CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Capécitabine. 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 7,64 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, de forme oblongue, de couleur pêche clair, comportant linscription « 150 » sur une face, lautre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CAPECITABINE EG est indiqué :

·en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1) ;

·dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1) ;

·en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1) ;

·en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline ;

·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsquune chimiothérapie supplémentaire par anthracycline nest pas indiquée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La capécitabine doit seulement être prescrite par un médecin qualifié, expérimenté dans lutilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou dobservation dune toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1).

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie dune période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant, pour les patients ayant un cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitements

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitements, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie dune période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m2 deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas dassociation avec lirinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à lirinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie dune période sans traitement de 7 jours. Lajout du bévacizumab dans lassociation na pas deffet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi quun antiémétique doivent être débutés avant ladministration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de loxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie dune période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion intraveineuse dune heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant ladministration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

Dose de 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

Dose complète

1250 mg/m2

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75 %)

950 mg/m2

Réduction de dose (50 %)

625 mg/m2

Surface corporelle (m²)

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤ 1,26

1500

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

≥ 2,19

2800

2

5

2150

1450

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m2

Dose de 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

Dose complète

1000 mg/m2

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75 %)

750 mg/m2

Réduction de dose (50 %)

500 mg/m2

Surface corporelle (m²)

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤ 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

≥ 2,19

2300

2

4

1750

1100

Ajustements posologiques durant le traitement :

Généralités

La toxicité due à ladministration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple lalopécie, laltération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par capécitabine devront être informés de la nécessité dinterrompre immédiatement le traitement en cas de survenue dune toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma dadaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Toxicité Grades*

Modification de la dose au cours dun cycle de traitement

Ajustement posologique pour le cycle suivant/dose

(% de la posologie initiale)

Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

Grade 2

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusquà retour au grade 0-1

100 %

- 2e apparition

75 %

- 3e apparition

50 %

- 4e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 3

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusquà retour au grade 0-1

75 %

- 2e apparition

50 %

- 3e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 4

- 1ère apparition

Arrêter le traitement définitivement

ou

Si le médecin juge quil est souhaitable dans lintérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusquà retour au grade 0-1

50 %

- 2e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme dévaluation des traitements anticancéreux de lUS National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et lhyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombopénie < 100 x 109/L à linstauration du traitement ne doivent pas être traités par capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours dun cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association avec dautres médicaments pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association avec dautres médicaments pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début dun cycle, sil est indiqué de reporter un traitement, quil sagisse de capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s), alors ladministration de tous les médicaments devra être retardée jusquà ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément aux informations de prescription appropriées.

Si le ou les médicament(s) associé(s) doivent être arrêtés définitivement, le traitement par capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par capécitabine sont remplies.

Cette recommandation sapplique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque capécitabine est utilisée en continu en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données defficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations dajustements posologiques. Il nexiste pas de données disponibles sur linsuffisance hépatique dû à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 mL/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à celle de la population globale, lincidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 mL/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie nest recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 mL/min), aucun ajustement posologique nest recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsquun patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 mL/min, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Ces recommandations dadaptation de posologie pour linsuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et lassociation (voir aussi le paragraphe « Sujet âgé » ci-dessous).

Sujet âgé

En monothérapie par capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale nest nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à dautres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage deffets indésirables de grades 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

·En association avec le docétaxel : une augmentation de lincidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée.

Si aucune toxicité nest observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de capécitabine peut être prudemment augmentée jusquà 1,250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il ny a pas dutilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode dadministration

Les comprimés de capécitabine doivent être pris avec de leau dans les 30 minutes suivant un repas.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

·Hypersensibilité à la capécitabine, ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.

·Chez les patients présentant une absence complète dactivité de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

·Pendant la grossesse et lallaitement.

·Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère.

·Chez les insuffisants hépatiques sévères.

·Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

·Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.5).

·Si une contre-indication existe pour lun des médicaments associés, quel quil soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et nentraînent pas larrêt définitif du traitement bien que lon soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusquà 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, et les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusquà 7 à 9 par jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusquà 10 ou plus par jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité dun apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées dès leur apparition. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent être appliquées pour les événements indésirables aggravants si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Syndrome main-pied

Le syndrome main-pied également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou dérythrodysesthésie palmo-plantaire ou dérythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, dème ou érythème sans douleur des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui nempêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence dun érythème et dun dème douloureux des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence dune desquamation humide, dulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou dun inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou deffectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut induire une perte des empreintes digitales, ce qui peut avoir un impact sur lidentification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, ladministration de capécitabine doit être interrompue jusquà disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, lutilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied nest pas recommandée, car les publications montrent quelle peut diminuer lefficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type dinfarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas dallongement de lintervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas darythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), dangine de poitrine, dinfarctus du myocarde, dinsuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient dêtre prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou dangine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence doit être observée en cas datteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par capécitabine.

Anticoagulant coumarinique

Dans une étude dinteraction avec administration dune dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de lAire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de lisoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés attentivement et la dose danticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

En labsence de données defficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, quil y ait présence ou non de métastases hépatiques. Ladministration de capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à celle de la population globale, lincidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30 50 mL/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit dactivité de la DPD. Les patients présentant une activité faible ou une absence dactivité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus deffets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou dévolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien quun déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de labsence complète ou quasi-complète dactivité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou dévolution fatale, et ne doivent pas être traités par capécitabine (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne sest avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète dactivité de la DPD.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de la capécitabine sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en compte lintérêt dun autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec dextrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il ny a pas de données suffisantes pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée par un test spécifique.

Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme dun surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue dune toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de lévaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter lapparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier sils ont des antécédents daffections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être instauré en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue dune réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêtée définitivement.

Ce médicament contient du lactose

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

Interactions avec dautres médicaments :

Substrats du cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle dinteraction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 na été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats du 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant larrêt du traitement. Dans une étude clinique dinteraction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté lASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de lInternational Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine na pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de lisoenzyme 2C9, mais na pas deffet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose danticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes dintoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de ladministration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller laugmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique/acide folique

Une étude de lassociation capécitabine-acide folinique a montré que lacide folinique nexerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. Lacide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par lacide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors quelle nest que de 2000 mg/m² par jour, lorsquelle est associée avec lacide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage dun traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors dune supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et l'acide folique.

Sorivudine et apparentés

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de linhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner laugmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou les substances chimiques analogues, telles que la brivudine (voir rubrique 4.3). Un intervalle minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou substances chimiques analogues, telles que la brivudine, et le début du traitement par capécitabine.

Antiacides

Leffet dun antiacide contenant de lhydroxyde daluminium et de lhydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de lun de ses métabolites (5-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet na été constaté sur les trois métabolites majeurs (5-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et lallopurinol ont été observées avec une diminution possible de lefficacité du 5-FU. Ladministration concomitante de lallopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à linterféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors quelle était de 3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors quen association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative dexposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total na été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à loxaliplatine avec ou sans bévacizumab.

Bévacizumab

Il ny a pas eu deffet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence doxaliplatine.

Interaction avec lalimentation

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et defficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue labsorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer/Contraception chez lhomme et la femme

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours dun traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le ftus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

Il nexiste pas détude de la capécitabine utilisée chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le ftus. Lors détudes de la toxicité au cours de la reproduction chez lanimal, ladministration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de capécitabine dans le lait maternel nest pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Lallaitement doit être interrompu en cas de traitement par capécitabine.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant limpact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve quils aient accepté dutiliser une méthode de contraception valide afin déviter toute grossesse pendant la durée de létude et pendant une durée appropriée après la fin de létude.

Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menées chez lanimal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3 000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats defficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables dont le lien de causalité avec ladministration de capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à lutilisation de capécitabine en monothérapie, daprès une analyse de lensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon lincidence globale provenant de lanalyse de lensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie

Classe de systèmes dorganes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Peu fréquent

Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Rare/Très rare

(Expérience post-commercialisation)

Infections et infestations

-

Infection par le virus de lherpès

Rhinopharyngite

Infection des voies respiratoires basses

Sepsis

Infection des voies urinaires

Cellulite

Amygdalite

Pharyngite

Candidose buccale

Grippe

Gastroentérite

Infection fongique

Infection

Abcès dentaire

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

-

-

Lipome

Affections hématologiques et du système lymphatique

-

Neutropénie

Anémie

Neutropénie fébrile

Pancytopénie

Granulopénie

Thrombopénie

Leucopénie

Anémie hémolytique

Augmentation de lInternational Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé

Affections du système immunitaire

-

-

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation

Perte de poids

Diabète

Hypokaliémie

Trouble de lappétit

Malnutrition

Hypertriglycéridémie,

Affections psychiatriques

-

Insomnie

Dépression

État confusionnel

Attaque de panique

Humeur dépressive

Diminution de la libido

Affections du système nerveux

-

Céphalées

Léthargie

Vertiges

Paresthésie

Dysgueusie

Aphasie

Troubles de la mémoire

Ataxie

Syncope

Trouble de léquilibre

Trouble sensoriel

Neuropathie périphérique

Leucoencéphalopathie toxique (très rare)

Affections oculaires

-

Larmoiement

Conjonctivite

Irritation oculaire

Diminution de lacuité visuelle

Diplopie

Sténose du canal lacrymal (rare)

Affections cornéennes (rare)

Kératite (rare)

Kératite ponctuée (rare)

Affections de loreille et du labyrinthe

-

-

Vertige

Douleur de loreille

Affections cardiaques

-

-

Angor instable

Angine de poitrine

Ischémie myocardique

Fibrillation auriculaire

Arythmie

Tachycardie

Tachycardie sinusale

Palpitations

Fibrillation ventriculaire (rare)

Allongement de lintervalle QT (rare)

Torsade de pointe (rare)

Bradycardie (rare)

Vasospasme (rare)

Affections vasculaires

-

Thrombophlébite

Thrombose veineuse profonde

Hypertension

Pétéchies

Hypotension

Bouffées de chaleur

Refroidissement des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

-

Dyspnée

Épistaxis

Toux

Rhinorrhée

Embolie pulmonaire

Pneumothorax

Hémoptysie

Asthme

Dyspnée deffort

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Vomissements

Nausées

Stomatites

Douleurs, abdominales

Hémorragie gastro-intestinale

Constipation

Douleur épigastrique

Dyspepsie

Flatulence

Sécheresse de la bouche

Occlusion intestinale

Ascite

Entérite

Gastrite

Dysphagie

Douleur abdominale basse

sophagite

Inconfort abdominal

Reflux gastro-sophagien

Colite

Sang dans les selles

Affections hépatobiliaires

-

Hyperbilirubinémie

Anomalies biologiques hépatiques

Jaunisse

Insuffisance hépatique (rare)

Cholestase hépatique (rare)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire**

Eruption

Alopécie

Erythème

Sécheresse cutanée

Prurit

Hyperpigmentation cutanée

Eruption maculaire

Desquamation cutanée

Dermatite

Trouble de la pigmentation

Atteinte unguéale

Cloque

Ulcère cutané

Eruption

Urticaire

Réaction de photosensibilité

Erythème palmaire

dème facial

Purpura

Syndrome radio-induit

Lupus érythémateux cutané (rare)

Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare) (voir rubrique 4.4)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

-

Douleur des extrémités

Douleur dorsale

Arthralgies

dème des articulations

Douleur osseuse

Douleur faciale

Raideur musculo-squelettique

Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

-

-

Hydronéphrose

Incontinence urinaire

Hématurie

Nycturie

Augmentation de la créatinémie

Affections des organes de reproduction et du sein

-

-

Hémorragie vaginale

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue

Asthénie

Épisode fébrile

dème périphérique

Malaise

Douleur thoracique

dème

Frissons

Syndrome pseudo-grippal

Tremblements

Augmentation de la température corporelle

** À partir de lexpérience post-commercialisation, un syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut induire une perte des empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine en association de traitement :

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à lutilisation de capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, daprès les données de tolérance chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (très fréquent ou fréquent) selon lincidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement sil sagit dautres effets indésirables que ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de lassociation de capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou loxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en association de traitements, en addition de ceux déjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.

Classe de systèmes dorganes

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Rare/Très rare

(Expérience post-commercialisation)

Infections et infestations

-

Zona

Infection urinaire

Candidose buccale

Infection des voies respiratoires supérieures

Rhinite

Grippe

Infection

Herpès buccal

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie

Leucopénie

Anémie

Fièvre neutropénique

Thrombopénie

Aplasie médullaire

Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

-

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de lappétit

Hypokaliémie

Hyponatrémie

Hypomagnésémie

Hypocalcémie

Hyperglycémie

Affections psychiatriques

-

Trouble du sommeil

Anxiété

Affections du système nerveux

Paresthésie

Dysesthésie

Neuropathies périphériques

Neuropathies sensorielles périphériques

Dysgueusie

Céphalées

Neurotoxicité

Tremblements

Névralgies

Réaction dhypersensibilité

Hypoesthésie

Affections oculaires

Larmoiements

Troubles visuels

Sécheresse oculaire

Douleur oculaire

Diminution de lacuité visuelle

Vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe

-

Acouphènes

Hypoacousie

Affections cardiaques

-

Fibrillation auriculaire

Ischémie cardiaque/Infarctus

Affections vasculaires

dème des membres inférieurs

Hypertension

Embolie et thromboses

Bouffées vasomotrices

Hypotension

Poussée hypertensive

Bouffées de chaleur

Phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Angine

Dysesthésie pharyngée

Hoquet

Douleur pharyngo-laryngée

Dysphonie

Affections gastro-intestinales

Constipation

Dyspepsie

Hémorragie gastro-intestinale haute

Ulcération buccale

Gastrite

Distension abdominale

Reflux gastro-sophagien

Douleur buccale

Dysphagie

Rectorragie

Douleur abdominale basse

Dysesthésie buccale

Paresthésie buccale

Hypoesthésie buccale

Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

-

Fonction hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Troubles unguéaux

Hyperhidrose

Eruption érythémateuse

Urticaire

Sueurs nocturnes

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Arthralgie

Douleur des extrémités

Douleur de la mâchoire

Spasmes musculaires

Trismus

Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

-

Hématurie

Protéinurie

Diminution de la clairance rénale de la créatinine

Dysurie

Insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (rare)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Pyrexie

Faiblesse

+Léthargie

Intolérance à la fièvre

Inflammation des muqueuses

Douleur des membres

Douleur

Frissons

Douleur thoracique

Syndrome pseudo-grippal

Fièvre

Réaction liée à la perfusion

Réaction au site dinjection

Douleur au site de perfusion

Douleur au site dinjection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

-

Contusion

Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques des traitements associés.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de ladministration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine plus docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de ladministration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitements.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré quun syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de lintensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de lâge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à létat initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de lâge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de lintensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % associée à la capécitabine en monothérapie daprès une analyse de lensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et daprès les données de tolérance de lanalyse de lensemble des 7 études cliniques, lencéphalopathie a également été associée à lutilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par lassociation capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de lincidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par lassociation capécitabine plus docétaxel ont également eu plus darrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, laugmentation de lâge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de lincidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque linsuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi quune augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % darrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et dassistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : cytostatiques (antimétabolites), code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). Lactivation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). Lenzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve dun effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de lacide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de lacide désoxyribonucléique (ADN). Lincorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de lARN et des protéines. Comme lADN et lARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données dune étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de lutilisation de capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints dun cancer du côlon. 1 987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune période d1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine par voie intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie intraveineuse pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). Sur lensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC à 95 % : 0,77 1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de lanalyse était de 6,9 ans. La supériorité de capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan danalyse statistique et inclus dans le modèle ont été : lâge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à linclusion, les ganglions lymphatiques à linclusion et le pays. Sur lensemble de la population randomisée, la capécitabine sest montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC à 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) quen termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC à 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données dune étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de lutilisation de capécitabine en association avec loxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints dun cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune période d1 semaine sans traitement) en association avec loxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans lanalyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC à 95 % : 0,69 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. Lanalyse de la survie sans rechute, critère dévaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC à 95 % ; 0,67 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95 % ; 0,72 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données defficacité sont basées sur une durée dobservation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties détude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent lutilisation de capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de leucovorine en intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de linvestigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il ny a pas de données disponibles comparant capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données dune étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent lutilisation de capécitabine en association à loxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Létude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de létude NO16966 (CCRm)

Traitement

Dose initiale

Calendrier

FOLFOX-4

ou

FOLFOX-4 + Bévacizumab

Oxaliplatine

85 mg/m² intraveineux 2 h

Oxaliplatine le jour 1, toutes les 2 semaines

Leucovorine

200 mg/m² intraveineux 2 h

Leucovorine les jours 1 et 2, toutes les 2 semaines

5-Fluorouracile

400 mg/m² bolus intraveineux, suivie de 600 mg/m² intraveineux 22 h

5-fluorouracile intraveineux, bolus /perfusion, les jours 1 et 2, toutes les 2 semaines

Placebo ou Bévacizumab

5 mg/kg intraveineux 30-90 min

Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines

XELOX

ou

XELOX+ Bévacizumab

Oxaliplatine

Capécitabine

130 mg/m² intraveineux 2 h

1000 mg/m² per os deux fois par jour

Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines

Capécitabine per os deux fois par jour pendant 2 semaines (suivi dune semaine sans traitement)

Placebo ou Bévacizumab

7,5 mg/kg intraveineux 30-90 min

Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines

5-Fluorouracile : injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84-1,22). Le suivi médian au moment de lanalyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 an ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale nont pas été confirmés lors de lanalyse de la PFS « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance à 97,5 % 1,07-1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma dadministration des traitements ainsi que le temps dévaluation de la tumeur impactent lanalyse de la PFS « sous traitement », aucune autre explication na pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant lefficacité selon lanalyse de non infériorité de létude NO16966

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP* : N = 967 ; ITT** : N = 1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N = 1017)

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC à 97,5 %)

Paramètre : Survie sans progression

PPE

ITT

241

244

259

259

1,05 (0,94 ; 1,18)

1,04 (0,93 ; 1,16)

Paramètre : Survie globale

PPE

ITT

577

581

549

553

0,97 (0,84 ; 1,14)

0,96 (0,83 ; 1,12)

SUIVI ADDITIONNEL DUN AN

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC à 97,5 %)

Paramètre : Survie sans progression

PPE

ITT

242

244

259

259

1,02 (0,92 ; 1,14)

1,01 (0,91 ; 1,12)

Paramètre : Survie globale

PPE

ITT

600

602

594

596

1,00 (0,88 ; 1,13)

0,99 (0,88 ; 1,12)

* PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

Leffet de lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par lirinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par lassociation de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à lirinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI.

Toutefois, cela était associé à une augmentation de lincidence de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à lexception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montagnani et al. ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al., 2012), comparant FOLFIRI + bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou dOS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bévacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bévacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et darrêts de traitement.

Les données dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi dune période sans traitement de sept jours), ) et de lirinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi dune période sans traitement de sept jours), loxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de létude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant lefficacité de létude AIO KRK

XELOX + bévacizumab

(ITT : N = 127)

XELIRI+ bévacizumab modifié

(ITT : N = 120)

Hazard ratio

IC à 95 %

Valeur de p

Survie sans progression après 6 mois

ITT

IC à 95 %

76 %

69 - 84 %

84 %

77 - 90 %

--

Médiane de Survie sans progression

ITT

IC à 95 %

10,4 mois

9,0 12,0

12,1 mois

10,8 13,2

0,93

0,82 1,07

p = 0,30

Médiane de Survie globale

ITT

IC à 95 %

24,4 mois

19,3 30,7

25,5 mois

21,0 31,0

0,90

0,68 1,19

p = 0,45

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données dune étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent lutilisation de capécitabine en association à loxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints dun cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de lirinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de lanalyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats concernant lefficacité selon lanalyse de non infériorité de létude NO16967

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX

(PPP* : N = 251 ; ITT** : N = 313)

FOLFOX-4

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N = 314)

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC à 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

PPP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0,87 ; 1,24)

0,97 (0,83 ; 1,14)

Paramètre : Survie globale

PPP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88 ; 1,31)

1,03 (0,87 ; 1,23)

SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC à 95 %)

Paramètre : Survie sans progression

PPP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0,87 ; 1,24)

0,97 (0,83 ; 1,14)

Paramètre : Survie globale

PPP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88 ; 1,27)

1,02 (0,86 ; 1,21)

* PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé :

Les données dune étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent lemploi de capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi dune période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de lanalyse per protocole, la survie sans progression de capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC à 95 % : 0,64 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données dune étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et loxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer lutilisation de capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL 2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à lun des 4 groupes suivants :

·ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

·ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

·EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

·EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

Les analyses principales defficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC à 95 % 0,8 0,99) et pour les régimes contenant loxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC à 95 % 0,80 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5 FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base doxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à loxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de lensemble des données a porté sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et 3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et de 683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein :

Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données dune étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent lemploi de capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec dune chimiothérapie à base danthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi dune période sans traitement dune semaine et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par linvestigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusquà progression était supérieur dans lassociation de capécitabine plus docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusquà progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base danthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent lemploi de capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline nest pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par linvestigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusquà progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications :

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparé aux patients qui nont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1 100 jours (IC à 95 % : 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % : 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % : 0,56 ; 0,66).

Population pédiatrique

LAgence européenne des médicaments a accordé une dérogation à lobligation de mener des études avec la capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de ladénocarcinome du côlon et du rectum, de ladénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans lintervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5-désoxy-5-fluorocytidine (5-DFCR) et 5-désoxy-5-fluorouridine (5-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, lASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de lexposition systémique au 5-FU nest pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5-DFCR et 5-DFUR. Ladministration avec des aliments diminue le taux dabsorption de la capécitabine, mais na que peu deffet sur lASC du 5 DFUR et lASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5-DFCR, 5-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai dobtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de lASC0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5-DFCR, 5-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à lalbumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation

La capécitabine est dabord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5-DFCR qui est ensuite converti en 5-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. Lactivation catalytique du 5-DFUR se déroule ensuite sous laction de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans lactivation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien quhabituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après ladministration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). Lactivité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner lacide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans lurine. Lactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue létape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Elimination

Les demi-vies délimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5-DFCR, 5-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée de capécitabine ont été retrouvés dans les urines. Lexcrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant leffet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, nont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni deffet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après ladministration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, nont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : daprès les résultats dune étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et lexposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose daucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : daprès les résultats dune étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine na aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur lexposition systémique au 5-DFUR (35 % daugmentation dans lASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % daugmentation dans lASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés : daprès les résultats de lanalyse pharmacocinétique dune population avec une large fourchette dâges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), lâge na eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5-DFUR et du 5-FU. LASC du FBAL a augmenté avec lâge (une augmentation de 20 % de lâge entraîne une augmentation de 15 % de lASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à ladministration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax denviron 36 % et une diminution de lASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax denviron 25 % et une diminution de lASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans lexposition aux autres métabolites (5 DFCR, 5-DFUR et 5-FU) nest intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, ladministration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine na pas eu deffet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de lintervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité na pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine na été mis en évidence lors de létude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours dune étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).

Dans les études dembryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, laugmentation de la résorption ftale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine nétait pas mutagène pour les bactéries (test dAmes), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme dautres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquettes transparentes en PVC/PVDC-Aluminium et/ou Aluminium-Aluminium contenant 60, 120, 180 ou 240 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET- BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 274 800 4 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 583 989 4 0 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 583 990 2 2 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 583 991 9 0 : 240 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 274 801 0 2 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 583 993 1 2 : 120 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 583 994 8 0 : 180 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 583 995 4 1 : 240 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2017

Dénomination du médicament

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé

Capécitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BC06

CAPECITABINE EG appartient au groupe des médicaments appelés « agents cytostatiques » qui bloque la croissance des cellules cancéreuses. CAPECITABINE EG contient de la capécitabine, qui elle-même nest pas un agent cytostatique. Ce nest quaprès avoir été absorbée dans lorganisme quelle est transformée en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

CAPECITABINE EG est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de lestomac ou du cancer du sein. De plus, CAPECITABINE EG est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur.

CAPECITABINE EG peut être utilisé seul ou en association à dautres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la capécitabine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique à la capécitabine ;

·si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (groupe de médicaments anticancéreux tels que le fluorouracile) ;

·en cas de grossesse ou dallaitement ;

·si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs ou de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie) ;

·si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins ;

·si vous savez que vous navez aucune activité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ;

·si vous êtes ou avez été traité(e) durant les quatre dernières semaines par la brivudine, la sorivudine ou dautres classes similaires de médicaments pour le traitement dun zona (varicelle).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CAPECITABINE EG :

·si vous savez que vous avez un déficit partiel de lactivité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ;

·si vous avez une maladie du foie ou des reins ;

·si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du cur ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et en raison de problèmes de flux du sang vers le cur) ;

·si vous avez des troubles cérébraux (par exemple un cancer qui sest propagé au niveau du cerveau), ou des lésions nerveuses (neuropathie) ;

·si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins) ;

·si vous avez un diabète ;

·si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et vomissements sévères ;

·si vous avez une diarrhée ;

·si vous êtes ou devenez déshydraté(e) ;

·si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des tests sanguins) ;

·si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin dune surveillance supplémentaire des yeux ;

·si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Un déficit en DPD est une condition médicale rare présente à la naissance qui nest habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous prenez de la capécitabine, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé dapparition précoce aiguë des formes sévères des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez lun de ces effets indésirables ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Enfants et adolescents

La capécitabine nest pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas de la capécitabine à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est extrêmement important car lutilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer leffet de ces médicaments. Vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants :

·des médicaments pour la goutte (allopurinol) ;

·des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine) ;

·certains antiviraux (sorivudine ou brivudine) ;

·des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne) ;

·linterféron alpha ;

·une radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter les cancers (acide folinique, oxaliplatine, bévacizumab, cisplatine, irinotécan) ;

·des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Vous devez prendre CAPECITABINE EG dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre CAPECITABINE EG si vous êtes enceinte ou si vous pensez lêtre. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par CAPECITABINE EG.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant la prise de ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CAPECITABINE EG peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que CAPECITABINE EG affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

CAPECITABINE EG doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans lutilisation des médicaments anticancéreux.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de CAPECITABINE EG dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir).

Deux exemples sont fournis : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour. Une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, comment la prendre et pendant combien de temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise.

·Prenez les comprimés le matin et le soir comme prescrit par votre médecin ;

·Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin dun repas (petit déjeuner et dîner) et avalez-les entiers avec de leau ;

·Il est important que vous preniez tous les comprimés qui vous ont été prescrits par votre médecin.

Généralement, les comprimés de CAPECITABINE EG sont pris pendant 14 jours suivis dune période darrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement.

En association avec dautres médicaments, la dose habituelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/m² de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours sans période darrêt de traitement).

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris plus de CAPECITABINE EG que vous nauriez dû, contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir si vous prenez beaucoup plus de capécitabine que vous nauriez dû : se sentir ou être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération de lintestin ou de la bouche, douleur ou saignement de lintestin ou de lestomac, dépression médullaire osseuse (diminution du nombre de certains types de cellules sanguines). Informez votre médecin immédiatement si vous souffrez de lun de ces symptômes.

Si vous oubliez de prendre CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre . Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé :

Il ny a pas deffets indésirables pouvant survenir lors de larrêt du traitement par la capécitabine. Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), larrêt de la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ immédiatement de prendre CAPECITABINE EG et contactez votre médecin si lun des symptômes suivants apparaît :

·Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne ;

·Vomissements : quand vous vomissez plus dune fois par 24 heures ;

·Nausées : quand vous perdez lappétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la normale ;

·Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche ;

·Réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un dème et une rougeur des mains et/ou des pieds ;

·Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C ;

·Infection : si vous présentez des signes dinfections causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres organismes ;

·Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un exercice ;

·Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui sétend et fait des cloques et/ou dautres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre ;

·Déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé dapparition précoce de toxicités aiguës et deffets indésirables graves, mettant en danger votre vie ou dévolution fatale, provoqués par la capécitabine (stomatite, inflammation des muqueuses, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité).

Sils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables saméliorent habituellement en 2 à 3 jours après larrêt du traitement. Sils persistent en revanche, contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

La réaction cutanée main-pied peut entraîner une perte des empreintes digitales, ce qui peut avoir un impact sur votre identification par lecture de lempreinte digitale.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque la capécitabine est utilisée seule, les effets indésirables très fréquents, qui peuvent affecter plus de 1 personne sur 10, sont :

·douleurs abdominales ;

·éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau ;

·fatigue ;

·perte dappétit (anorexie).

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la dose et/ou darrêter temporairement le traitement par CAPECITABINE EG. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) comprenant :

·diminutions du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (vu dans les examens) ;

·déshydratation, perte de poids ;

·insomnie, dépression ;

·maux de tête, envie de dormir, sensations de vertige, sensation anormale au niveau de la peau (sensation dengourdissement ou de picotement), modifications du goût ;

·irritation oculaire, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite) ;

·inflammation des veines (thrombophlébite) ;

·essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule ;

·boutons de fièvre ou autre infections à herpès ;

·infections pulmonaires ou du système respiratoire (par exemple pneumonie ou bronchite) ;

·saignement au niveau de lintestin, constipation, douleur dans le haut de labdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche ;

·éruption cutanée, perte des cheveux (alopécie), rougissement de la peau, peau sèche ; démangeaisons (prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau ; manifestations au niveau des ongles ;

·douleurs au niveau des articulations, ou des membres (extrémités), de la poitrine ou du dos ;

·fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise ;

·troubles de la fonction hépatique (observés dans les examens sanguins) et augmentation de la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) comprenant :

·infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez et de la gorge, infections fongiques (y compris celles de la bouche), grippe, gastro-entérite, abcès dentaire ;

·nodules inflammatoires sous la peau (lipome) ;

·diminution des cellules sanguines, y compris les plaquettes, éclaircissement du sang (observé dans les examens) ;

·allergie ;

·diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le sang ;

·état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido ;

·troubles de la parole, troubles de la mémoire, perte de coordination des mouvements, troubles de l'équilibre, évanouissements, lésions nerveuses (neuropathie) et troubles de la sensibilité,

·vision floue ou double ;

·vertiges, douleur à l'oreille ;

·rythme cardiaque irrégulier et palpitations (arythmies), douleurs dans la poitrine et crise cardiaque (infarctus) ;

·caillots de sang dans les veines profondes, pression artérielle élevée ou faible, bouffées de chaleur, membres froids (extrémités), tâches violettes sur la peau ;

·caillots de sang dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de sang, asthme, essoufflement à l'effort ;

·occlusion intestinale, accumulation de liquide dans l'abdomen, inflammation de lintestin grêle ou du gros intestin, de l'estomac ou de l'sophage, douleur dans le bas de l'abdomen, douleurs abdominales, brûlures d'estomac (reflux des aliments de l'estomac), sang dans les selles,

·jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux) ;

·ulcère de la peau et cloque, réaction de la peau au soleil, rougissement des paumes, gonflement ou douleur au niveau du visage ;

·gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire,

·accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions pendant la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine sanguine (signe d'un dysfonctionnement rénal) ;

·saignements vaginaux inhabituels ;

·gonflement (dème), frissons et tremblements.

Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée en association à dautres médicaments pour le traitement du cancer. Les autres effets observés dans ce contexte sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) comprenant :

·diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang ;

·douleurs nerveuses ;

·sifflements ou bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), perte de laudition ;

·inflammation des veines ;

·hoquets, changement dans la voix ;

·douleur ou sensation altérée/anormale dans la bouche, douleur dans la mâchoire ;

·transpiration, sueurs nocturnes ;

·spasmes musculaires ;

·difficulté à uriner, présence de sang ou protéines dans les urines ;

·ecchymoses ou réaction au site d'injection (causés par les médicaments administrés simultanément par injection).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) comprenant :

·rétrécissement ou obstruction du conduit lacrymal (sténose du canal lacrymal) ;

·insuffisance hépatique ;

·inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou une obstruction de la sécrétion de la bile (hépatite cholestatique) ;

·changements spécifiques dans l'électrocardiogramme (prolongation de l'intervalle QT) ;

·certains types d'arythmie (y compris fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie) ;

·inflammation de lil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels ;

·inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système immunitaire.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) comprenant :

·réactions cutanées sévères telle quune éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage et létiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Capécitabine. 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172), talc.

Quest-ce que CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé se présente sous forme de comprimés pelliculés biconvexes, de forme oblongue, de couleur pêche clair, comportant linscription « 150 » sur une face, lautre face étant lisse.

CAPECITABINE EG 150 mg, comprimé pelliculé est disponible sous plaquettes contenant 60, 120, 180 ou 240 comprimés.

Toutes le sprésentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET- BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET- BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

1ST FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

HARROW, MIDDLESEX, HA1 4HF

ROYAUME-UNI

OU

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

OU

CELLPHARM GMBH

THEODOR-HEUSS-STR. 52

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM