CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 01/08/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Clopidogrel . 75 mg

(Sous forme de bésilate)

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Prévention des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

·chez les patients adultes souffrant dun infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), dun accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou dune artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

·Chez ladulte et chez le sujet âgé

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

·En cas doubli dune prise :

osi le patient sen aperçoit moins de 12 heures après lhoraire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à lhoraire habituel.

osi le patient sen aperçoit plus de 12 heures après lhoraire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à lhoraire habituel, sans doubler la dose.

·Population pédiatrique :

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes defficacité (voir rubrique 5.1).

·Chez linsuffisant rénal :

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

·Chez linsuffisant hépatique :

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible dentraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1.

·Insuffisance hépatique sévère.

·Lésion hémorragique évolutive telle quun ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et deffets indésirables hématologiques, une Numération-Formule

Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. Ladministration simultanée de clopidogrel et danticoagulants oraux nest pas recommandée, ces associations pouvant augmenter lintensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas dune intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire nest temporairement pas souhaitable, il convient darrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant lintervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription dun nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec lAAS) est susceptible dallonger le temps de saignement et quils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de lutilisation de clopidogrel, parfois après un court délai dexposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection dévolution potentiellement fatale qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas dhémophilie acquise ont été rapportés lors de lutilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic dhémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

En labsence de données, le clopidogrel nest pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent dhypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels quun rash, un angidème, ou des réactions hématologiques croisées telles quune thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes dhypersensibilité chez les patients ayant un antécédent dallergie à une thiénopyridine.

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées concernant lutilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, lexpérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible dentraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Anticoagulants oraux : ladministration simultanée de clopidogrel et danticoagulants oraux nest pas recommandée, ces associations pouvant augmenter lintensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que ladministration de 75 mg/jr de clopidogrel nait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni lINR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, lassociation du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur lhémostase.

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : lAAS na pas modifié linhibition exercée par le clopidogrel sur lagrégation plaquettaire induite par lADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé lactivité de lAAS sur lagrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, ladministration simultanée de 500 mg dAAS deux fois par jour pendant une journée na pas modifié de façon significative lallongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et lAAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, ladministration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et lAAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusquà un an (voir rubrique 5.1).

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il na pas été nécessaire de modifier la posologie de lhéparine et lactivité de lhéparine sur la coagulation na pas été altérée. Ladministration simultanée dhéparine na pas modifié linhibition de lagrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et lhéparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, ladministration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de ladministration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et dhéparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de ladministration simultanée de thrombolytiques et dhéparine avec lAAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que ladministration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque détudes dinteractions avec dautres AINS, il nest pas actuellement clairement établi si le risque daugmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, lassociation clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur lactivation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, ladministration concomitante dun ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Interactions avec dautres médicaments : le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

Ladministration de 80 mg doméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,

soit à 12 heures dintervalle, a diminué lexposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose dentretien). Linhibition de lagrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose dentretien). Une interaction similaire est attendue avec lésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue dévénements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, lassociation doméprazole ou désoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de lexposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose dentretien) lors de lassociation de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. Linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel. Il ny a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant lacidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à lexception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec lactivité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et dautres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique na été constatée lors de ladministration simultanée de clopidogrel et daténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, lactivité pharmacodynamique du clopidogrel na pas présenté de modification sensible en cas dadministration simultanée de phénobarbital ou doestrogènes.

Ladministration concomitante du clopidogrel na pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides nont pas eu dinfluence sur labsorption du clopidogrel.

Les données de létude CAPRIE montrent que lassociation du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude dinteraction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique na été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont linsuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable dinteraction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Dans la mesure où il nexiste pas de données cliniques sur lutilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez lanimal nont pas montré deffets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, laccouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Dans lespèce humaine il nexiste pas de données concernant lexcrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez lanimal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Par mesure de précaution, lallaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par clopidogrel.

Fertilité

Les études effectuées chez lanimal nont pas montré daltération de la fécondité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de létude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour sest montré globalement comparable à celle de lAAS 325 mg/jour, indépendamment de lâge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci après. En plus de lexpérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour lAAS.

Dans CURE, il na pas été constaté daugmentation des saignements majeurs avec lassociation clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou dhéparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement dorigine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement dorigine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il ny a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système dorganes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence indéterminée*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris neutropénie sévère

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique 4.4), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.4)*

Affections psychiatriques

Hallucinations, confusion

Affections du système nerveux

Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont lissue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement

Troubles du goût

Affections oculaires

Saignement oculaire (conjonctival, intra‑oculaire, rétinien)

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertige

Affections vasculaires

Hématome

Hémorragie grave, hémorragie dune plaie opératoire, vascularite, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles

Affections gastro-intestinales

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence

Hémorragie rétro-péritonéale

Hémorragie gastro-intestinale et rétro-péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite

Affections hépato-biliaires

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Contusion

Rash, prurit, saignement cutané (purpura)

Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angidème, syndrome dhypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie

Troubles généraux et anomalies liées à ladministration

Saignement au point dinjection

Fièvre

Investigations

(examens biologiques)

Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de lagrégation plaquettaire à lexclusion de lhéparine, code ATC: B01AC-04.

Mécanisme daction

Le clopidogrel est une pro-drogue dont lun des métabolites est un inhibiteur de lagrégation plaquettaire.

Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe lagrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de ladénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc lactivation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par lADP, de sorte que lagrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration dune fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. Lagrégation plaquettaire provoquée par dautres agonistes de lADP est également inhibée par la neutralisation de lamplification de lactivation plaquettaire par lADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par dautres médicaments, tous les patients nauront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

Ladministration répétée de 75 mg par jour sest traduite par une inhibition importante de lagrégation plaquettaire induite par lADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau déquilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A létat déquilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis dobtenir un taux moyen dinhibition de 40% à 60%. Lagrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après larrêt du traitement.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et lefficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients : létude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à lAAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à lAAS et à dautres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

Létude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation dathérothrombose qui sest manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de lAAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë dinfarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère dévaluation combinant linfarctus du myocarde, laccident vasculaire cérébral ischémique et le décès dorigine vasculaire) par rapport à lAAS. Dans lanalyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à lAAS, déviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue dun nouvel événement ischémique. Lanalyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et lAAS (6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent dinfarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de lAAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3% ; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans létude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sousgroupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque létude CAPRIE na pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer lefficacité dans chacun des sous-groupes, il nest pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de lévénement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Population pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement.

La dose de 0,2 mg/kg a permis datteindre un pourcentage moyen dinhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par lADP de 5 μM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints dune cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusquà la deuxième étape chirurgicale.

La durée moyenne entre lanastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à létude était de 20 jours.

Environ 88 % des patients ont reçu de lacide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement na été observée sur le critère dévaluation composite associant décès, thrombose de lanastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2).

Le saignement a été leffet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo).

Cependant, aucune différence significative des taux de saignement na été observée entre les deux groupes.

Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont lanastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusquà 18 mois.

Aucun événement nouveau relatif à la tolérance na été observé pendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel.

Une étude de biodisponibilité relative chez ladulte, a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale dune dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale dune dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après ladministration. Les données délimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux dabsorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines nest pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est dabord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi lagrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose dentretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Elimination

Après ladministration par voie orale dune dose de clopidogrel marqué au 14C chez lhomme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent ladministration. Après ladministration par voie orale dune dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie délimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie délimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration dune dose unique quaprès administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2- oxo-clopidogrel. Selon des études dagrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

Lallèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont denviron 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à léquilibre). Aucune différence importante ni dans lexposition au métabolite actif, ni dans linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire (IAP) na été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, lexposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5μM dADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). LIAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, lexposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, lIAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à lIAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à lIAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population na pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration déquilibre, lexposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que lIAP (avec 5 μM dADP) a diminué de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de létude présentée ci-dessus.

Linfluence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel na pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux dévénements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), laugmentation du taux dévénements na été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux dévénements na été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études na inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.

Chez linsuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), linhibition de lagrégation plaquettaire induite par lADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, lallongement du temps de saignement a été similaire à lallongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez linsuffisant hépatique

Après ladministration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, linhibition de lagrégation plaquettaire induite par lADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. Lallongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à lorigine dun métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant dévaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, acide stéarique.

Pelliculage: cire de Carnauba, OPADRY II rose 31K34111 [lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), oxyde de fer rouge (E172)].

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92707 COLOMBES CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·396 840-0 ou 34009 396 840 0 0: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 841-7 ou 34009 396 841 7 8: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 842-3 ou 34009 396 842 3 9: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 844-6 ou 34009 396 844 6 8: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 845-2 ou 34009 396 845 2 9: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 846-9 ou 34009 396 846 9 7: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

·396 847-5 ou 34009 396 847 5 8: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 01/08/2014

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui sagrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).

Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé est utilisé chez ladulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue dévénements athérothrombotiques (tels que laccident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).

On vous a prescrit CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue de tels événements graves car :

·Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom dathérosclérose), et

·Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie des membres inférieurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

·Si vous avez une maladie actuellement responsable dun saignement tel quun ulcère de lestomac ou un saignement dans le cerveau ;

·Si vous souffrez dinsuffisance hépatique sévère.

Si vous pensez être dans lun de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Si lune des situations mentionnées ci-dessous sapplique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous avez un risque hémorragique tel que :

oune maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de lestomac) ;

odes troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein dun tissu, dun organe ou dune articulation) ;

oune blessure grave récente ;

oune intervention chirurgicale récente (y compris dentaire) ;

oune intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.

·Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) survenu dans les sept derniers jours.

·Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.

·Si vous avez des antécédents dallergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour traiter votre maladie.

Pendant la prise de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé :

·Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire).

·Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes dépingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 "Effets indésirables éventuels ").

·Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, larrêt du saignement peut demander plus de temps que dhabitude. Ceci est lié au mode daction de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater danormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 "Effets indésirables éventuels ").

·Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.

Enfants et adolescents :

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de labsence defficacité.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même sil sagit dun médicament obtenu sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent exercer une influence sur lutilisation de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ou vice-versa.

Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :

·des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),

·un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,

·de lhéparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang,

·de loméprazole, de lésoméprazole ou de la cimétidine pour des maux destomac,

·du fluconazole, du voriconazole, de la ciprofloxacine ou du chloramphénicol, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement dinfections bactériennes ou fongiques,

·de la carbamazépine ou de loxcarbazépine pour le traitement de certaines formes dépilepsies,

·de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,

·un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,

·du moclobémide, pour le traitement de la dépression.

Une utilisation occasionnelle dacide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans dautres circonstances doit être discutée avec votre médecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans aliment.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Si vous allaitez ou prévoyez dallaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé:

Ce médicament contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de un comprimé de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé par jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.

Vous devez prendre CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Contactez votre médecin ou le service durgences de lhôpital le plus proche en raison du risque de saignement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre un comprimé de CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à lheure habituelle.

Si vous vous en apercevez au delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à lheure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé :

Ninterrompez pas le traitement sans laccord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant darrêter votre traitement.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :

·Fièvre, signes dinfection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares diminutions de certaines cellules sanguines.

·Signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes dépingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").

·Gonflement de la bouche ou affections de la peau telles quéruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes dune réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé sont les saignements. Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés.

En cas de survenue dun saignement prolongé sous CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé, si vous vous coupez ou si vous vous blessez, larrêt du saignement peut demander plus de temps que dhabitude. Ceci est lié au mode daction de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater danormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 "Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales").

Les autres effets indésirables comprennent :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure destomac.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

Céphalée, ulcère de lestomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans lestomac ou lintestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et dengourdissement.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000) :

Vertige.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires, parfois associées à de la toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ; gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; changements dans le goût des aliments.

De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Clopidogrel ............ 75,00 mg

(Sous forme de bésilate)

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, acide stéarique.

Pelliculage: cire de carnauba, OPADRY II rose 31K34111 [lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), oxyde de fer rouge (E172)].

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que CLOPIDOGREL BIOGARAN 75 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92707 COLOMBES CEDEX

Exploitant

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92707 COLOMBES CEDEX

Fabricant

SPECIFAR S.A

1, 28 OCTOVRIOU STR.

AG. VARVARA

12351 ATHENES

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM