CLIMENE, comprimé enrobé

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source: ANSM - Mis à jour le : 11/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLIMENE, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Valérate d'estradiol micronisé ........ 2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé ........ 2,000 mg

Acétate de cyprotérone micronisé ............. 1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir également rubrique 4.4).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

CLIMENE est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant :

Prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant :

·1 comprimé blanc (valérate d'estradiol) du 1er au 11ème jour,

·1 comprimé rose (valérate d'estradiol + acétate de cyprotérone) du 12ème au 21ème jour.

Après un intervalle libre de tout traitement de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent survenir.

Le traitement peut débuter nimporte quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie substitutive séquentielle.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d'oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de 12 heures. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » ou saignements.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMENE nest pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes dinsuffisance hépatique

CLIMENE na pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes dinsuffisance hépatique.

CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant dune maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes dinsuffisance rénale

CLIMENE na pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes dinsuffisance rénale.

Mode dadministration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex : cancer de l'endomètre),

·Hémorragie génitale non diagnostiquée,

·Hyperplasie endométriale non traitée,

·Antécédent ou présence d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

·Troubles thrombophiliques connus (p. ex : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4),

·Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (p. ex : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·Porphyrie,

·Affection hépatique sévère ou antécédent daffection hépatique jusquà normalisation des tests hépatiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance : Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions demploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris dimagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par CLIMENE, en particulier :

·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

·facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous),

·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein,

·hypertension artérielle,

·troubles hépatiques (p. ex. : adénome hépatique),

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

·diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

·lithiase biliaire,

·migraines ou céphalées sévères,

·lupus érythémateux disséminé,

·antécédents dhyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

·épilepsie,

·asthme,

·otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication ou dans les cas suivants :

·ictère ou altération de la fonction hépatique,

·augmentation significative de la pression artérielle,

·céphalée de type migraine inhabituelle,

·grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre augmente en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices destrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose destrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, lassociation cyclique dun progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou une thérapie combinée continue estroprogestative prévient laugmentation du risque associé au THS à base destrogène seul.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après larrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin déliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

Lensemble des données disponibles suggère que la prise dun THS (possiblement à base d'estrogène seul ou combiné estrogène/progestatif) augmente le risque de cancer du sein ; cette augmentation du risque dépend de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Womens Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques concluent de façon cohérente à une augmentation du risque de survenue de cancer du sein, chez les femmes qui prennent un THS combiné estrogène/progestatif. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Laugmentation du risque devient significative après quelques années dutilisation. Le risque diminue dès larrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner la détection radiologique dun cancer du sein.

Cancer de lovaire :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux :

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru daccident thromboembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus daccidents thromboemboliques veineux sont : utilisation des estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il nexiste aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Afin de prévenir le risque thromboembolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas dimmobilisation prolongée consécutive à une chirurgie de confort, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant lintervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque dun THS doit être évalué avec précaution.

Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un facteur de risque individuel de sévérité supérieure, une augmentation synergique du risque de thrombose est possible. Ce risque accru peut être supérieur à un simple cumul des facteurs de risque. Le THS ne doit pas être prescrit en cas dévaluation négative du rapport bénéfice/risque.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux dune jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :

Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence de protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estrogène/progestatif ou à base destrogène seul.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base destrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec lâge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Les thérapies combinées estrogène/progestatif ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque d'AVC ischémique.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions demploi

·Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec des taux modérément élevés de triglycérides dans le sang doivent être étroitement surveillées. Ces taux des triglycérides peuvent augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

·Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

·Lutilisation du THS naméliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement continu combiné ou à base destrogène seul après 65 ans.

·Chez les femmes présentant un angidème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angidème.

·Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose et au fructose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicament associé doit être consulté pour identifier déventuelles interactions.

Effets des autres médicaments sur CLIMENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de lefficacité par induction enzymatique), par exemple :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex : les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex : la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, léfavirenz) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine, loxcarbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum), .

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Linduction enzymatique peut être observée dès les premiers jours de traitement. Linduction enzymatique maximale sobserve généralement en quelques semaines. Linduction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines après larrêt du traitement.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles :

Ladministration concomitante dhormones sexuelles avec de nombreuses associations dinhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec les inhibiteurs du VHC, peut entrainer une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux. Dans certains cas, leffet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH / VHC prescrit conjointement doit être consulté pour identifier déventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex : le fluconazole, litraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex : la clarithromycine, lerythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) telles que la protéine porteuse des corticostéroïdes et des fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des sucres, et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plus dinformation, voir rubrique 4.4. « Autres précautions demploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone sur le ftus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. Aucun effet sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été observé chez les femmes utilisant CLIMENE.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus graves associés à lutilisation dun traitement hormonal substitutif de la ménopause sont aussi mentionnés en rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans que lassociation à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

·réaction dhypersensibilité,

·modification du poids (augmentation ou diminution),

·humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

·céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

·troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

·palpitations,

·douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements,

·rash, prurit, érythème noueux, urticaire, hirsutisme, acné,

·crampes musculaires,

·saignements utérins/vaginaux incluant « spottings » (saignements irréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire,

·dème, fatigue.

Risque de cancer du sein

·Une augmentation jusquà deux fois du risque de cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

·Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base destrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estrogène/progestatif.

·Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

·Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS - Million Women Study) sont présentés ci-après :

Etude MWS - risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche dâge (années)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes qui nont jamais utilisé de THS après une période de 5 ans*2

Risque ratio et IC 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

THS à base destrogène seul

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

THS combiné estrogène / progestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

*2 Issu des taux dincidence de base dans les pays développés.

# Risque ratio global. Le risque ratio nest pas constant mais augmente avec la durée dutilisation.

Note : lincidence de base du cancer du sein étant différent pour chaque pays de lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie aussi de façon proportionnelle.

Etudes US WHI - risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche dâge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*3

estrogène / progestatifs (CEE + MPA)§

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

*3 Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui na pas montré daugmentation du cancer du sein.

§ Quand lanalyse était restreinte aux femmes qui navaient pas reçu de THS avant létude, il ny avait pas daugmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

CEE : estrogènes conjugués équins

MPA : acétate de médroxyprogestérone

Risque de cancer de lendomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation dun THS à base destrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base destrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

Lajout d'un progestatif au traitement à base destrogène seul pendant au moins 10 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans létude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans na pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque thrombo-embolique veineux (TEV)

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après:

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche dâge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

THS oral à base destrogène seul*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestérone

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

*4 Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie des artères coronaires

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après lâge de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque daccident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation dun traitement à base d'estrogène seul ou dun traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées risque supplémentaire daccident vasculaire cérébral ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

Tranche dâge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Aucune différenciation faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique.

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont également été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

·affections biliaires ;

·troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

·probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

·Chez les femmes présentant un angidème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angidème (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : anti-androgènes et estrogènes, code ATC : G03HB01

CLIMENE contient une association cyclique de valérate d'estradiol micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé.

VALERATE DESTRADIOL :

Le principe actif, le 17ß-estradiol est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

ACETATE DE CYPTROTERONE :

L'acétate de cyprotérone dérivé de la 17-OH-progestérone est un progestatif puissant à longue durée d'action, et forte activité antigonadotrope. Il est dépourvu d'activité androgénique. L'adjonction d'acétate de cyprotérone, en seconde partie du traitement, permet d'exercer un effet protecteur vis à vis du risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

·Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

·Prévention de lostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

L'association de valérate d'estradiol 17-ß micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autre des principes actifs pris isolément.

Le valérate d'estradiol et l'acétate de cyprotérone sont complètement absorbés par voie orale. Lors de l'absorption et du premier passage hépatique, le valérate d'estradiol subit une hydrolyse complète en 17-ß estradiol et acide valérique, qui suit le catabolisme classique des acides gras.

Après administration unique, le Cmax est atteint en 1-3 heures, pour les deux principes actifs. Le retour de la concentration plasmatique de l'estrogène aux valeurs de base se produit entre 6 et 24 heures. Les taux plasmatiques d'estradiol induits par le traitement sont de l'ordre de ceux considérés comme efficaces pour la prévention de l'ostéoporose (50 à 100 pg/ml).

La concentration plasmatique de l'acétate de cyprotérone diminue en 2 phases dont les demi-vies sont de 3-4 heures et de 2-4 jours. En administration réitérée, les concentrations plasmatiques d'acétate de cyprotérone peuvent être augmentées de 2 à 4 fois.

L'estradiol est éliminé à 90 % par l'urine et 10 % par les fécès avec une demi-vie d'un jour. L'acétate de cyprotérone est éliminé sous forme de métabolites à 30 % par le rein et 70 % par voie biliaire avec une demi-vie de 2 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aiguë et les études en administration réitérée n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in-vivo et in-vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plus récentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivés stéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente, pouvait induire la formation d'adduits à l'ADN (accompagnée d'une augmentation de la réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'exposition, qui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in-vivo à l'animal, l'acétate de cyprotérone provoque, comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésions hépatiques en foyers, peut-être prénéoplasiques, avec altération des enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Les données cliniques disponibles à ce jour ne laissent pas supposer une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose, amidon de maïs, povidone (K25), talc, stéarate de magnésium, saccharose, povidone (K90), macrogol 6 000, carbonate de calcium, cire E*, glycérol, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, pigment à l'oxyde de fer rouge.

La cire E* est obtenue par estérification partielle d'un mono acide aliphatique saturé extrait de la lignite naturelle avec de l'éthylène glycol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquette (PVC/Aluminium) de 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses)

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·336 043-7: 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 1.

·336 044-3: 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 22 février 1993

Date de dernier renouvellement : 22 février 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

13 octobre 2015

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 11/07/2017

Dénomination du médicament

CLIMENE, comprimé enrobé

Valérate destradiol micronisé / Acétate de cyprotérone micronisé

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLIMENE, comprimé enrobé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLIMENE, comprimé enrobé?

3. Comment prendre CLIMENE, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLIMENE, comprimé enrobé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CLIMENE, comprimé enrobé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: anti-androgènes et estrogènes- code ATC G03HB01

CLIMENE est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types d'hormones féminines, un estrogène (valérate d'estradiol micronisé) et un progestatif (acétate de cyprotérone micronisé).

CLIMENE est utilisé pour :

Soulager les symptômes apparaissant après la ménopause

Lors de la ménopause, la quantité destrogène produite par lorganisme féminin chute. Chez certaines femmes, cette chute se traduit par des symptômes tels quune sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (les « bouffées de chaleur »). CLIMENE soulage ces symptômes après la ménopause.

CLIMENE vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent gravement votre vie quotidienne.

Prévenir lostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité des os (ostéoporose). Votre médecin vous expliquera quelles options soffrent à vous.

Si vous présentez un risque accru de fractures en raison dune ostéoporose et que d'autres médicaments ne vous conviennent pas, vous pouvez utiliser CLIMENE pour prévenir l'ostéoporose après la ménopause.

L'expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLIMENE, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Antécédents médicaux et examens réguliers

Lutilisation dun THS entraine des risques qui doivent être pris en considération lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de le continuer.

Lexpérience chez les femmes avec une ménopause précoce (liée à une insuffisance ovarienne ou à une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à lutilisation dun THS peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de pratiquer un examen physique. Cet examen peut inclure un examen de vos seins et/ou si nécessaire, un examen gynécologique.

Dès que vous commencez CLIMENE, consultez votre médecin pour des examens réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces examens, celui-ci pourra aborder avec vous les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par CLIMENE.

Faites régulièrement une mammographie en suivant les recommandations de votre médecin.

Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé :

Si lune des situations suivantes sapplique à vous ou si vous vous posez des questions sur les points suivants, parlez-en à votre médecin avant de prendre CLIMENE.

Ne prenez pas CLIMENE, comprimé enrobé :

·si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thrombose) tel que dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

·si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot sanguin dans les artères, telle quune crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine,

·si vous avez des troubles de la coagulation sanguine (tels quun déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine),

·si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou sil existe une suspicion que vous en ayez un,

·si vous avez un cancer sensible à lestrogène tel quun cancer de la paroi de lutérus (endomètre) ou sil existe une suspicion que vous ayez un,

·si vous avez un développement exagéré de la paroi de lutérus (hyperplasie de l'endomètre) non traité,

·si vous avez des saignements vaginaux non expliqués,

·si vous avez ou avez eu une maladie du foie, et que vos tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale,

·si vous avez une maladie héréditaire rare du sang appelée «porphyrie»,

·si vous êtes allergique au valérate destradiol, à lacétate de cyprotérone ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

Si lune de ces pathologies apparaît pour la première fois lors du traitement avec CLIMENE, arrêtez le traitement et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendreCLIMENE.

Un traitement ne doit être initié que si les symptômes affectent votre qualité de vie.

Un examen médical est nécessaire avant et périodiquement en cours de traitement. A intervalles réguliers (au moins une fois par an), votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés à un traitement hormonal substitutif afin d'évaluer si vous devez poursuivre ou arrêter votre traitement.

Un examen clinique régulier des seins sera effectué par votre médecin, en particulier en cas d'antécédents de cancer du sein dans votre famille ou si vous présentez des kystes ou des nodules des seins. Votre médecin pourra également être amené à vous prescrire des examens dimagerie médicale, comme une mammographie. Prévenez votre médecin si vous constatez une modification de vos seins pendant le traitement.

Les femmes qui utilisent un traitement hormonal substitutif ont un risque augmenté de développer une maladie thrombo-embolique, un cancer du sein ou de l'utérus, et peut-être un accident cardiovasculaire ou un accident vasculaire cérébral.

Signalez à votre médecin avant de débuter le traitement si vous avez déjà eu un des signes suivants car ils peuvent revenir ou saggraver pendant le traitement par CLIMENE. Dans les situations suivantes, le traitement de la ménopause n'est pas contre-indiqué mais nécessite une surveillance particulière :

·si vous avez une tension artérielle élevée,

·si vous avez des facteurs de risque de développer des caillots de sang (voir « Effet des THS sur le cur et la circulation »),

·si vous avez un risque augmenté davoir un cancer du sein (par exemple, si votre mère, votre grand-mère ou votre sur a eu un cancer du sein) et de toute autre tumeur dépendante des estrogènes,

·si vous avez un diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

·si vous avez une endométriose (affection caractérisée par la présence de muqueuse utérine en dehors de l'utérus),

·si vous avez un fibrome utérin,

·si vous avez des antécédents dépaississement de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre),

·si vous avez des troubles hépatiques. Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS,

·si vous avez des calculs biliaires,

·si vous avez une rétention de liquide en raison de problèmes cardiaques ou rénaux,

·si vous avez une épilepsie, des migraines ou maux de tête sévères,

·si vous avez un asthme,

·si vous avez une maladie du système immunitaire pouvant affecter plusieurs parties du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

·si vous avez un taux très élevé de certaines graisses dans le sang (les triglycérides),

·si vous avez une otospongiose (affection de l'oreille entraînant une baisse de l'audition).

Arrêtez de prendre CLIMENE et prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants :

·apparition de toute situation mentionnée dans la rubrique « Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé »,

·jaunisse (au niveau des yeux et de la peau) ou anomalies du bilan biologique du foie,

·augmentation significative de la pression artérielle (les signes pouvant être un mal de tête, une fatigue ou une sensation vertigineuse),

·première survenue dun mal de tête type « migraine »,

·apparition de signe possible dune formation de caillot sanguin tel que :

- Douleur inhabituelle dans les jambes, rougeurs au niveau des membres,

- Douleur dans la poitrine, pouls irrégulier, essoufflement soudain,

·autre signe tel que : perte de connaissance, confusion, maux de têtes sévères inhabituels, troubles visuels, élocution ralentie ou perte de la parole,

·grossesse.

Note : CLIMENE nest pas un contraceptif. Sil sest écoulé moins dun an depuis vos dernières règles, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin dune contraception complémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer :

Croissance excessive de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre)

La prise dun THS à base destrogène seul pendant une longue période peut augmenter le risque dhyperplasie de lendomètre et de cancer de lendomètre.

La prise dun progestatif associé à lestrogène comme dans CLIMENE, permet de réduire ce risque supplémentaire.

Comparaison

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et qui ne prennent pas de THS, en moyenne, 5 sur 1000 auront un cancer de lendomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui prennent un THS à base destrogènes seuls, le nombre de cas supplémentaires peut varier de 5 à 55 sur 1000 utilisatrices selon la dose et la durée du traitement.

Saignements inattendus

Vous aurez un saignement une fois par mois (dit « hémorragie de privation ») pendant que vous prenez CLIMENE. Cependant, des saignements irréguliers inattendus ou des gouttes de sang (« spotting ») peuvent survenir dans les premiers mois dutilisation de CLIMENE. Si ces saignements persistent pendant plus de six mois ou s'ils apparaissent au bout de six mois d'utilisation, ou sils continuent après larrêt de ce traitement, votre médecin doit en rechercher la cause, consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données suggèrent que la prise dun THS à base d'estrogène seul ou à base destrogène associé à un progestatif (THS combiné), augmente le risque de cancer du sein ; ce risque supplémentaire dépend de la durée de prise du THS. Ce risque supplémentaire devient évident après environ 3 ans. Toutefois, il revient à la normale en quelques années (maximum 5 ans) après l'arrêt du THS.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans ne prenant pas de THS, en moyenne 9 à 17 femmes sur 1000 auront un diagnostic de cancer du sein après une période de 5 ans. Pour les femmes âgées de 50 à 79 ans prenant un THS estro-progestatif pendant plus de 5 ans, il y aura 13 à 23 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 4 à 6 cas supplémentaires).

Vérifiez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que:

·capitons au niveau de la peau,

·modifications au niveau du mamelon,

·boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est conseillé de participer aux programmes de dépistage par mammographie lorsque ces programmes sont proposés. Lors dun dépistage par mammographie, il est important que vous informiez linfirmière ou le professionnel de santé qui procède à lexamen par rayons X que vous prenez un THS, car ce médicament peut augmenter la densité mammaire et ainsi modifier le résultat de la mammographie. Si la densité mammaire est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les anomalies.

Votre médecin vous indiquera la fréquence à laquelle réaliser cet examen.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de lovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura entre 2 et environ 3 cas sur 2 000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effet dun THS sur le cur et la circulation :

Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est denviron 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, surtout pendant la première année de traitement.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si l'un deux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement soudain, l'effondrement, voire parfois le décès.

Le risque d'avoir un caillot de sang augmente lorsque vous vieillissez et si lune des situations suivantes sapplique à vous. Signalez à votre médecin si l'une de ces situations s'applique à vous :

·si un de vos parents proches ou de votre famille, a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe,

·si vous êtes en surpoids sévère (IMC> 30 kg/m²),

·si vous avez une maladie sévère atteignant notamment la peau (lupus érythémateux disséminé),

·si vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

·si vous devez rester alitée ou immobilisée pendant une longue période en raison dune chirurgie, blessure ou maladie grave (voir également rubrique 3 « Si vous devez subir une intervention chirurgicale »),

·si vous avez un cancer.

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « Arrêtez de prendre CLIMENE et prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants ».

Si vous présentez plus d'un facteur de risque, le risque davoir un caillot de sang peut être plus important que la simple addition des deux risques.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Arrêtez de prendre CLIMENE et contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez des signes possibles d'une formation de caillots sanguins, tels que:

·gonflement douloureux dune de vos jambes,

·douleur sévère et soudaine dans la poitrine,

·difficulté à respirer.

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il ny a pas de preuves qui montrent que le THS participe à la prévention dune crise cardiaque.

Le risque de développer une maladie cardiaque dépend fortement de lâge. Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estroprogestatif ont un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Contactez immédiatement votre médecin et arrêtez le THS si vous avez une douleur dans la poitrine qui se propage dans le bras ou le cou. Cette douleur peut être un signe dune maladie cardiaque.

Accident Vasculaire Cérébral (AVC)

Le risque davoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.

Le nombre de cas supplémentaires d'AVC liés à lutilisation dun THS augmente avec lâge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de plus de 5 ans.

Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de plus de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Contactez immédiatement votre médecin et arrêtez le THS si vous présentez l'un des signes suivants : vision trouble ou diminuée dun ou des deux yeux, maux de tête sévères soudains, faiblesse, engourdissement ou paralysie de la face, du bras ou de la jambe, étourdissements, perte d'équilibre ou de coordination. Il peut s'agir de signes évocateurs d'un AVC.

Autres pathologies :

·Les estrogènes peuvent provoquer une rétention deau et, par conséquent, votre médecin pourrait vous examiner attentivement si vous avez des problèmes cardiaques ou rénaux.

·Les femmes avec un taux modérément élevé de triglycérides dans le sang doivent être surveillées. Ce taux de triglycérides peut augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

·Le THS nempêche pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après lâge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Les médicaments contenant des estrogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angio-dème en cas d'angio-dème héréditaire. En cas de survenue d'un des symptômes d'angio-dème suivants: gonflement de la face, de la langue et/ou du pharynx et/ou difficulté à avaler ou une urticaire associé à des difficultés pour respirer, consultez immédiatement votre médecin.

Si les symptômes de déficit en estrogènes liés à la ménopause persistent malgré le traitement, parlez-en à votre médecin.

Si des saignements abondants surviennent, consultez votre médecin.

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose et au fructose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Autres médicaments et CLIMENE

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interférer avec les effets de CLIMENE. Cette interférence peut entrainer des saignements irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

·Les médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par exemple les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine, ainsi que potentiellement loxcarbazépine, le topiramate et le felbamate).

·Les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (par exemple la rifampicine et la rifabutine).

·Les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le VIH et par le virus de lhépatite C (appelés inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, par exemple, la névirapine, léfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir).

·Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

·Les médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par exemple la griséofulvine, le fluconazole litraconazole, le kétoconazole et le voriconazole).

·Les médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (par exemple la clarithromycine et lérythromycine).

·Les médicaments utilisés dans le traitement de certaines maladies cardiaques ou de lhypertension artérielle (par exemple le vérapamil, le diltiazem).

·Le jus de pamplemousse.

Analyses en laboratoire

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire danalyse que vous prenez CLIMENE, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

CLIMENE, comprimé enrobé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

CLIMENE est indiqué seulement chez les femmes ménopausées et n'a pas d'indication pendant la grossesse ou l'allaitement. Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

La découverte d'une grossesse exposée par mégarde à ce médicament n'en justifie pas l'interruption.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été observé chez les utilisatrices de CLIMENE.

CLIMENE contient du lactose monohydraté et du saccharose.

3. COMMENT PRENDRE CLIMENE, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Utilisez toujours CLIMENE exactement comme votre médecin vous la indiqué. En cas de doute, demandez-lui, ou demandez à votre pharmacien.

Votre médecin veillera à vous prescrire la dose la plus faible pendant une durée la plus courte possible pour traiter vos symptômes. Si vous avez l'impression que la dose est trop forte ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Mode d'administration

Voie orale.

Posologie

Le traitement sera utilisé à raison d'un comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant:

·prendre 1 comprimé blanc par jour pendant 11 jours, puis 1 comprimé rose par jour pendant les 10 jours suivants,

·puis respecter une période sans traitement de 7 jours.

Le traitement peut débuter n'importe quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie séquentielle.

Des saignements évoquant les règles peuvent survenir pendant la période d'interruption. Ces saignements sont normaux et peu abondants.

Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Détachez délicatement le disque-calendrier. Collez-le sur le disque vert de la plaquette et placez le jour de la prise du premier comprimé exactement sous la case rose « départ ». Par exemple: si le premier jour de la prise est un lundi, vous collez le disque calendrier sur la plaquette de telle manière que « lun » se trouve sous la case rose « départ ».

Ceci vous permet de contrôler la prise régulière de CLIMENE.

1er jour :

Commencez la plaquette par le comprimé blanc situé sur la case «départ».

Les jours suivants :

Respectez l'ordre de prise indiqué par les flèches.

Plaquettes suivantes :

Vous commencez votre plaquette après une interruption de 7 jours sans tenir compte de la date de vos règles éventuelles. Par exemple, si vous avez commencé la première plaquette un lundi, vous commencerez les plaquettes suivantes un lundi, même si vos règles ne sont pas terminées.

Dans tous les cas conformez-vous strictement à l'ordonnance de votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de CLIMENE est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre chirurgien que vous prenez CLIMENE. Il sera peut-être nécessaire darrêter le traitement environ 4 à 6 semaines avant lopération afin de réduire le risque de caillots sanguins (voir rubrique 2. « Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse) »). Demandez à votre médecin quand vous pourrez reprendre CLIMENE.

Populations particulières

a) Enfants et adolescentes :

CLIMENE nest pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

b) Personnes âgées :

Pour les femmes âgées de plus de 65 ans, voir rubrique 2. « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre CLIMENE, comprimé enrobé ? ».

c) Patientes atteintes dinsuffisance hépatique :

CLIMENE na pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes dinsuffisance hépatique. CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant dune maladie hépatique sévère (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé dans les cas suivants »).

d) Patientes atteintes dinsuffisance rénale:

CLIMENE na pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes dinsuffisance rénale.

Si vous avez pris plus de CLIMENE, comprimé enrobé que vous n'auriez dû :

Un surdosage peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements irréguliers. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire mais vous devriez consulter votre médecin si vous êtes concernée.

Si vous oubliez de prendre CLIMENE, comprimé enrobé :

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous n'avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CLIMENE :

A l'arrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

Dans tous les cas, conformez-vous strictement à l'ordonnance de votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les femmes qui utilisent un THS ont un risque légèrement augmenté de développer les maladies suivantes par rapport aux femmes qui nen utilisent pas :

·cancer du sein,

·croissance excessive de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre), ou cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre),

·cancer de lovaire,

·caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolie veineuse),

·maladie cardiaque,

·accident vasculaire cérébral,

·probable perte de mémoire si le THS est débuté après lâge de 65 ans.

Les médicaments contenant des estrogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angio-dème en cas d angio-dème héréditaire.

Pour plus d'informations sur ces effets indésirables, voir la rubrique 2.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés suite à ladministration de traitements estro-progestatifs (effets de classe) :

·affections biliaires ;

·troubles cutanés et sous-cutanés :

odécoloration de la peau à certains endroits comme le visage ou le cou (dit chloasma ou masque de grossesse)

odémangeaison avec rougeurs ou plaies (érythème polymorphe),

onodules rouges douloureux (érythème noueux).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un THS sans que lassociation à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

·réaction dhypersensibilité (allergie),

·prise de poids ou diminution de poids,

·humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

·maux de tête, vertige, migraine,

·troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

·palpitations (le fait de sentir les battements du cur),

·douleurs abdominales, nausées, dyspepsie (difficultés à digérer), ballonnements, vomissements,

·rash (éruption cutanée), prurit (démangeaison), érythème noueux (nodule rouge douloureux au niveau de la peau), urticaire, hirsutisme (poils sur la peau), acné,

·crampes musculaires,

·saignements utérins/vaginaux, y compris des « petits » saignements irréguliers (disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur/tension au niveau des seins, augmentation du volume des seins, règles douloureuses, écoulement vaginal (leucorrhée), syndrome prémenstruel,

·dème, fatigue.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLIMENE, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CLIMENE, comprimé enrobé  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont :

Valérate d'estradiol micronisé............ 2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé............ 2,000 mg

Acétate de cyprotérone micronisé...... 1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

·Les autres composants sont :

Le lactose, l'amidon de maïs, la povidone, le talc, le stéarate de magnésium, le saccharose, le macrogol 6000, le carbonate de calcium, la cire E, le glycérol, le dioxyde de titane, l'oxyde de fer jaune, le pigment à l'oxyde de fer rouge.

Quest-ce que CLIMENE, comprimé enrobé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimés enrobés. Boîte de 21.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Fabricant  Retour en haut de la page

DELPHARM LILLE

PARC DACTIVITES ROUBAIX-EST

22 RUE DE TOUFFLERS

CS 50070

59452 LYS-LEZ-LANNOY

Ou

BAYER WEIMAR GMBH UND CO. KG

DOBEREINERSTRASSE 20

99424 WEIMAR

ALLEMAGNE

Ou

BAYER AG

13342 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

mars 2016.

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM