COMBODART 0,5 mg/0,4 mg, gélule

source: ANSM - Mis à jour le : 05/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

COMBODART 0,5 mg/0,4 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque gélule contient 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine (équivalant à 0,367 mg de tamsulosine).

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient de la lécithine (qui peut contenir de lhuile de soja) et du jaune orangé (E 110) (moins de 0,1 mg par gélule).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Gélules oblongues, avec un corps brun et une tête orange avec GS 7CZ imprimé à lencre noire.

Chaque gélule contient des microgranules à libération modifiée de chlorhydrate de tamsulosine et une capsule molle en gélatine de dutastéride.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

Publicité
4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes (incluant les patients âgés)

Il est recommandé de prendre une gélule de COMBODART (0,5 mg/ 0,4 mg) une fois par jour.

Si cela savère opportun, COMBODART peut être utilisé pour remplacer ladministration concomitante de dutastéride et de chlorhydrate de tamsulosine dans le cadre dune bithérapie en cours afin de simplifier le traitement.

Si cela est adapté cliniquement, il peut être envisagé de passer directement dun traitement par le dutastéride ou par le chlorhydrate de tamsulosine en monothérapie à un traitement par COMBODART.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride-tamsulosine n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Toutefois, il n'est pas nécessaire de prévoir une adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride-tamsulosine n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Des précautions doivent ainsi être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de COMBODART est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Lassociation dutastéride-tamsulosine est contre-indiquée dans la population pédiatrique (de moins de 18 ans) (voir rubrique 4.3).

Mode dadministration

Par voie orale.

Les patients doivent être informés que les gélules doivent être avalées entières, environ 30 minutes après le même repas tous les jours. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou ouvertes. Un contact avec le contenu de la capsule de dutastéride incluse dans la gélule peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

COMBODART est contre-indiqué chez :

·les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6),

·les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, à la tamsulosine (y compris en cas dangidème induit par la tamsulosine), au soja, à la cacahuète ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·les patients ayant des antécédents dhypotension orthostatique,

·les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Compte tenu du risque potentiellement augmenté deffets indésirables (incluant linsuffisance cardiaque), lassociation fixe doit être prescrite après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, et ceci après avoir envisagé les autres alternatives thérapeutiques, y compris les monothérapies.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Létude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier leffet du dutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant linclusion dans létude). Les résultats de létude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 nest pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités par COMBODART doivent faire lobjet dune évaluation régulière concernant le cancer de la prostate (voir rubrique 5.1).

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique de PSA est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, COMBODART entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement chez les patients recevant COMBODART. Il est recommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par COMBODART, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence dun cancer de la prostate ou être du à une non observance du traitement avec COMBODART. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha réductase (voir rubrique 5.1). Pour interpréter une valeur de PSA chez un patient recevant du COMBODART, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin deffectuer une comparaison.

Le traitement par COMBODART ninterfère pas avec lutilisation du PSA comme outil daide au diagnostic du cancer de la prostate une fois quune nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même pendant le traitement par COMBODART. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par COMBODART, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate ou dautres maladies qui peuvent entraîner les mêmes symptômes que lHBP, doivent être effectués, chez les patients avant de commencer tout traitement par COMBODART et périodiquement par la suite

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques dune durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite dévénements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée chez les sujets prenant lassociation dutastéride et un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1, principalement la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas lassociation. Cependant, lincidence de linsuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et dautres données disponibles pour le dutastéride ou des antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 ne permettent pas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires (voir aussi rubrique 5.1.).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommes prenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sa commercialisation. Cependant des études épidémiologiques nont pas montré daugmentation du risque de survenue du cancer du sein chez lhomme traité par des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (voir rubrique 5.1). Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme par exemple lapparition dune grosseur ou la survenue dun écoulement au niveau du mamelon.

Insuffisance rénale

Le traitement des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/mn) doit être abordé avec précaution, dans la mesure où ces patients nont pas été étudiés.

Hypotension

Orthostatique :

Comme avec dautres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 , le traitement par tamsulosine peut entraîner une baisse de la tension artérielle et provoquer, dans de rares cas, une syncope. Il est conseillé aux patients qui débutent un traitement par COMBODART de sasseoir ou de sallonger dès les premiers signes dhypotension orthostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusquà la disparition des symptômes.

Afin de minimiser le risque dhypotension orthostatique, le patient doit être hémodynamiquement stable sous antagoniste des adrénorécepteurs alpha1 avant dinstaurer un traitement par des inhibiteurs de la PDE5.

Symptomatique :

Il est conseillé dêtre prudent lors de la co-administration dagents alpha-bloquants, y compris la tamsulosine, avec des inhibiteurs de la PDE5 (ex : sildénafil, tadalafil, vardénafil). Les antagonistes des adrénorécepteurs alpha1 comme les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant diminuer la tension artérielle. Lutilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Syndrome de liris flasque per-opératoire

Le syndrome de liris flasque per-opératoire (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé au cours dinterventions chirurgicales de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités par la tamsulosine. Le SIFP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après lintervention. Il est déconseillé de débuter un traitement par COMBODART chez les patients pour lesquels une opération de la cataracte est programmée.

Au cours de la consultation préopératoire, les chirurgiens spécialistes de la cataracte et leurs équipes ophtalmologiques doivent vérifier si les patients qui vont être opérés de la cataracte sont traités ou ont été traités par COMBODART afin de sassurer que les mesures appropriées seront mises en place pour prendre en charge la survenue dun SIFP au cours de lintervention chirurgicale.

Une interruption du traitement par la tamsulosine 1 à 2 semaines avant lintervention chirurgicale de la cataracte peut être considérée comme utile mais les avantages et la durée nécessaire de linterruption du traitement avant lintervention nont pas encore été établis.

Gélules endommagées

Comme le dutastéride est absorbé au niveau cutané, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des gélules endommagées (voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2D6

Ladministration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole), ou à un niveau moindre, avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine) peut augmenter lexposition à la tamsulosine (voir rubrique 4.5). Par conséquent, le chlorhydrate de tamsulosine nest pas recommandé chez les patients prenant un inhibiteur puissant du CYP3A4 et doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2D6, une association dinhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6.

Insuffisance hépatique

COMBODART na pas été étudié chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Il est nécessaire d'être prudent lors de l'administration de COMBODART chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Excipients

Ce médicament contient un colorant, le Jaune orangé (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les interactions de COMBODART avec dautres médicaments nont pas encore été étudiées. Les affirmations ci-dessous reflètent les informations disponibles pour chacun des composants.

Dutastéride

Pour les informations concernant la diminution des taux sériques de PSA durant le traitement par dutastéride et les conseils concernant la détection du cancer de la prostate, voir rubrique 4.4.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients.

L'association au long cours du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques du dutastéride.

Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable.

Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéride peut être envisagée en cas de survenue d'effet indésirable. Il faut noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine 1 heure après une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique du dutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Dans une étude (n=24) d'une durée de 2 semaines, chez le volontaire sain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe pas / n'induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro montrent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4.

Tamsulosine

Ladministration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de médicaments permettant de réduire la tension artérielle, y compris des agents anesthésiques, des inhibiteurs de la PDE5 et dautres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, peut majorer les effets hypotenseurs. Lassociation dutastéride-tamsulosine ne doit pas être administrée en association avec dautres antagonistes des adrénorécepteurs alpha1.

Ladministration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a conduit à une augmentation de la Cmax et de lAire Sous la Courbe (ASC) du chlorhydrate de tamsulosine dun facteur 2,2 et 2,8 respectivement. Ladministration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) a conduit à une augmentation de la Cmax et de lASC du chlorhydrate de tamsulosine dun facteur 1,3 et 1,6 respectivement. Une augmentation similaire de lexposition est attendue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides lorsquil est co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. Les effets de la co-administration dinhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 avec le chlorhydrate de tamsulosine nont pas été évalués cliniquement, cependant il y a un potentiel pour une augmentation significative de lexposition à la tamsulosine (voir rubrique 4.4).

Ladministration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine (0,4 mg) et de cimétidine (400 mg toutes les six heures pendant six jours) a induit une diminution de la clairance (26 %) et une augmentation de lAire Sous la Courbe (44 %) du chlorhydrate de tamsulosine. Il convient dêtre prudent en cas de prise de dutastéride-tamsulosine en association avec de la cimétidine.

Aucune étude de référence dinteractions médicamenteuses entre le chlorhydrate de tamsulosine et la warfarine na été réalisée. Les résultats détudes limitées in vitro et in vivo ne sont pas probants. Cependant, le diclofénac et la warfarine peuvent augmenter le taux délimination de la tamsulosine. Il convient dêtre prudent en cas dadministration concomitante de warfarine et de chlorhydrate de tamsulosine.

Aucune interaction na été constatée lorsque le chlorhydrate de tamsulosine était administré de manière concomitante avec laténolol, lénalapril, la nifédipine ou la théophylline. Ladministration concomitante de furosémide entraîne une diminution de la concentration plasmatique de la tamsulosine, mais tant que ces niveaux restent dans les limites de la normale, il nest pas nécessaire dajuster la posologie.

In vitro, ni le diazépam ni le propranolol, le trichlorméthiazide, le chlormadinone, lamitriptyline, le diclofénac, le glibenclamide et la simvastatine ne changent la fraction libre de tamsulosine dans le plasma humain. La tamsulosine ne change pas non plus les fractions libres de diazépam, de propranolol, de trichlorméthiazide et de chlormadinone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

COMBODART est contre-indiqué chez les femmes.

Leffet de COMBODART sur la grossesse, lallaitement et la fertilité na pas été étudié. Les affirmations suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un ftus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce ftus (voir rubrique 4.4).

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant du dutastéride.

On ne sait pas si un ftus mâle est affecté lorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse). Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif si sa partenaire est, ou peut être enceinte afin déviter toute exposition.

Ladministration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation na mis en évidence aucun effet nocif sur le ftus.

Pour les informations sur les données précliniques, voir rubrique 5.3.

Allaitement

Le passage du dutastéride ou de la tamsulosine dans le lait maternel n'est pas connu.

Fertilité

Le dutastéride peut affecter les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain (voir rubrique 5.1). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Leffet du chlorhydrate de tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes ou leur fonction na pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude na été réalisée sur les effets de COMBODART sur laptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de symptômes liés à une hypotension orthostatique, tels que des sensations vertigineuses, lorsquils sont traités par COMBODART.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les données issues de lanalyse à 4 ans de létude CombAT (association dAVODART et de tamsulosine) présentées ici concernent ladministration concomitante de dutastéride et tamsulosine comparant la prise de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine, une fois par jour pendant quatre ans, en administration concomitante ou en monothérapie. La bioéquivalence de COMBODART avec ladministration concomitante de dutastéride et de tamsulosine a été démontrée (voir rubrique 5.2). Les informations sur le profil des effets indésirables de chacun des composants (dutastéride et tamsulosine) sont également décrites. Il est à noter que tous les effets indésirables rapportés pour chacun des composants individuellement nont pas été rapportés avec COMBODART et que ceux-ci sont inclus pour information au prescripteur.

Les données à 4 ans de létude CombAT ont montré que daprès linvestigateur lincidence des effets indésirables liés au médicament au cours des première, deuxième, troisième et quatrième années de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour lassociation dutastéride/tamsulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. Lincidence plus élevée deffets indésirables au cours de la première année de traitement dans le groupe traité par ladministration concomitante était due à une incidence plus élevée de troubles du système de reproduction, en particulier des troubles de léjaculation, observée dans ce groupe.

Selon linvestigateur, les effets indésirables liés au médicament et rapportés avec une incidence égale ou supérieure à 1 % au cours de la première année de traitement dans létude CombAT, dans des études cliniques dans lHBP traitée par monothérapie et dans létude REDUCE sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.

De plus, les effets indésirables de la tamsulosine listés ci-dessous sont basés sur des informations disponibles dans le domaine public. Les fréquences des évènements indésirables peuvent augmenter lorsque le traitement par lassociation est utilisé.

La fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques est :

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10, Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100, Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, Très rare : < 1/10 000. Pour chaque groupe SCO (Système Classe Organe), les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe

Effets indésirables

Dutastéride+

tamsulosinea

Dutastéride

Tamsulosinec

Affections du système nerveux

Syncope

Rare

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque (Terme composite1)

Peu fréquent

Peu fréquentd

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinite

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Constipation

Peu fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Nausée

Peu fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angidème

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Urticaire

Peu fréquent

Rash

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Priapisme

Très rare

Impuissance3

Fréquent

Fréquentb

Modification (diminution) de la libido3

Fréquent

Fréquentb

Troubles de léjaculation3

Fréquent

Fréquentb

Fréquent

Affections du sein2

Fréquent

Fréquentb

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie

Peu fréquent

a. Dutastéride + tamsulosine : à partir de létude CombAT les fréquences de ces évènements indésirables diminuent dans le temps sous traitement, de la 1ère à la 4ème année.

b. Dutastéride : à partir des études cliniques dans lHBP traitée par monothérapie.

c.Tamsulosine : à partir du profil de sécurité européen de la tamsulosine.

d. Etude REDUCE (voir rubrique 5.1).

1. Le terme composite de linsuffisance cardiaque comprend linsuffisance cardiaque congestive, linsuffisance cardiaque, linsuffisance ventriculaire gauche, linsuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, linsuffisance ventriculaire gauche aiguë, linsuffisance ventriculaire droite, linsuffisance ventriculaire droite aiguë, linsuffisance ventriculaire, linsuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathie congestive.

2. Incluant tension mammaire et gonflement mammaire.

3. Ces évènements indésirables sexuels sont associés au traitement par le dutastéride (incluant la monothérapie et lassociation à la tamsulosine). Ces évènements indésirables peuvent persister après larrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

AUTRES DONNEES

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 a été observée dans létude REDUCE chez les hommes traités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il na pas été établi si leffet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à létude, ont eu un impact sur les résultats de cette étude.

Leffet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et en post commercialisation : cancer du sein chez lhomme (voir rubrique 4.4).

Données de pharmacovigilance après mise sur le marché

Les effets indésirables issus de lexpérience post commercialisation internationale sont identifiés à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance. Par conséquent, la véritable incidence est indéterminée.

Dutastéride

Affections du système immunitaire

Indéterminée : Réactions allergiques, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, dème localisé et angidème.

Affections psychiatriques

Indéterminée : Dépression.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquente : Alopécie (principalement une perte des poils), hypertrichose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée : Douleur et gonflement testiculaire

Tamsulosine

Au cours de la pharmacovigilance post commercialisation, des cas de syndrome de liris flasque per-opératoire (SIFP), une variante du syndrome de la pupille étroite, survenus lors dinterventions chirurgicales de la cataracte, ont été associés aux antagonistes des adrénorécepteurs alpha1, notamment la tamsulosine (voir rubrique 4.4).

De plus, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, dyspnée, épistaxis, vision floue, déficience visuelle, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, trouble ou absence déjaculation, éjaculation rétrograde et bouche sèche ont été rapportés en association avec lutilisation de la tamsulosine. La fréquence des évènements et le rôle de la tamsulosine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il nexiste pas de données disponibles concernant le surdosage en COMBODART. Les données suivantes reflètent les informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride

Lors des études avec le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de tolérance. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du dutastéride, par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Tamsulosine

Un surdosage aigu en chlorhydrate de tamsulosine 5 mg a été rapporté. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique à 70 mm Hg), des vomissements et des diarrhées ont été observés. Ces symptômes ont été traités par des liquides de remplacement et le patient a pu rentrer chez lui le jour même. En cas dhypotension aiguë survenant après un surdosage, il convient de prendre des mesures adéquates sur le plan cardiovasculaire. La tension artérielle peut être restaurée et la fréquence cardiaque être normalisée en allongeant le patient. Si ceci nest pas efficace, des produits augmentant la volémie et, si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés. Une surveillance de la fonction rénale doit être mise en place associée à une prise en charge adaptée. Il est peu probable quune dialyse soit utile étant donné que la tamsulosine est très fortement liée aux protéines plasmatiques.

Des mesures, telles que des vomissements provoqués, peuvent être prises afin dempêcher labsorption. Lorsquil sagit de grandes quantités, on peut procéder à un lavage destomac et administrer du charbon activé ainsi quun laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, code ATC : G04CA52

Lassociation dutastéride-tamsulosine est composée de deux médicaments : le dutastéride, un double inhibiteur de la 5 α-réductase (5 ARI) et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste des récepteurs adrénergiques α1a et α1d. Les mécanismes daction de ces médicaments sont complémentaires, améliorent rapidement les symptômes, le débit urinaire et réduisent le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et la nécessité dune intervention chirurgicale liée à une HBP.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT. La DHT est landrogène qui est principalement responsable de lhypertrophie de la prostate et du développement de lHBP.

La tamsulosine inhibe les récepteurs adrénergiques α1a et α1d au niveau du muscle lisse du stroma prostatique et du col vésical. Environ 75 % des récepteurs α1 dans la prostate sont de sous-type α1a.

Administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine

Les affirmations suivantes sont basées sur les informations disponibles relatives au traitement par administration concomitante de dutastéride et de tamsulosine.

Les traitements par le dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1623), la tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1611) ou ladministration concomitante de dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n = 1610) ont été étudiés chez des hommes présentant des symptômes modérés à sévères dHBP avec un volume prostatique ≥30 ml et un taux dantigène spécifique de la prostate (PSA) compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans le cadre dune étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, sur 4 ans. Environ 53 % des sujets avaient été précédemment traités par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1. Le critère principal defficacité au cours des 2 premières années de traitement était la modification au niveau du score international des symptômes de la prostate (IPSS), un score basé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SI comprenant une question supplémentaire sur la qualité de vie.

Les critères secondaires defficacité pendant les deux premières années de traitement comprenaient le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume de la prostate. Le score IPSS était significatif à partir du 3ème mois avec lassociation en comparaison au dutastéride seul et à partir du 9ème mois en comparaison à la tamsulosine. A partir du 6ème mois, la valeur du Qmax était significative avec lassociation en comparaison au dutastéride et à la tamsulosine.

Lassociation dutastéride-tamsulosine permet une plus grande amélioration des symptômes en comparaison avec un traitement par lun des composants uniquement. Après 2 ans de traitement, ladministration concomitante a montré une amélioration moyenne ajustée statistiquement significative au niveau des scores des symptômes de - 6,2 unités par rapport à la valeur initiale.

Lamélioration moyenne ajustée du débit urinaire initial était de 2,4ml/sec. avec le traitement par administration concomitante, de 1,9 ml/sec. avec le dutastéride et de 0,9 ml/sec. avec la tamsulosine. Lamélioration moyenne ajustée de limpact sur la qualité de vie (mesuré par le BPH Impact Index : BII) initiale était de -2,1 unités avec le traitement par administration concomitante, de -1,7 avec le dutastéride et de -1,5 avec la tamsulosine. Après 2 ans de traitement, ces améliorations en termes de débit urinaire et de BII étaient statistiquement significatives pour le traitement par administration concomitante en comparaison des deux monothérapies.

La réduction du volume total de la prostate et du volume de la zone de transition après 2 ans de traitement était statistiquement significative pour le traitement par administration concomitante en comparaison avec le traitement par la tamsulosine en monothérapie.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue dun premier épisode de rétention aiguë durine (RAU) ou dune chirurgie liée à lHBP. Après 4 ans de traitement, lassociation a significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à lHBP (65,8% de réduction du risque p<0,001 ; IC 95% [54,7% - 74,1%]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. Lincidence de la RAU ou de la chirurgie liée à lHBP à 4 ans était de 4,2% pour lassociation et de 11,9% pour la tamsulosine (p<0,001). Lassociation a diminué le risque de RAU ou de chirurgie liée à lHBP de 19,6% (p=0,18 ; IC 95% [-10,9% 41,7%]), en comparaison au dutastéride en monothérapie. Lincidence de la RAU ou de la chirurgie liée à lHBP à 4 ans était de 5,2% pour le dutastéride.

Les critères secondaires defficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (critère composite incluant : détérioration de lIPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée à lHBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale), le changement du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

L'IPSS est un score basé sur 8 items issu du questionnaire AUA-SI comprenant une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les résultats du traitement à quatre ans sont présentés ci-dessous :

Paramètres

Moment de l'évaluation

Association

Dutastéride

Tamsulosine

RAU ou chirurgie liée à lHBP (%)

Incidence à 48 mois

4,2

5,2

11,9a

Progression clinique* (%)

A 48 mois

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (unités)

[Niveau de référence]

48 mois (écart par rapport au niveau de référence)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Qmax (ml/sec)

[Niveau de référence]

48 mois (écart par rapport au niveau de référence)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Volume prostatique (ml)

[Niveau de référence]

48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Volume de la zone transitionnelle prostatique (ml)#

[Niveau de référence]

48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

BPH Index Impact (BII) (unités)

[Niveau de référence]

48 mois (écart par rapport au niveau de référence)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS question 8 : qualité de vie dans l'HBP (unités)

[Niveau de référence]

48 mois (écart par rapport au niveau de référence)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a


Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et les variations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées à la moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite incluant : la détérioration de lIPSS ³ 4 points, survenue de RAU liée à lHBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

# Mesurés sur des sites sélectionnés (13% des patients randomisés)

a. Significativité de l'association (p<0,001) vs tamsulosine à 48 mois

b. Significativité de l'association (p<0,001) vs dutastéride à 48 mois

Dutastéride

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères qui avaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Trente sept % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40% des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71%) des 2 340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ 17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe AVODART avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyenne du Qmax lors des études était d'environ 10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe AVODART.

La différence était statistiquement significative entre les 2 groupes du 1er au 24ème mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine est de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe AVODART (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 - 73]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe AVODART (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 - 109]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveux et peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez le volontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement. Cependant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians de TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5 - 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride ; les changements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Néoplasie du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant une exposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques dune durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquels lexposition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et 5027 patient-années pour lassociation dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein na été rapporté quelque soit le groupe de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultats provenant de bases de données de santé nont pas montré daugmentation du risque de développer un cancer du sein chez lhomme traité par 5 ARI ; lune était conduite aux Etats-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 contrôles) et lautre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 contrôles) (voir rubrique 4.4). Les résultats de la 1ère étude nont pas permis didentifier une corrélation en faveur entre lutilisation des 5 ARI et la survenue du cancer du sein chez lhomme (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du sein en comparaison avec une utilisation < 1 année).

Dans la 2nde étude, lodds ratio estimé du cancer du sein chez lhomme associé à un traitement par 5 ARI en comparaison à la non utilisation de 5 ARI était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62-1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez lhomme et une utilisation à long terme du dutastéride na été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement.

A la 52ème semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées.

Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total de spermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans le groupe dutastéride.

Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52ème semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24ème semaine de suivi.

La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Etude CombAT), dune durée de 4 ans réalisée dans lHBP avec le dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe traité par lassociation (14/1610, 0,9%) était plus élevée que dans les groupes recevant du dutastéride (4 / 1623, 0,2%) ou de la tamsulosine (10 / 1611, 0,6%) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE) dune durée de 4 ans réalisée chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, présentant une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas dhommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas dhommes âgés de plus de 60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg de dutastéride par jour (30 / 4105, 0,7%) que chez les sujets prenant un placebo (16 / 4126, 0,4%).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant du dutastéride en association avec un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1 (12 / 1152, 1,0%), que chez les sujets recevant du dutastéride (18 / 2953, 0,6%), ou un antagoniste des adrénorécepteurs alpha1 (1 / 1399, <0,1%), ou un placebo (15 / 2727, 0,6%) en monothérapie.

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenue dévènements indésirables cardiovasculaires suite à lutilisation de dutastéride (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque dinsuffisance cardiaque (RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 - 1,57), dinfarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ; IC 95 % 0,77-1,30) ou daccident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC 95% 0,88-1,64) na été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison du dutastéride à un placebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas dhommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas dhommes âgés de plus de 60 ans (létude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu des données disponibles dune biopsie à laiguille de la prostate (principalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores de Gleason. Dans létude, un diagnostic de cancer de la prostate a été effectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70%).

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29, 0,9%) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).

Après une et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n=17, 0,5%) et le groupe placebo (n=18, 0,5%).

Après trois et quatre années de traitement, le nombre de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe dutastéride (n=12, 0,5%) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035).

Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée nest disponible sur leffet du dutastéride au-delà de 4 ans de traitement.

Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes de létude (années 1-2 et années 3-4) dans le groupe dutastéride (0,5% à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et 4 ans quaprès une et deux années de traitement (<0,1% versus 0,5%, respectivement) (voir rubrique 4.4). Il ny a eu aucune différence dans lincidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Le suivi additionnel de 2 ans de létude REDUCE na pas identifié de nouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans lHBP (létude CombAT), sans biopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics de cancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », les taux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8) avec le dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5) avec lassociation.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (2 dentre elles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur une population de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré que lutilisation dinhibiteurs de la 5-alpha réductase nest associée ni à la survenue dun cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de la mortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade nest pas établie.

Tamsulosine

La tamsulosine augmente le débit urinaire maximal. Elle soulage lobstruction en relâchant le muscle lisse au niveau de la prostate et de lurètre, améliorant ainsi les symptômes obstructifs. Elle améliore également les symptômes irritatifs dans lesquels linstabilité de la vessie joue un rôle important. Ces effets sur les symptômes obstructifs et irritatifs perdurent au cours dun traitement sur le long terme. La nécessité dune intervention chirurgicale ou dune mise en place dune sonde urinaire est retardée de manière significative.

Les antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques peuvent diminuer la tension artérielle en abaissant les résistances vasculaires périphériques. Il na pas été observé de réduction de la tension artérielle cliniquement significative au cours des études sur la tamsulosine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La bioéquivalence entre lassociation dutastéride-tamsulosine et ladministration concomitante de façon séparée de capsules de dutastéride et de gélules de tamsulosine a été démontrée.

Létude de bioéquivalence sur une dose unique a été réalisée après un repas et à jeun. Une réduction de 30 % de la Cmax a été observée pour le composant tamsulosine de lassociation dutastéride-tamsulosine après un repas par rapport à jeun. Lalimentation na produit aucun effet sur lAire Sous la Courbe de la tamsulosine.

Absorption

Dutastéride

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60%. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Tamsulosine

La tamsulosine est absorbée au niveau de lintestin et est presque complètement biodisponible. Le taux et limportance de labsorption de la tamsulosine sont réduits lorsque le médicament est pris dans les 30 minutes suivant un repas. Luniformité de labsorption peut être assurée par le patient sil prend toujours COMBODART après le même repas. La tamsulosine montre une exposition plasmatique proportionnelle à la dose.

Après une dose unique de tamsulosine après un repas, les concentrations plasmatiques de la tamsulosine atteignent un pic environ 6 heures après la prise et, à létat déquilibre qui est atteint le 5ème jour du dosage multiple, la Cmax moyenne chez les patients est supérieure de deux tiers environ à celui atteint après une dose unique. Bien que ces observations aient été effectuées chez des patients âgés, le même résultat est prévisible chez des patients plus jeunes.

Distribution

Dutastéride

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90% en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de 40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5%.

Tamsulosine

Chez lhomme, la tamsulosine est liée à près de 99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est faible (environ 0,2 l/kg).

Biotransformation

Dutastéride

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0% à 15,4% (moyenne de 5,4%) de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39%, 21%, 7% et 7% de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1% de la dose administrée) dans les urines humaines.

Tamsulosine

Chez lhomme, il ny a pas de bioconversion énantiomérique de lisomère R(-) du chorhydrate de tamsulosine à lisomère S(+). Le chlorhydrate de tamsulosine est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie et moins de 10 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métabolites chez lhomme na pas été établi.

In vitro, les résultats indiquent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosine ainsi que la faible participation dautres isoenzymes CYP. L'inhibition des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut conduire à une imprégnation accrue à la tamsulosine (voir rubriques 4.4 et 4.5). Les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine subissent une conjugaison étendue à un glucuronide ou à un sulfate avant leur excrétion rénale.

Élimination

Dutastéride

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Tamsulosine

La tamsulosine et ses métabolites sont principalement excrétés dans lurine avec près de 9 % dune dose présente sous la forme de substance active inchangée.

Après ladministration orale ou intraveineuse dune forme à libération immédiate, la demi-vie plasmatique délimination de la tamsulosine varie de 5 à 7 heures. Etant donné quavec les gélules de tamsulosine à libération prolongée, le taux dabsorption dans lorganisme est contrôlé, la demi-vie délimination apparente de la tamsulosine après un repas est environ de 10 heures, et denviron 13 heures à létat déquilibre.

Sujet âgé

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Tamsulosine

Une comparaison entre études de limprégnation totale au chlorhydrate de tamsulosine (Aire Sous la Courbe) et de la demi-vie indique que les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de tamsulosine peuvent être légèrement prolongés chez les sujets mâles âgés par rapport aux sujets volontaires mâles jeunes et en bonne santé. La clairance intrinsèque est indépendante de la liaison du chlorhydrate de tamsulosine à lalpha 1 glycoprotéine acide AAG), mais elle diminue avec lâge et génère une imprégnation totale supérieure de 40 % (Aire Sous la Courbe) chez les sujets âgés de 55 à 75 ans par rapport aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Insuffisance rénale

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines humaines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 6 sujets en insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ Clcr < 70 ml/mn/1,73m2) ou modérée à sévère (10 ≤ Clcr < 30 ml/mn/1,73m2) et 6 sujets normaux (Clcr > 90 ml/mn/1,73m2). Alors quun changement dans la concentration plasmatique totale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de laltération de la liaison à lAAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine, ainsi que la clairance intrinsèque, sont restées relativement constantes. Par conséquent, il nest pas nécessaire dajuster la dose des gélules de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients en insuffisance rénale. Toutefois, les patients atteints dune maladie rénale en phase terminale (Clcr < 10 ml/mn/1,73m2) nont pas été inclus dans létude.

Insuffisance hépatique

Dutastéride

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.3).

Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques de dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).Tamsulosine

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine a été comparée chez 8 sujets présentant des troubles hépatiques modérés (classification de Child-Pugh : grades A et B) et 8 sujets sains. Alors quun changement dans la concentration plasmatique globale du chlorhydrate de tamsulosine a été observé en conséquence de laltération de la liaison à lAAG, la concentration non liée (active) de chlorhydrate de tamsulosine ne change pas de manière significative. Seule une légère modification (32 %) au niveau de la clairance intrinsèque du chlorhydrate de tamsulosine non lié a été observée. Ainsi, il nest pas nécessaire dajuster la dose de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients souffrant dune affection hépatique modérée. Le chlorhydrate de tamsulosine na pas été étudié chez les patients souffrant dune affection hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il ny a pas eu détudes non cliniques concernant COMBODART. Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine ont été individuellement étudiés en détail dans des tests de toxicité chez lanimal et les résultats étaient cohérents avec les actions pharmacologiques connues des inhibiteurs de la 5-alpha‑réductase et des antagonistes des adrénorécepteurs alpha1. Les affirmations suivantes sont le reflet des informations disponibles relatives à chacun des composants.

Dutastéride

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une baisse des indices de fertilité (liée à l'effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une féminisation des ftus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors de l'administration du dutastéride au cours de la gestation.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec des mâles traités.

Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation de ftus mâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux qui pourraient être atteints via le sperme humain. Il est peu probable qu'un ftus mâle puisse être affecté par le passage du dutastéride dans le sperme.

Tamsulosine

Les études de génotoxicité et de toxicité générale nont fait apparaître aucun risque particulier pour les êtres humains autres que ceux relatifs aux propriétés pharmacologiques de la tamsulosine.

Dans des études de cancérogénicité menées sur des rats et des souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une augmentation de lincidence de changements prolifératifs des glandes mammaires chez les femelles. Ces résultats, qui sont probablement liés à une hyperprolactinémie et sont uniquement constatés à des doses élevées, ne sont pas considérés comme pertinents sur le plan clinique.

Ladministration de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une diminution réversible de la fertilité chez les rats pouvant être due à une modification du sperme ou à des troubles de léjaculation. Les effets de la tamsulosine sur la numération des spermatozoïdes et leur fonction nont pas été évalués.

Ladministration de chlorhydrate de tamsulosine à des rates et lapines en gestation à des doses plus élevées que les doses thérapeutiques nont fait apparaître aucun effet nocif pour le ftus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Enveloppe de la gélule

Hypromellose

Carraghénanes (E407)

Chlorure de potassium

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Jaune orangé (E110)

Cire de carnauba

Amidon de maïs

Contenu de la capsule molle de dutastéride

Mono/diglycérides dacide caprylique/caprique

Butylhydroxytoluène (E321)

Enveloppe de la capsule molle

Gélatine

Glycérol

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Triglycérides à chaîne moyenne

Lécithine (peut contenir de lhuile de soja)

Microgranules de tamsulosine

Cellulose microcristalline

Dispersion à 30 % de copolymère dacide méthacrylique et dacrylate déthyle (1:1) (contient également du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium)

Talc

Citrate de triéthyle

Encres noires (SW-9010 ou SW-9008)

Gomme laque

Propylène glycol

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium (dans lencre noire SW-9008 uniquement)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas +30ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacons opaques blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchons avec sécurité enfant en polypropylène dotés de joints thermiques dinduction en aluminium et polyéthylène :

7 gélules dans un flacon de 40 ml

30 gélules dans un flacon de 100 ml

90 gélules dans un flacon de 200 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le dutastéride étant absorbé au niveau cutané, tout contact avec des gélules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des gélules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·389 324-0 ou 34009 389 324 0 9 : 7 gélules en flacon (PEHD)

·389 339-8 ou 34009 389 339 8 7 : 30 gélules en flacon (PEHD)

·498 790-2 ou 34009 498 790 2 1 : 90 gélules en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 28 juin 2010

Date de dernier renouvellement : 28 Octobre 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM

Liste I.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 05/09/2017

Dénomination du médicament

COMBODART 0,5 mg/0,4 mg, gélule

Dutastéride/chlorhydrate de tamsulosine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que COMBODART et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre COMBODART ?

3. Comment prendre COMBODART ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver COMBODART?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE COMBODART ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Combodart est une association de deux médicaments différents : le dutastéride et la tamsulosine. Le dutastéride appartient à un groupe de médicaments appelé les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et la tamsulosine appartient à un groupe de médicaments appelé les alpha-bloquants.

Combodart est utilisé dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate (augmentation du volume de la prostate) chez les hommes. C'est un grossissement non cancéreux de la glande prostatique, provoqué par la production trop importante d'une hormone appelée dihydrotestostérone.

L'augmentation du volume de la prostate peut provoquer des problèmes urinaires, tels que des difficultés pour commencer à uriner et une envie fréquente d'uriner. Le jet d'urine peut également être ralenti et moins puissant. Si elle n'est pas traitée, il y a un risque que votre écoulement urinaire soit complètement bloqué (rétention aiguë d'urine). Ceci nécessite un traitement médical immédiat. Dans certains cas, le recours à la chirurgie est nécessaire pour enlever ou réduire la taille de la glande prostatique.

Le dutastéride diminue la production de dihydrotestostérone, ce qui permet de réduire la taille de la prostate et d'améliorer les symptômes. Ceci réduit le risque de rétention aiguë d'urine et le recours à la chirurgie. La tamsulosine agit en relâchant les muscles de votre prostate, facilitant ainsi la miction et améliorant rapidement vos symptômes.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COMBODART?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais COMBODART :

·si vous êtes une femme (car ce médicament est indiqué uniquement chez lhomme)

·si vous êtes un enfant ou un adolescent de moins de 18 ans ;

·si vous êtes allergiqueau dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha réductase, à la tamsulosine, au soja, à la cacahuète ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

·si votre tension artérielle est faible, ce qui provoque des étourdissements, des vertiges ou des évanouissements (hypotension orthostatique) ;

·si vous avez une maladie hépatique sévère.

Si vous pensez que l'un de ces cas vous concerne, ne prenez pas ce médicament sans en avoir parlé avec votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre COMBODART.

·Dans certaines études cliniques, les patients prenant du dutastéride avec un autre médicament appelé alpha-bloquant (comme la tamsulosine) ont été plus nombreux à avoir une insuffisance cardiaque que les patients prenant uniquement du dutastéride ou un alpha-bloquant. Linsuffisance cardiaque signifie que votre cur ne pompe pas le sang aussi bien quil le devrait.

·Assurez-vous que votre médecin soit informé de vos troubles hépatiques (maladie du foie). Si vous avez eu des maladies ayant affecté votre foie, vous devrez éventuellement vous soumettre à des examens complémentaires au cours du traitement par Combodart.

·Assurez-vous que votre médecin soit informé si vous avez des troubles rénaux sévères.

·Intervention chirurgicale de la cataracte (opacification du cristallin). Si vous devez vous faire opérer de la cataracte, votre médecin peut vous demander dinterrompre votre traitement par Combodartpendant un certain temps avant votre opération. Avant lopération, informez votre ophtalmologiste que vous êtes traité par Combodart ou tamsulosine (ou avez été précédemment traité). Votre spécialiste devra prendre les précautions nécessaires pour permettre déviter toute complication au cours de lintervention chirurgicale.

·Les femmes, les enfants et les adolescents ne doivent pas manipuler les gélules de Combodart endommagées, car la substance active peut être absorbée par la peau. S'il y a un contact avec la peau, lavez immédiatement la zone concernée à l'eau et au savon.

·Utilisez un préservatif lors des rapports sexuels.

Le dutastéride a été retrouvé dans le sperme d'hommes prenant Combodart. Si votre partenaire est enceinte ou est susceptible de l'être, vous devez éviter de l'exposer à votre sperme dans la mesure où le dutastéride peut affecter le développement normal d'un ftus de sexe masculin. Il a été prouvé que le dutastéride diminue le nombre de spermatozoïdes, le volume de l'éjaculat et la mobilité des spermatozoïdes. La fertilité masculine peut être réduite.

·Combodart a une incidence sur le test sanguin de PSA(antigène spécifique de prostate), qui est parfois utilisé pour détecter un cancer de la prostate. Votre médecin doit être informé de cet effet mais peut cependant utiliser le test pour détecter un cancer de la prostate. Si vous réalisez un test sanguin de PSA, informez votre médecin que vous prenez du Combodart. Les hommes prenant Combodart doivent faire tester leur PSA régulièrement.

·Dans une étude clinique chez des hommes à risque accru de cancer de la prostate, les hommes ayant pris du dutastéride ont eu une forme sévère de cancer de la prostate plus souvent que les hommes qui navaient pas pris de dutastéride. Leffet du dutastéride sur cette forme sévère de cancer de la prostate nest pas clair.

·Combodart peut provoquer un grossissement et une tension du sein. Si cela devient gênant, ou si vous constatez une grosseur au niveau du sein ou un écoulement par le mamelonvous devez parler de ces changements à votre médecin car ils peuvent être les signes de pathologies plus graves, telles que le cancer du sein.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et COMBODART

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas Combodart avec ces médicaments :

·autres alpha-bloquants (pour lhypertrophie bénigne de la prostate ou une tension artérielle élevée).

Combodart nest pas recommandé avec ces médicaments :

·kétoconazole (utilisé pour traiter des infections fongiques).

Certains médicaments peuvent réagir avec Combodart et rendre plus probable la survenue d'effets indésirables. Ces médicaments incluent :

·les inhibiteurs de la PDE5 (utilisés pour obtenir ou maintenir une érection) tels que le vardénafil, le citrate de sildénafil et le tadalafil,

·vérapamil ou diltiazem (pour la tension artérielle élevée),

·ritonavir ou indinavir (pour le VIH),

·itraconazole ou kétoconazole (pour les infections fongiques),

·néfazodone (un antidépresseur),

·cimétidine (pour les ulcères de lestomac),

·warfarine (un anticoagulant),

·érythromycine (un antibiotique utilisé pour traiter des infections),

·paroxétine (un antidépresseur),

·terbinafine (utilisée pour traiter des infections fongiques).

·diclofénac (utilisé pour traiter la douleur et linflammation)

Si vous prenez l'un de ces médicaments, informez-en votre médecin.

COMBODART avec des aliments et boissons

Combodart doit être pris 30 minutes après le même repas tous les jours.

Grossesse, allaitement et fertilité

Combodart ne doit pas être pris par des femmes.

Les femmes enceintes (ou susceptibles de l'être) ne doivent pas manipuler de gélules endommagées. Le dutastéride est absorbé par la peau et peut affecter le développement normal d'un ftus de sexe masculin. Ce risque existe plus particulièrement pendant les 16 premières semaines de la grossesse.

Utilisez un préservatif lors des rapports sexuels. Du dutastéride a été retrouvé dans le sperme d'hommes traités par Combodart. Si votre partenaire est enceinte ou est susceptible de l'être, vous devez éviter de l'exposer à votre sperme.

Il a été montré que Combodart diminue le nombre de spermatozoïdes, le volume de l'éjaculat et la mobilité des spermatozoïdes. C'est pourquoi la fertilité masculine peut être réduite.

Demandez conseil à votre médecin si une femme enceinte a été en contact avec Combodart.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Combodart provoque des étourdissements chez certaines personnes et peut donc affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité.

Ne conduisez pas ou nutilisez pas de machines si vous êtes concerné.

Informations importantes concernant certains composants de Combodart

Combodartcontient un agent colorant, le Jaune orangé (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Combodart contient de la lécithine de soja. Si vous êtes allergique à la cacahuète ou au soja, n'utilisez pas ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE COMBODART ?  Retour en haut de la page

Respectez toujours la posologie de Combodart indiquée par votre médecin ou votre pharmacien. Si vous ne le prenez pas régulièrement la surveillance de vos taux de PSA pourrait en être affectée. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Quelle est la dose à prendre :

La dose recommandée est dune gélule une fois par jour, 30 minutes après le même repas tous les jours.

Comment prendre la dose :

Avalez les gélules entières avec de l'eau. Ne pas mâcher ou ouvrir la gélule. Un contact avec le contenu des gélules pourrait provoquer des irritations dans la bouche et dans la gorge.

Si vous avez pris plus de COMBODART que vous nauriez dû

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris trop de gélules de Combodart.

Si vous oubliez de prendre COMBODART

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez juste la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre COMBODART

N'arrêtez pas de prendre Combodart sans en parler d'abord à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques

Les signes de réactions allergiques peuvent inclure :

·éruption cutanée (démangeaisons possibles),

·urticaire (telle une éruption due à des orties),

·gonflements des paupières, du visage, des lèvres, des bras ou des jambes.

è Contactez immédiatement votre médecinsi vous présentez l'un de ces symptômes etarrêtez de prendre COMBODART.

Etourdissements, vertiges et évanouissements

Combodart peut provoquer des sensations vertigineuses, des étourdissements voire un évanouissement dans de rares cas. Faites attention lorsque vous passez dune position allongée ou assise à une position assise ou debout, en particulier si vous vous levez la nuit, tant que vous ne savez pas encore comment vous réagissez à ce médicament. Si vous vous sentez étourdi ou que vous avez une sensation vertigineuse à tout moment au cours du traitement, asseyez-vous ou allongez-vous jusquà disparition des symptômes.

Réactions cutanées sévères

Les signes de réactions cutanées sévères peuvent inclure :

·une éruption cutanée étendue avec des cloques et une desquamation de la peau, principalement autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson).

è Contactez immédiatement un médecinsi vous présentez ces symptômes etarrêtez de prendre COMBODART.

Effets indésirables fréquents

Ils sont susceptibles d'affecter jusquà 1 homme sur 10 traités par Combodart

·impuissance (incapacité à obtenir ou à maintenir une érection)*,

·diminution de la libido*,

·troubles de l'éjaculation*,

·gonflement ou sensibilité des seins (gynécomastie),

·sensations vertigineuses.

*Chez un petit nombre de personnes certains évènements peuvent continuer après larrêt de la prise de Combodart.

Effets indésirables peu fréquents

Ils sont susceptibles daffecter jusquà 1 homme sur 100 :

·insuffisance cardiaque (le cur devient moins efficace pour éjecter le sang dans le corps. Vous pouvez présenter des symptômes tels que : essoufflement, fatigue extrême et gonflement des chevilles et des jambes),

·faible tension artérielle en position debout,

·battements cardiaques rapides (palpitations),

·constipation, diarrhée, vomissements, nausées,

·faiblesse ou manque de force,

·maux de tête,

·nez qui démange, nez bouché ou nez qui coule (rhinite),

·éruption cutanée, urticaire, démangeaisons,

·perte de poils et/ou de cheveux (plus souvent de poils) ou croissance excessive des poils et/ou cheveux.

Effets indésirables rares

Ils sont susceptibles daffecter jusquà 1 homme sur 1000 :

·gonflement au niveau des paupières, du visage, des lèvres, des bras ou des jambes (angidème),

·évanouissement.

Effets indésirables très rares

Ils sont susceptibles daffecter jusquà 1 homme sur 10 000 :

·érection prolongée et douloureuse du pénis (priapisme),

·réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson).

Autres effets indésirables

Dautres effets indésirables peuvent apparaître chez un petit nombre dhommes, mais leur fréquence exacte est indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

·anomalies ou accélération du rythme cardiaque (arythmie ou tachycardie ou fibrillation auriculaire),

·essoufflement (dyspnée),

·dépression,

·douleur et gonflement de vos testicules,

·saignements de nez,

·éruption cutanée sévère,

·changements de la vision (vision floue ou déficience visuelle),

·bouche sèche.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER COMBODART ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30ºC.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient COMBODART  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont : le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine.

Chaque gélule contient 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine.

·Les autres composants sont :

oEnveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), jaune orangé (E110), cire de carnauba, amidon de maïs.

oContenu de la gélule : mono /diglycérides dacide caprylique/caprique et butylhydroxytoluène (E321), gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), triglycérides à chaîne moyenne, lécithine (peut contenir de lhuile de soja), cellulose microcristalline, dispersion à 30% de copolymère dacide méthacrylique et dacrylate déthyle (1:1) (contient du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium), talc, citrate de triéthyle.

oEncre dimpression noire (SW-9010 ou SW-9008) : gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium (dans lencre noire SW-9008 uniquement).

Quest-ce que COMBODART et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de gélule oblongue avec un corps brun et une tête orange avec GS 7CZ imprimé à lencre noire.

Boîte de 7, 30 ou 90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  Retour en haut de la page

CATALENT GERMANY SCHORNDORF GMBH

STEINBEISSTRASSE 2

73614 SCHORNDORF

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

Duodart Autriche, Bulgarie, Chypre, République tchèque, Finlande, Allemagne, Grèce, Hongrie, Islande, Norvège, Pologne, Roumanie, Slovaquie, Espagne.

Combodart Belgique, Danemark, Estonie, France, Italie, Lettonie, Pays-Bas, Irlande, Lituanie, Luxembourg, Malte, Portugal, Slovénie, Royaume-Uni.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

{mois AAAA}.

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM