire et ainsi influer sur les résultats de lexamen.

En cas de densité mammaire augmentée, il se peut que la mammographie ne permette pas de détecter toutes les masses.

Cancer ovarien

Le cancer de lovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). Lutilisation dun THS par estrogènes seuls ou par une combinaison destrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de lâge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 sur 1000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 1000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets des THS sur les fonctions cardiaques et circulatoires

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillot sanguin dans les veines est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes prenant un THS que chez celles qui nen prennent pas, particulièrement au cours de la première année de traitement.

La présence de caillot sanguin peut être grave ; si un caillot se déplace jusque dans les poumons, il peut déclencher des douleurs dans la poitrine, une suffocation, une perte de connaissance et peut entraîner la mort.

Le risque de thrombose veineuse augmente avec lâge et si vous êtes concernée par lune de ces situations, informez votre médecin :

·immobilisation prolongée en raison dune intervention chirurgicale programmée, dune lésion ou dune maladie (voir à la section 3, le paragraphe « Si vous devez subir une intervention chirurgicale ») ;

·vous avez une surcharge pondérale (IMC > 30 kg/m²) ;

·vous avez un problème quelconque de coagulation sanguine nécessitant un traitement au long terme pour prévenir la formation de caillots sanguins ;

·un de vos proches parents a eu des caillots sanguins, que ce soit au niveau des jambes, des poumons ou dun autre organe ;

·vous souffrez dun lupus érythémateux disséminé (LED) ;

·vous souffrez dun cancer.

Pour les symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins, voir paragraphe « Arrêtez de prendre DIVINA, comprimé et consultez immédiatement votre médecin ».

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire 5 cas supplémentaires).

Affections cardiaques (infarctus du myocarde)

Il ny a pas de preuve deffets bénéfiques des THS sur les risques dinfarctus du myocarde.

Les femmes de plus de 60 ans qui prennent un THS estro-progestatif présentent un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que les femmes qui nen prennent pas.

Accidents vasculaires cérébraux

Le risque daccident vasculaire cérébral (AVC) est denviron 1,5 fois plus important chez les utilisatrices de THS que chez les non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires augmente avec lâge.

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de plus de 5 ans.

Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire 3 cas supplémentaires).

THS et démence

Le THS nempêche pas la perte de la mémoire. Il a été mis en évidence un risque plus important de perte de la mémoire chez les femmes ayant commencé à utiliser un THS après lâge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Tests de laboratoire

Si vous devez faire une analyse de sang, prévenez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous prenez DIVINA, comprimé. Ce médicament peut modifier les résultats de certains tests biologiques.

Saignements inattendus

Vous présenterez des saignements une fois par mois (appelés règles de privation), lors de la prise de DIVINA, comprimé. Mais, si vous constatez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (spottings) en dehors des règles mensuelles, qui se produisent au-delà des 6 premiers mois, qui débutent après que vous ayez pris DIVINA durant plus de 6 mois, ou qui se produisent après larrêt de la prise de DIVINA, consultez votre médecin dès que possible.

Autres

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies métaboliques rares).

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et DIVINA, comprimé

Certains médicaments peuvent modifier les effets de DIVINA, comprimé. Ceci peut conduire à des saignements irréguliers. Cela concerne :

·les médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) ;

·les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (comme la rifampicine, la rifabutine) ;

·les médicaments utilisés dans le traitement du VIH (virus du SIDA), (comme la névirapine, léfavirenz, le ritonavir, et la nelfinavir) ;

·les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, des produits de phytothérapie ou autres produits naturels.

DIVINA, comprimé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament est indiqué chez la femme ménopausée uniquement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

DIVINA, comprimé contient du lactose.

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE DIVINA, comprimé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Débuter par le comprimé n°1 de couleur blanche et poursuivre en suivant la numérotation des comprimés et le sens des flèches soit :

·1 comprimé blanc par jour pendant 11 jours (1 à 11 compris)

·Puis 1 comprimé bleu pendant 10 jours (12 à 21 compris)

Après la prise du dernier comprimé bleu, attendre 7 jours avant de commencer une nouvelle plaquette.

Pendant cette période des règles peuvent survenir.

Pour soulager vos symptômes, votre médecin sefforcera de vous prescrire la plus petite dose thérapeutique possible sur la période la plus courte possible. Si vous trouvez que la dose prescrite est trop forte ou trop faible, parlez-en avec votre médecin.

Mode dadministration

Voie orale.

Durée du traitement

Selon lavis de votre médecin.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

En cas dintervention chirurgicale, dites au chirurgien que vous prenez DIVINA, comprimé. Il se peut que vous deviez arrêter DIVINA durant 4 à 6 semaines avant lopération afin de diminuer le risque dun caillot sanguin (voir à la section 2, le paragraphe « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez conseil à votre médecin pour la reprise du traitement.

Si vous avez pris plus de DIVINA, comprimé que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Les signes de surdosage sont habituellement une sensation de douleur au niveau de seins, un gonflement du ventre, des flatulences, des nausées, des vomissements, une irritabilité, des saignements. Aucun traitement spécifique nest nécessaire.

En cas de persistance des signes, demandez lavis de votre médecin.

Si vous oubliez de prendre DIVINA, comprimé :

Si loubli dun comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent lheure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous navez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre DIVINA, comprimé :

A larrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS que celles qui nen utilisent pas :

·cancer du sein ;

·développement exagéré de lendomètre (hyperplasie endométriale) ou cancer de lendomètre ;

·cancer des ovaires ;

·caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (phlébite ou embolie pulmonaire) ;

·affections cardiaques

·accidents vasculaires cérébraux ;

·perte probable de la mémoire si le traitement est commencé après 65 ans.

Pour plus dinformations, voir section 2.

Il existe une série de situations qui pourrait vous obliger à arrêter de prendre DIVINA, comprimé. Informez immédiatement votre médecin si vous développez un des troubles ci-après :

Fréquents (affectant plus d 1 personne sur 100 mais moins d1 sur 10)

·Maux de tête

·Tension des seins, gonflement des seins

·Saignements irréguliers ou spottings

·Règles douloureuses

·Règles plus longues ou plus abondantes

·Pertes blanches

·Prise ou perte de poids

·dème causé par la rétention hydrique

·Nausées, douleurs abdominales

Peu fréquents (affectant plus d 1 personne sur 1000 mais moins d 1 sur 100)

·Vertiges, migraines

·Maladie thromboembolique veineuse

·Tumeur bénigne du sein

·Augmentation de la taille dun fibrome utérin

·Mycose vaginale (candidose)

·Démangeaisons (prurit)

·Asthénie

·Dépression, troubles de lhumeur

·Vomissements, flatulences

Rares (affectant plus d1 personne sur 10000 mais moins d 1 sur 1000)

·Aggravation dune épilepsie

·Intolérance au glucose

·Hypertension artérielle

·Galactorrhée

·Anomalies des tests de la fonction hépatique

·Décoloration de la peau

·Acné

·Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)

·Modification de la libido

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec dautres THS :

·maladie de la vésicule biliaire ;

·maladies de la peau :

onodules rouges sensibles (érythème noueux) ;

oéruption cutanée sous formes de taches rouges ou de plaies (érythème polymorphe)

oDécoloration de la peau en particulier au niveau du visage et du cou appelé « masque de grossesse ».

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DIVINA, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à température ambiante.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient DIVINA, comprimé  Retour en haut de la page

Comprimé blanc :

La substance active est :

Valérate destradiol.... 2,000 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont :

Lactose, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu :

La substance active est :

Valérate destradiol.... 2,000 mg

Acétate de médroxyprogestérone............ 10,000 mg

Pour un comprimé.

Les autres composants sont :

Lactose, amidon de maïs, indigotine, gélatine, polyvidone K 25, talc, stéarate de magnésium.

Quest-ce que DIVINA, comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimés. Boîte d1 ou 3 plaquettes de 21 comprimés blancs ou bleus. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76-78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON DAUVERGNE

Fabricant  Retour en haut de la page

ORION PHARMA

TENGSTROMINKATU 6-8

20360 TURKU

FINLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

{mois AAAA}.

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM