CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

source: ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Carvédilol . 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection ≤ 35%), en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique.

·Dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisance cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois de 50%, IC95% [33% - 75%] (voir rubrique 5.1).

·Dans l'étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 1 an de 35%, IC95% [19% - 48%] (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte.

Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant au moment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire la fréquence de survenue d'hypotension artérielle en particulier orthostatique, ou de décompensation.

La posologie doit être adaptée à chaque patient.

Le traitement doit être instauré sous surveillance médicale particulière, à l'administration de la première dose. L'augmentation des doses jusqu'à détermination de la dose efficace (définie comme étant la dose maximale tolérée) se fera sous surveillance médicale.

Cette période d'adaptation posologique progressive dure au moins 6 semaines.

a) Avant le traitement par carvédilol

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère à modérée.

De même, pour les patients en insuffisance cardiaque sévère, en l'absence de données dans l'étude COPERNICUS sur le délai de stabilité requis avant l'instauration du traitement, il est recommandé par prudence de ne pas instaurer le traitement avant 4 semaines de stabilité.

L'administration de la première dose et les augmentations successives de posologies devront être réalisées en consultation, par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

b) Administration de la première dose

Le premier jour, une première dose de 3,125 mg doit être instaurée sous surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (voir Modalités de surveillance dans la rubrique 4.4. Précautions d'emploi).

c) Premier palier posologique

Si cette première administration s'est révélée être bien tolérée (fréquence cardiaque > 50 batt./min., pression artérielle systolique > 85 mmHg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie sera augmentée le lendemain de la première administration à 3,125 mg deux fois par jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins deux semaines.

Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à 7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signes de décompensation cardiaque.

Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semaine d'administration, en particulier bradycardie < 50 batt./min., hypotension artérielle systolique < 85 mmHg, doit faire arrêter le traitement par carvédilol.

d) Augmentation des doses par paliers

Si la posologie de 3,125 mg deux fois par jour est bien tolérée, elle sera progressivement augmentée à intervalles d'au moins deux semaines à 6,25 mg deux fois par jour, puis 12,5 mg deux fois par jour, et ensuite 25 mg deux fois par jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient. La dose maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.

Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque (voir Modalités de surveillance dans la rubrique 4.4. Précautions d'emploi).

Pendant cette période de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, réduire la dose de carvédilol voire interrompre immédiatement le traitement si nécessaire (notamment en cas d'hypotension sévère, de décompensation d'insuffisance cardiaque avec dème aigu du poumon, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de BAV).

Adapter également si nécessaire les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque.

e) Reprise du traitement après un arrêt éventuel

Si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de deux semaines, la dose de reprise devra être de 3,125 mg deux fois par jour.

Cette dose sera ensuite augmentée conformément aux recommandations de posologie ci-dessus.

f) Renouvellement du traitement après la période de titration

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée, lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne se déstabilise pas.

Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite une surveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravation de l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

·Patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (dèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voie veineuse

·Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 5.2),

·Hypersensibilité au carvédilol ou à l'un des excipients

·Antécédent de réaction anaphylactique

·Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

·Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés

·Bradycardie sévère (< 50 contractions par minute)

·Choc cardiogénique

·Maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire)

·Hypotension sévère (pression systolique < 85 mmHg)

·Phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques

·Association à la floctafénine, au sultopride, à la cimétidine, aux antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) et Ic (cibenzoline, flécaïnide, propafénone) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:

·Association aux antagonistes du calcium, aux antihypertenseurs centraux, aux autres bêta-bloquants sous forme de collyre

·allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère, modérée et sévère.

La surveillance du patient doit prendre en compte le fait que le traitement par carvédilol, comme tout traitement bêta-bloquant, peut entraîner une aggravation de l'insuffisance cardiaque par effet inotrope négatif, notamment pendant la phase de titration des doses.

Le traitement est instauré par une première-dose, suivie d'une posologie initiale faible puis progressivement croissante sous surveillance médicale spécialisée, particulièrement chez le sujet âgé de plus de 65 ans et chez les patients présentant une pression artérielle systolique de base inférieure ou égale à 105 mmHg (voir rubrique 4.2 et Précautions d'emploi).

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez le coronarien (risque de troubles du rythme graves, d'infarctus du myocarde ou de mort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique, hypotension sévère, choc cardiogénique ou BAV).

En raison de la présence de lactose et de polydextrose (source de glucose), ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi

Modalités de surveillance du traitement:

·après la première administration: surveillance clinique toutes les heures pendant un minimum de 3 heures: pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique (signes d'intolérance: vertiges, malaise...), électrocardiogramme au cours de la 3ème heure de surveillance;

·au cours de la première semaine de traitement: pouls, pression artérielle couchée et debout, électrocardiogramme, recherche de signes de décompensation;

·à chaque augmentation de dose: pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire. Une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque et de l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.

Si surviennent sous traitement au long cours:

·une hypotension: réduire la dose de carvédilol à la posologie immédiatement inférieure, voire arrêter le traitement;

·une décompensation de l'insuffisance cardiaque, adapter les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduire également la dose de carvédilol voire interrompre le traitement si nécessaire.

Surveillance de la fonction rénale

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique < 100 mmHg), une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.

Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation de la dose de carvédilol.

Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale.

Sujet diabétique

Une attention particulière est nécessaire lors de l'administration du carvédilol à des patients présentant un diabète sucré, les signes et symptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquant d'être masqués ou atténués.

Une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée chez les diabétiques au moment de l'initiation du traitement par le carvédilol ou à l'augmentation de posologie. Le traitement hypoglycémique doit être ajusté en conséquence (voir rubrique 4.5).

Anesthésie générale

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifs synergiques du carvédilol et des produits anesthésiques (voir rubrique 4.5).

Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire grave, tout comme chez les patients insuffisants cardiaques traités au long cours par carvédilol, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patient reçoit un bêta-bloquant.

Bradycardie

Si le rythme cardiaque diminue au-dessous de 50 battements par minute, le traitement par carvédilol doit être arrêté.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Utiliser le carvédilol avec prudence chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Réactions allergiques

Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères ou suivant un traitement de désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité envers les allergènes ainsi que la gravité des réactions anaphylactiques.

Psoriasis

L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents de psoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapport bénéfice/risques.

Phéochromocytome

Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement par alpha-bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de tout bêta-bloquant.

Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha et bêta-bloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans ces conditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles d'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol du fait de son activité alpha-bloquante puisse empêcher de tels symptômes, il n'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor de Prinzmetal.

Thrombocytopénie

Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie (voir rubrique 4.8).

Thyrotoxicose

Les symptômes peuvent être masqués.

Lentilles de contact

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque de réduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoire gastrique.

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêta-bloquant.

+ Antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) et Ic (cibenzoline, flécaïnide, propafénone),

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

+ Antagonistes du calcium: diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Antihypertenseurs centraux: clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Autres bêta-bloquants utilisés sous forme de collyre

Risque de majoration des effets indésirables des bêta-bloquants avec notamment risque de bradycardie excessive.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG réguliers.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Anticholinestérasiques: galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium....

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur et risques d'hypotension majorés, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, vincamine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine; certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide).

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêta-bloquant.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

Associations à prendre en compte

+ Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Comme il est de règle pour tous les médicaments modifiant la pression artérielle, on doit prévenir les patients de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements ou symptômes analogues sous traitement. Ceci s'applique particulièrement au début du traitement ou lorsque celui-ci est modifié ou encore en cas d'association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les suivants:

Système nerveux central:

·étourdissements.

Cardio-vasculaires:

·bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension et rarement syncope

·dème (périphérique, génital, postural, des membres inférieurs, généralisé, hypervolémie, rétention hydrique)

·possibilité de survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire

·possibilité de décompensation de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'augmentation de dose.

Gastro-intestinaux:

·nausées, diarrhée et vomissements.

Hématologiques:

·thrombocytopénie, nécessitant l'arrêt du traitement.

Métaboliques:

·hyperglycémie (voir Précautions d'emploi dans la rubrique 4.4),

·prise de poids.

Autres:

·anomalies de la vision,

·possibilité d'insuffisance rénale aiguë et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une atteinte vasculaire diffuse et/ou une altération de la fonction rénale (voir Précautions d'emploi dans la rubrique 4.4).

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, à l'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de la bradycardie.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de surdosage peuvent survenir: hypotension sévère, bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmes respiratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et convulsions généralisées peuvent également être observés.

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire. Les traitements suivants peuvent être employés:

·atropine: 0,5 à 2 mg IV (en cas de bradycardie excessive),

·glucagon: d'abord 1 à 10 mg IV, puis 2 à 5 mg/h en perfusion continue (pour assister la fonction cardio-vasculaire),

·sympathomimétiques, suivant le poids corporel et l'effet: dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline.

Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique, la noradrénaline doit être administrée avec surveillance continue de l'état circulatoire.

En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est nécessaire.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou, si cette forme d'administration est inefficace, en IV) ou de l'aminophylline IV doivent être donnés. En cas de convulsion, une lente injection IV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Remarque: en cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement de soutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car, la demi-vie d'élimination du carvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis les compartiments profonds est possible. La durée du traitement antidote dépend de l'importance du surdosage; le traitement d'assistance doit donc être poursuivi jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: ALPHA ET BETABLOQUANTS, Code ATC: C07AG02.

Le carvédilol se caractérise par une composante bêta-bloquante et une composante alpha-bloquante.

Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a comme le propranolol un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétés antioxydantes.

La signification clinique de cette propriété dans le traitement de l'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive, ont montré une diminution des pré-et post-charges ventriculaires, une augmentation de la fraction d'éjection, et une diminution de la taille du ventricule gauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systolique ventriculaire réduite (fraction d'éjection ≤ 35%), d'étiologie ischémique ou non ischémique, le carvédilol associé au traitement conventionnel comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques et éventuellement digitaliques, a entraîné par rapport au placebo, selon les résultats présentés après 6 mois de traitement:

·une réduction de la mortalité toutes causes de 50 % à 6 mois, ce qui correspond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant 6 mois. A noter que la majorité des décès étaient d'origine cardio-vasculaire et ont concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de 70 ans;

·une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de 25 mg deux fois par jour.

Une étude (COPERNICUS) multicentrique, randomisée en double insu versus placebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaque sévère stable (fraction d'éjection < 25 %), d'origine ischémique ou non ischémique, définie par l'absence de signes d'inflation hydrique (dèmes, ascite, râles pulmonaires de stase) et ne nécessitant pas de traitement inotrope ou vasodilatateur par voie veineuse. Le traitement conventionnel associé durant l'essai comportait dans la majorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et un digitalique. De plus, 29% des patients recevaient un traitement par spironolactone.

Le critère principal était la mortalité totale. 2289 patients (âge moyen 63 ans) ont été randomisés (1156 patients sous carvédilol, 1133 sous placebo). L'étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d'une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par carvédilol après 2 ans et demie de suivi. 190 décès (16.8 %) ont été observés dans le groupe placebo et 130 (11.2%) dans le groupe carvédilol (diminution du risque de 35 %, IC 95 % [19 % - 48 %], p = 0.00013). Cette différence s'explique essentiellement par une réduction significative de l'incidence des morts subites (4,2 % au lieu de 7,8 %, diminution du risque de 41%). Une diminution significative de la mortalité ou des hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque, de la mortalité ou des hospitalisations pour causes cardiovasculaires et de la mortalité ou des hospitalisations toute cause a été également observée.

Durant l'initiation du traitement, il n'y avait pas de différence d'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les 2 groupes de traitement.

Parmi les événements indésirables, les événements secondaires à une vasodilatation ont été plus fréquents dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo: vertiges: 19,3 % vs 12,3 %, hypotension: 9,7 % vs 5,0 % et syncopes: 4,5 % vs 2,3 % respectivement pendant les 3 premiers mois. Durant le reste de l'étude, l'incidence de ces événements a été similaire entre les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Caractéristiques générales

La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme est d'environ 25 %.

La concentration maximale est observée environ 1 heure après administration orale.

Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration sérique.

La prise d'aliment n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernière soit allongé.

L'effet de premier passage hépatique est important après administration orale (60 à 75 %).

Le carvédilol est fortement lipophile, environ 98 % à 99 % sont liés à des protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 2 l/kg.

Dans toutes les espèces animales étudiées comme chez l'homme, le carvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombre de métabolites, éliminés principalement par la bile.

La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. La déméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent trois métabolites actifs inhibiteurs des bêta-récepteurs. Comparés au carvédilol, les trois métabolites actifs possèdent une faible activité vasodilatatrice.

Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles que celle de la substance mère.

La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures. L'élimination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par le rein sous forme de métabolites divers.

Caractéristiques chez les patients

La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient; les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50% au-dessus de 65 ans, par rapport au sujet plus jeune (voir rubrique 4.4/Précautions d'emploi).

La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante et les concentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées en cas de cirrhose hépatique (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: OPADRY blanc [hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), polydextrose, citrate de triéthyle, macrogol].

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pour le conditionnement sous plaquettes thermoformées: à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pour le conditionnement en flacon: pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

30, 50 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d'une opercule (Polypropylène).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·376 761-8: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·376 762-4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·376 763-0: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·376 764-7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·569 922-3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·569 924-6: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·569 925-2: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·569 926-9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·376 765-3: 30 comprimés en flacon (PEHD).

·569 927-5: 50 comprimés en flacon (PEHD).

·569 928-1: 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et aux spécialistes en médecine interne.

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source: ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015

Dénomination du médicament

CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. COMMENT PRENDRE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Ce médicament contient du carvédilol: un alpha et bêtabloquant.

Il est préconisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, en complément du traitement habituel de l'insuffisance cardiaque.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable dans les cas suivants:

·Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée par les traitements avec signes de surcharge hydrique (dèmes, présence anormale de liquide dans le ventre, difficulté respiratoire) pouvant nécessiter un traitement par voie veineuse

·Insuffisance hépatique

·Bradycardie sévère (ralentissement du rythme cardiaque, rythme cardiaque < 50 battements par minute)

·Certains troubles de la conduction cardiaque (blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et 3ème degrés)

·Phénomène de Raynaud (refroidissement des extrémités)

·En cas de traitement par la floctafénine (médicament de la douleur), le sultopride (médicament du système nerveux), la cimétidine (médicament anti-ulcéreux), ou les antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) et Ic (cibenzoline, flécaïnide, propafénone),

·Allergie connue à l'un des composants (voir Que contient CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?) ou antécédents de réaction allergique

·Asthme ou problèmes respiratoires sévères

·Choc d'origine cardiaque.

Ce médicament ne doit GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de:

·Association avec les antagonistes du calcium, les antihypertenseurs centraux, les autres bêta-bloquants sous forme de collyre

·Allaitement.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable:

Ce traitement doit être instauré pendant les premières semaines par un spécialiste en cardiologie ou en médecine interne et la posologie ne doit pas être modifiée sans l'avis de ce médecin. Si la première dose est bien tolérée, le traitement sera poursuivi avec une posologie initiale faible puis progressivement croissante.

En effet, une surveillance médicale stricte doit être effectuée à chaque augmentation de dose, particulièrement chez le sujet âgé et chez les sujets ayant d'habitude une pression artérielle basse. Elle comprend surveillance clinique et électrocardiogramme.

Ne jamais arrêter brutalement le traitement sans avis de votre médecin.

Si vous présentez une intolérance à certains sucres, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament en raison de la présence de lactose et de polydextrose (source de glucose).

CE TRAITEMENT DOIT ETRE SUIVI TRES REGULIEREMENT.

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.

Prévenir votre médecin en cas de diabète (ce médicament pouvant masquer les symptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë), maladie rénale, difficultés respiratoires, angor de Prinzmetal (variété d'angine de poitrine), bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (trouble du rythme cardiaque), phéochromocytome (atteinte d'une glande surrénale provoquant une hypertension artérielle sévère), troubles thyroïdiens, psoriasis (maladie de peau), antécédents de taux anormalement bas de plaquettes (éléments du sang importants dans la coagulation sanguine).

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, avertissez l'anesthésiste que vous prenez ce médicament.

Si vous portez des lentilles de contact, le traitement par ce médicament peut diminuer la sécrétion de larmes.

Si vous avez mal toléré ce médicament auparavant, avertissez votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Ce médicament ne doit pas être utilisé en association avec certains médicaments (voir Ne prenez jamais CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable).

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, notamment si vous prenez des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs centraux, d'autres bêta-bloquants sous forme de collyre, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

En cas de besoin, ce médicament peut être pris durant votre grossesse.

Si ce traitement est pris en fin de grossesse, une surveillance médicale du nouveau-né est nécessaire pendant quelques jours, dans la mesure où certains effets du traitement se manifestent aussi chez l'enfant.

Ce médicament passe dans le lait maternel. En conséquence l'allaitement est déconseillé.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas conduire de véhicule ni utiliser des machines en cas de fatigue, d'étourdissements ou symptômes analogues sous traitement par carvédilol. Il convient d'être particulièrement attentif en début de traitement, en cas de modification de posologie et/ou d'absorption d'alcool.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: lactose, glucose.

3. COMMENT PRENDRE CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie est adaptée à chaque patient.

Le traitement est instauré par une dose initiale de 3,125 mg.

Si cette première administration est bien tolérée, la posologie est augmentée progressivement sur au moins 6 semaines à 3,125 mg 2 fois par jour puis 6,25 mg 2 fois par jour puis 12,5 mg 2 fois par jour et enfin 25 mg 2 fois par jour. Chaque palier de dose dure au minimum 2 semaines.

La posologie maximale habituellement recommandée est de 25 mg 2 fois par jour.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Si vous avez l'impression que l'effet de CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante d'eau.

Fréquence d'administration

Ce médicament doit être pris au moment des repas, chaque jour à la même heure.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n'auriez dû: consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable: il est très important de prendre ce médicament tel qu'il a été prescrit. En cas d'oubli d'une prise ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Effets pouvant apparaître lorsque le traite ment par CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est arrêté: ne jamais interrompre brutalement le traitement.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

·Etourdissements, notamment en début de traitement ou en cas de modification de dose

·Ralentissement du pouls, hypotension (chute de tension), vertiges lors du passage en position debout, voire rarement évanouissement

·Gonflement de certaines parties du corps

·Possibilité de trouble de la conduction cardiaque ou de décompensation de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'augmentation de dose.

Contactez votre cardiologue dès que possible en cas d'apparition de l'un de ces symptômes, particulièrement pendant la période d'augmentation de dose.

Les autres effets indésirables éventuels sont:

·troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements)

·perturbation biologique (des plaquettes sanguines)

·hyperglycémie, prise de poids

·anomalies de la vision

·possibilité d'atteinte rénale.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable après la date de péremption figurant sur la boîte, les plaquettes, le flacon.

Conditions de conservation

Pour le conditionnement sous plaquettes thermoformées: à conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Pour le conditionnement en flacon: pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

La substance active est:

Carvédilol . 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Les autres composants sont:

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: OPADRY blanc [hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), polydextrose, citrate de triéthyle, macrogol].

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable.

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 ou 100.

Flacon de 30, 50 ou 100.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant

ARTESAN PHARMA GMBH & CO.KG

WENDLANDSTRASSE 1

29439 LUCHOW

ALLEMAGNE

ou

SPECIFAR PHARMACEUTICALS

11 VENIZELOU ST.

123 51 ATHENES

GRECE

ou

DRAGENOPHARM APOTHEKER PUSCHL GMBH

GOLLSTRASSE 1

84529 TITTMONING

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM