DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 14/03/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phénytoïnesodique.....250,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

1) en neurologie

·Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

·Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie

·Trouble du rythme ventriculaire lors dune intoxication digitalique en cas de besoin : échec ou intolérance aux traitements de références.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

1) en neurologie :

·Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Dose de charge

Chez l'adulte : 18 mg/kg

Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.

Vitesse d'administration

1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement d'entretien

Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

·Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie :

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Mode d'administration :

Voie intraveineuse exclusive.

DILANTIN peut-être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml (du fait du risque de précipitation, DILANTIN ne peut être dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium).

En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause d'un risque de précipitation si d'autres substances lui étaient ajoutées. Avant ladministration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter l'irritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN (voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions demploi, toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

Surveillance :

Vérifier le pouls et la tension artérielle, toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de l'injection.

Une surveillance continue ou subcontinue de l'électrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des taux sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge d'un état de mal épileptique et de l'établissement du traitement d'entretien.

D'autres mesures incluant l'administration concomitante par voie injectable dune benzodiazépine ou d'un barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de:

·Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des constituants du produit.

·En association avec le millepertuis.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de mal épileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ 24 heures.

Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé (voir rubrique 4.2).

Respecter la vitesse d'injection (voir rubrique 4.2). Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit.

Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible.

En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les absences et les crises myocloniques.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.

En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique.

Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne.

Risque suicidaire

Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Syndrome d'hypersensibilite aux antiepileptiques

Le syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d'autres pathologies multi-organes, souvent hépatiques.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée.

Effets cutanés

La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares et menaçant le pronostic vital, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.

Le risque de survenue dun SSJ ou dune NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués.

Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises.

En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doit leur être proposé.

Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au niveau du site dinjection avec ou sans extravasation du produit. Des oedèmes, des décolorations et des douleurs distales au site dinjection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés à la suite dune injection périphérique intraveineuse de phénytoïne. Lirritation des tissus mous peut varier dune légère sensibilité à une nécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après linjection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et dischémie des membres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme une fasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte telle quune injection sous-cutanée ou péri-vasculaire doit être évitée.

Ladministration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur, une nécrose et la formation dun abcès au niveau du site dinjection (voir rubrique 4.2 Posologie et mode dadministration).

Système nerveux central

Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques, peuvent entraîner, dans de rares cas, une atrophie cérébelleuse irréversible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, de telles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactions se situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, il conviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont des substrats du CYP2C.

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Télaprevir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

Associations deconseillées

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques daprépitant.

+ Bocéprévir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début dassociation.

+ Bosentan

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Cimetidine ≥ 800 mg/j

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité dapparition des signes habituels de surdosage.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

+ Disulfirame

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronédarone par diminution de son métabolisme sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par lanticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases

Diminution des concentrations plasmatiques et de lefficacité de linhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de livacaftor, avec risque de perte defficacité.

+ Miansérine

Risque dinefficacité de la miansérine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de lantagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lantagoniste du calcium pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque déchec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Sertraline

Risque dinefficacité de lantidépresseur.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthizol

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque déchec du traitement antiinfectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Ulipristal

Risque de diminution de leffet de lulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs, avec pour conséquence risque dinefficacité.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de lefficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne dune part, et augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, dautre part.

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant lassociation et après larrêt du voriconazole.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de lalbendazole et de son métabolite actif par linducteur, avec risque de baisse defficacité.

Surveillance clinique de la réponse et adaptation éventuelle de la posologie de lalbendazole pendant le traitement avec linducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Clopidogrel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par linducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Diazépam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.

Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par lantidépresseur et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par lantidépresseur et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosémide

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés (par ritonavir ou autre)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Isoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de lefficacité de l'itraconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de litraconazole et adaptation éventuellement de la posologie.

+ Ivabradine

Risque de diminution de lefficacité de livabradine, par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de livabradine pendant lassociation et après larrêt de linducteur.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition dun syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Métyrapone

Risque de faux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Doubler la dose de la métyrapone.

+ Méxilétine

Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de la méxilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.

Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Nelfinavir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique par le nelfinavir.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant le traitement par nelfinavir.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de lefficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le sitiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Carbamazépine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité :

Dans les études animales, la phénytoïne n'a eu aucun effet direct sur la fertilité.

Grossesse

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »).Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse débute pendant la prise du médicament, il faut informer la patiente des effets néfastes potentiels pour le ftus.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, on a décrit une augmentation de fréquence de malformations majeures (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux. On a également signalé plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale des malformations chez les enfants dont la mère épileptique a été traitée par des antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit le double ou le triple de l'incidence observée dans la population générale. Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminée et, dans la majorité des cas, il n'a pas été possible d'imputer une anomalie spécifique du développement à tel ou tel antiépileptique.

Il peut être nécessaire de donner de la vitamine K à la mère pendant le dernier mois de la grossesse. Il faut surveiller les nouveau-nés de mères traitées par phénytoïne à la recherche de signes hémorragiques et, au besoin, administrer des suppléments de vitamine K.

La phénytoïne est tératogène chez les rats, les souris et les lapins (voir rubrique 5.3).

Compte tenu de ces données :

·Si la grossesse est envisagée :

ochez une femme épileptique traitée par la phénytoïne, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception,

oelle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique.

·pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la phénytoïne ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois pour la mère et le ftus. Si possible, la phénytoïne sera prescrite en monothérapie, au moins pendant le début de la grossesse.

Allaitement

On ignore si la phénytoïne est excrétée dans le lait humain.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par phénytoïne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

DILANTIN a une influence importante sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les signes de toxicité liés à l'utilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques.

Un syndrome d'hypersensibilité peut survenir.

L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.

Affections cardio-vasculaires

Des cas de fibrillation ventriculaire et de dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire ont été rapportés. Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.

Affections du système nerveux

Le plus souvent : nystagmus, ataxie, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête.

Rarement : dyskinésie incluant chorée, dystonie, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques.

Exceptionnellement : neuropathie périphérique à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé.

Des cas datrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plus fréquents en cas dexposition prolongée et/ou à des concentrations élevées.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements et constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Le plus souvent : éruption fébrile.

Rarement : manifestations plus sévères d'évolution fatale incluant, lupus érythémateux, dermatite bulleuse exfoliatrice ou purpura, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.

Hypertrophie gingivale, épaississement des lèvres, hypertrichose et maladie de La Peyronie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, dostéopénie, dostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux na pas été identifié.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire parfois d'évolution fatale.

Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique.

De rares cas de lymphadénopathies ont été rapportés à type d'hyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Au niveau du site dinjection, des irritations locales, des inflammations, des sensibilités, des nécroses cutanées et des épidermolyses ont été rapportées avec ou sans extravasation du produit.

Des dèmes, des décolorations et des douleurs distales au site dinjection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

Autres

Dysgueusie, lupus érythémateux systémique, nodules périartéritiques, hépatite, atteinte hépatique et anomalies immunologiques ont aussi été décrites.

Population pédiatrique

De façon générale, le profil des effets indésirables de la phénytoïne est similaire entre les enfants et les adultes. Lhyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml ; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et datrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés.

Traitement

L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES, code ATC : N03AB02

La phénytoïne est un anticonvulsivant.

La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Elle raccourcit les périodes réfractaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La demi-vie plasmatique de la phénytoïne après injection intraveineuse se situe entre 10 et 15 heures. Une bonne efficacité thérapeutique sans effet toxique est obtenue pour des concentrations plasmatiques de 10 à 20 µg/ml.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes par réduction de la vitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolites principalement le 5-(p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La DL 50 par voie IV chez la souris est de 90 mg/kg. Par voie orale la DL 50 chez la souris se situe vers 490 mg/kg.

Carcinogénèse :

Dans une étude de carcinogénèse transplacentaire menée chez des rongeurs adultes, la phénytoine a été administrée à la dose de 30 à 600 ppm à des souris et 240 à 2400 ppm à des rats. Les tumeurs hépatocellulaires étaient plus fréquentes aux doses les plus hautes chez les souris et chez les rats. Dans des études complémentaires, des souris ont reçu des doses de phénytoine de 10 mg/kg, 25 mg/kg ou 45 mg/kg et des rats ont reçu des doses de phénytoine de 25 mg/kg, 50 mg/kg ou 100 mg/kg dans leur alimentation pendant 2 ans. Une augmentation de lincidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez les souris ayant reçu 45 mg/kg de phénytoïne. Aucune augmentation de lincidence des tumeurs na été observée chez les rats.

La signification clinique de ces résultats tumoraux chez les rongeurs nest pas connue. Les études de génotoxicité ont montré que la phénytoïne n'avait pas d'effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Propylène glycol, alcool, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Du fait du risque de précipitation, DILANTIN injectable ne peut être dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium. Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produit nécessaire pour le traitement.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée au réfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à la température normale.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·560 553-5 ou 34009 560 553 5 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

·560 554-1 ou 34009 560 554 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet

Liste II.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.

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source: ANSM - Mis à jour le : 14/03/2017

Dénomination du médicament

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Phénytoïne sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES - code ATC : N03AB02.

Ce médicament est préconisé :

1) en neurologie :

·pour le traitement de létat de mal épileptique de ladulte et de lenfant, en monothérapie ou en association,

·pour la prévention des crises dépilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand ladministration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie :

dans les troubles du rythme ventriculaire lors dune intoxication digitalique, en cas de besoin : échec

ou intolérance aux traitements de référence.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la phénytoïne, aux dérivés de lhydantoïne, ou à lun des autres composants du produit contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·En association avec le millepertuis et le télaprévir.

SI VOUS AVEZ UN DOUTE, PARLEZ-EN A VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable.

·Ce médicament nest pas efficace dans toutes les formes dépilepsie.

·La vitesse dinjection (voir rubrique 3 - Comment utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable?) doit être respectée car il existe un risque dhypotension (chute de tension) lorsque DILANTIN est administré trop rapidement.

·Pendant linjection, certains examens de surveillance seront réalisés (vérification du pouls et de la tension artérielle, électrocardiogramme surtout chez les personnes âgées ou à risque, examens sanguins). Dautres mesures incluant ladministration concomitante (en même temps) par voie injectable dune benzodiazépine ou dun barbiturique peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

·En cas dextravasation du produit (passage de liquide en dehors de la veine), il y a un risque important de réactions locales, pouvant aller jusquà la nécrose (lésion sévère de la peau).

·En début de traitement, la fréquence des crises dépilepsie peut augmenter ou un nouveau type de crises peut apparaître.

·Ce médicament contient de petites quantités déthanol (alcool), inférieures à 100 mg par dose.

·Un traitement antiépileptique ne doit pas être interrompu brutalement car cela risque daugmenter la fréquence des crises. Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif savèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle de votre médecin. Dans le cas où votre médecin décide larrêt du traitement en raison dune réaction allergique, le traitement alternatif sera un traitement antiépileptique nappartenant pas à la même classe de médicament.

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques tels que DILANTIN. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

·Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques peuvent entraîner, dans de rares cas, une atrophie cérébelleuse irréversible.

·Les antiépileptiques (tels que DILANTIN) sont susceptibles dentraîner un syndrome de Stevens Johnson (décollement de la peau pouvant rapidement sétendre à tout le corps), ou une nécrolyse épidermique toxique (destruction de la peau) pouvant être mortels. Cela se traduit par de la fièvre, des rougeurs sur la peau, des ulcères dans la bouche, la gorge, le nez et au niveau des organes génitaux, une conjonctivite et une augmentation de la taille des ganglions. Une atteinte du foie est possible. Ces syndromes sont souvent accompagnés de symptômes grippaux. Léruption cutanée peut évoluer vers la formation de cloques généralisées ou de desquamation de la peau.

Le risque de survenue de ces syndromes est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

Les patients les plus à risque de développer ce syndrome sont les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou personnels ainsi que les patients présentant une diminution des mécanismes de défense de lorganisme. Des éruptions cutanées sévères pourraient aussi survenir de façon plus fréquente chez certains patients dorigine chinoise.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption cutanée ou dautres signes tels que démangeaisons, cloques, légère éruption cutanée, fièvre car dans ces cas larrêt du traitement est très souvent nécessaire et vous ne pourrez plus jamais être traité par DILANTIN.

·Des dèmes, des décolorations de la peau ou des douleurs des extrémités au site dinjection ont été observés chez certains patients. Contactez rapidement votre médecin si vous présentez ces symptômes.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Vous ne devez jamais prendre ce médicament en même temps que le télaprévir et le millepertuis.

Vous ne devez généralement pas prendre ce médicament, sauf avis contraire de votre médecin en même temps que :

les estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs);

lulipristal, une pilule du lendemain ;

certains médicaments antibiotiques: le sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol (voie générale), la télithromycine ;

certains médicaments anti-ulcéreux: cimétidine;

certains médicaments utilisés dans les cures de désintoxication alcoolique: disulfirame;

laprépitant utilisé contre les nausées et les vomissements survenant dans le cadre dune chimiothérapie ;

le bocéprévir utilisé dans le traitement de lhépatite C ;

le bosentan utilisé dans un certain type de maladie grave des poumons ;

les médicaments cytotoxiques, et les inhibiteurs des tyrosines kinases utilisés dans le traitement du cancer;

le dabigatran, le dronédarone, la nimodipine, la ranolazine, utilisés pour certains problèmes cardiaques ;

le fentanyl utilisé dans le cadre dune anesthésie ou dune analgésie (pour soulager la douleur) ;

la miansérine, la sertraline, des médicaments contre la dépression ;

le praziquantel, destiné à lutter contre les vers ;

le voriconazole destiné à lutter contre certains champignons;

livacaftor utilisé dans le traitement de la mucoviscidose;

le vémurafénib utilisé dans le traitement du mélanome (cancer de la peau).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse

Prévenez votre médecin si vous envisagez une grossesse ou si vous êtes enceinte.

Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne seule ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, une augmentation de fréquence de malformations (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques) ou dautres anomalies du développement (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux ont été décrits. Plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes (tumeurs) chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse ont également été signalés.

Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs dans cette augmentation du risque de survenue de telles affections n'est pas déterminée.

Votre traitement antiépileptique ne doit pas être interrompu. Votre médecin peut néanmoins décider de modifier votre traitement pendant quelques semaines au début de votre grossesse.

Une surveillance plus étroite par échographie de votre enfant pourra être envisagée.

Une supplémentation vitaminique peut vous être proposée en fin de grossesse (vitamine K1).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient d'éviter d'allaiter pendant le traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Prévenez votre médecin si vous envisagez une grossesse ou si vous êtes enceinte.

Votre traitement antiépileptique ne doit pas être interrompu. Votre médecin peut néanmoins décider de modifier votre traitement pendant quelques semaines au début de votre grossesse.

Une surveillance plus étroite par échographie de votre enfant pourra être envisagée.

Une supplémentation vitaminique peut vous être proposée en fin de grossesse (vitamine K1).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient d'éviter d'allaiter pendant le traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La conduite de véhicules ou lutilisation de machines est déconseillée.

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable contient de petites quantités déthanol (alcool), inférieures à 100mg par dose.

3. COMMENT UTILISER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Voie intraveineuse exclusive.

Posologie

1) en neurologie :

·Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Dose de charge

Chez l'adulte : 18 mg/kg

Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.

Vitesse d'administration

1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement d'entretien

Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

·Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie :

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Mode dadministration

Voie intraveineuse exclusive.

DILANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml (laddition de DILANTIN à un soluté massif nest pas recommandée du fait de la faible solubilité du produit et du risque de précipitation de celui-ci).

La solution sera injectée dans une grosse veine avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause dun risque de précipitation si dautres substances lui étaient ajoutées. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de chlorure de sodium isotonique dans la même aiguille ou cathéter afin de diminuer lirritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN.

Surveillance

Le pouls et la tension artérielle doivent être vérifiés toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de linjection. Une surveillance continue ou subcontinue de lélectrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des concentrations sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge dun état de mal épileptique et de létablissement du traitement dentretien.

Dautres mesures incluant ladministration concomitante par voie injectable de benzodiazépine ou dun barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

Fréquence dadministration

Ce médicament est un médicament durgence.

Durée du traitement

Selon lavis du médecin.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable que vous nauriez dû :

En cas de surdosage, les symptômes suivant ont été rapportés : troubles digestifs, somnolence, coma, hypotension et apnée.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et datrophie cérébelleuse irréversibles ont également été rapportés.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Le traitement est symptomatique.

Lévacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée.

Si vous oublié dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable :

Larrêt du traitement doit se faire de manière progressive ; en effet larrêt brutal du traitement (ou la diminution importante des doses) peut entraîner la réapparition des crises.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les signes de toxicité liés à lutilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardio-vasculaire (syndrome dapparition brutale caractérisé notamment par un refroidissement des extrémités, des sueurs, un pouls rapide et imperceptible, une chute de la tension artérielle) et/ou une dépression du système nerveux central.

Réactions dhypersensibilité (allergie).

Affections cardiovasculaires : des troubles de la fonction cardiaque ont été rapportés (fibrillation ventriculaire, dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire). Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.

Affections psychomotrices et neurologiques : le plus souvent : mouvements involontaires des yeux, difficulté à coordonner les mouvements, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête, sensations de picotement et de fourmillement, somnolence ; rarement : mouvements anormaux incluant chorée, contracture musculaire, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques ; exceptionnellement : atteinte des nerfs des membres périphériques à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé. Des cas datrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plus fréquents en cas dexposition prolongées et/ou à des concentrations élevées.

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements et constipation.

Peau et muqueuses : le plus souvent : éruption avec fièvre ; rarement : manifestations plus sévères pouvant aller jusquà la mort (lupus érythémateux (maladie inflammatoire), dermatite bulleuse exfoliatrice (inflammation de la peau) ou purpura (« bleus » ou petites taches rouges sur la peau), syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de lépiderme) ; hypertrophie des gencives, épaississement des lèvres, pilosité importante et maladie de La Peyronie.

Muscle et squelette : des cas de problèmes osseux (diminution de la densité minérale osseuse, dostéopénie, dostéoporose) et de fractures ont été rapportés. Si vous suivez un traitement antiépileptique à long terme et que vous avez des antécédents dostéoporose ou que vous prenez des stéroïdes, parlez-en à votre médecin.

Sang : diminution ou éventuellement disparition dune ou plusieurs catégories de cellules sanguines, globules rouges, globules blancs, plaquettes (thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire pouvant parfois aller jusquà la mort).

Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique (atteinte des globules rouges).

De rares cas datteinte des ganglions lymphatiques ont été rapportés (lymphadénopathies à type dhyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin).

Troubles généraux et anomalies au site dadministration : irritation locale, inflammation, sensibilité, nécrose cutanée (lésion sévère de la peau) et décollement de lépiderme ont été rapportés avec ou sans fuite du produit en dehors de la veine. dème, décoloration et douleur du site dinjection (décrit comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés.

Autres : des atteintes hépatiques (atteinte du foie dont hépatite), immunologiques et des maladies de système (lupus érythémateux systémique, nodules péri-artéritiques), une altération du goût ont aussi été décrites.

Enfants et adolescents : de façon générale, le profil des effets indésirables de la phénytoïne est similaire entre les enfants et les adultes. Lhyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les enfants et les adolescents, et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption cutanée ou dautres signes tels que démangeaisons, cloque, légère éruption cutanée, fièvre car dans ces cas larrêt du traitement est très souvent nécessaire.

5. COMMENT CONSERVER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable après la date de péremption indiquée sur le flacon

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à une température comprise entre 15°C et 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout à légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable   Retour en haut de la page

·La substance active est :

Phénytoïne sodique.. 250,00 mg

Pour un flacon

·Les autres composants excipients sont :

Propylène glycol, Alcool, Hydroxyde de sodium, Eau pour préparations injectables.

Quest-ce que DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur ?  Retour en haut de la page

Solution injectable en flacon. Boîte de 10.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Fabricant  Retour en haut de la page

ACTAVIS ITALIA SPA

VIA PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MI)

Italie

ou

PFIZER MANUFACTURING BELGIUM N.V.

Rijksweg 12

B-2870 Puurs

Belgium

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de lANSM (France) : www.ansm.sante.fr.

Informations destinées exclusivement aux professionnels de santé :

MISES EN GARDE

La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de létat de mal épileptique car le pic plasmatique nest pas atteint avant environ 24 heures.

Il existe un risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé.

La concentration plasmatique de phénytoïne doit être contrôlée dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement dentretien, surtout si une interaction avec un autre médicament est possible. Les interactions médicamenteuses concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, certaines interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans lorganisme dès ladministration dune dose de charge et surtout pendant la phase suivante dajustement de la posologie. Une détermination des concentrations de médicament dans le sang est alors particulièrement utile.

POSOLOGIE

1) en neurologie

·État de mal épileptique de ladulte et de lenfant, en monothérapie ou en association

Dose de charge

Chez ladulte : 18 mg/kg

Chez lenfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas dinefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de

5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des concentrations plasmatiques.

Vitesse dadministration : 1 mg/kg/mn, sans dépasser 50 mg/mn (chez ladulte et chez lenfant), 25 mg/mn (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement dentretien

Après 6-12 heures et tant que ladministration orale est impossible :

Chez ladulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

·Prévention des crises dépilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand ladministration orale de la phénytoïne est impossible

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans létat de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

MODE DADMINISTRATION

Voie intraveineuse exclusive.

DlLANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml (laddition de DILANTIN à un soluté massif nest pas recommandée du fait de la faible solubilité du produit et du risque de précipitation de celui-ci).

En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause dun risque de précipitation si dautres substances lui étaient ajoutées. Avant ladministration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter lirritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN (voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions demploi : toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

SURVEILLANCE

Vérifier le pouls et la tension artérielle toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de linjection.

Une surveillance continue ou subcontinue de lélectrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des concentrations sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge dun état de mal épileptique et de létablissement du traitement dentretien.

Dautres mesures incluant ladministration concomitante par voie injectable dune benzodiazépine ou dun barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

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Source : ANSM