CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 16 mg/12,5 mg, comprimé

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source: ANSM - Mis à jour le : 13/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Candésartan cilexetil...... 16 mg

Hydrochlorothiazide..... 12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 65,46 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé rose pâle, ovale, biconvexe avec une barre de cassure dun côté.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé. Elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez ľadulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg est dun comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandé. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de lhydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg peut être administré chez ľadulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Populations spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire chez les sujets âgés.

Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut être envisagée chez ces patients).

Patients avec insuffisance rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC)) avant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Patients avec insuffisance hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée avant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans nont pas été évaluées. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Voie orale.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut être pris au cours ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan nest pas modifiée par lalimentation.

Il ny a pas dinteraction cliniquement significative entre lhydrochlorothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1 ou aux sulfamides. Lhydrochlorothiazide est un dérivé actif du sulfonamide.

·2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2).

·insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

·hypokaliémie et hypercalcémie réfractaires.

·goutte.

·lassociation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Insuffisance rénale / Transplantation rénale:

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux diurétiques thiazidiques dans cette population. Quand CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est utilisé chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Sténose de l'artère rénale :

Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Hypovolémie :

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS.

Anesthésie et intervention chirurgicale :

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique :

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique) :

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS n'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre hydro-électrolytique :

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexetil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant dune cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexetil peut provoquer une hyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/ou dinsuffisance rénale. L'administration concomitante du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS et de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels que héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens :

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité :

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Général :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Leffet antihypertenseur du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut être renforcé par dautres médicaments antihypertenseurs.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Grossesse :

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):

Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, dARA II ou daliskiren, nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorothiazide peut être potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, lACTH).

L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS et de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine sodique) peuvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

Lhypokaliémie ou lhypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :

·Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

·Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

·Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

·Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. Lutilisation du candésartan et de lhydrochlorothiazide avec du lithium nest pas recommandée. Si lassociation est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), leffet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par lutilisation concomitante dinhibiteurs de lenzyme de conversion, dantagonistes des récepteurs de langiotensine II ou daliskiren est associé à une fréquence plus élevée dévénements indésirables tels que lhypotension, lhyperkaliémie et laltération de la fonction rénale (incluant linsuffisance rénale aiguë) en comparaison à lutilisation dun seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée dalcool, de barbituriques ou danesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque dacidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à lhydrochlorothiazide.

L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex. : l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.

L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque dhyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, lamifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer leffet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Antagoniste des récepteurs à langiotensine II (ARAII)

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fto-placentaire et entraîner des effets ftaux et néonataux tels quun ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'dème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Antagoniste des récepteurs à langiotensine II

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS au cours de l'allaitement, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est déconseillé ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortes produisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation du CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les événements indésirables ont été transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événements indésirables n'a été corrélée ni à la posologie ni à lâge. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide (2,3-3,3%) ou placebo (2,7-4,3%).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux rapports précédemment avec candésartan cilexetil et/ou hydrochlorothiazide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexetil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexetil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1% à celle observée avec un placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ;

Très rare (< 1/10.000) ;

Inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Système Classe Organe

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

infection respiratoire

Affections sanguines et lymphatiques

Très rare

leucopénie, neutropénie, agranulocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Très rare

Etourdissements, vertiges, céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

toux

Affections gastro-intestinales

Très rare

nausées

Affections hépatobiliaires

Très rare

élévation des enzymes hépatiques, troubles de la fonction hépatique ou hépatite

Affections cutanées et sous-cutanées

Très rare

angio-dème, éruption, urticaire, prurit

Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctif et osseux

Très rare

douleurs dorsales, arthralgies, myalgies

Affections rénales et urinaires

Très rare

altération de la fonction rénale incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (cf. rubrique 4.4)

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses habituellement supérieures ou égales à 25 mg.

Système Classe Organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections sanguines et lymphatiques

Rare

leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, aplasie médullaire, anémie hémolytique

Affections immunitaires

Rare

réactions anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (dont hyponatrémie et hypokaliémie)

Affections psychiatriques

Rare

Trouble du sommeil, dépression, agitation

Affections du système nerveux

Fréquent

vertiges, étourdissement

Rare

paresthésie

Affections de la vision

Rare

vision trouble temporaire

Affections cardiaques

Rare

arythmies

Affections vasculaires

Peu fréquent

hypotension orthostatique

Rare

angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

détresse respiratoire (notamment pneumonie et dème pulmonaire)

Affections gastro-intestinaux

Peu fréquent

anorexie, perte d'appétit, irritation gastrique, diarrhée, constipation

Rare

pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

jaunisse (ictère intrahépatique cholestatique)

Affections cutanées et sous-cutanées

Peu fréquent

éruption, urticaire, réactions de photosensibilité

Rare

nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé préexistant

Affections musculo-squelettiques, des tissus Rare conjonctif et osseux

Rare

spasme musculaire

Affections rénales et urinaires

Fréquent

glycosurie

Rare

troubles de la fonction rénale et néphrite interstitielle

Manifestations générales

Fréquent

asthénie

Rare

fièvre

Constantes biologiques

Fréquent

élévation du cholestérol et des triglycérides

Rare

Elévation de l'azote uréique et de la créatinine sérique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytiques. Des symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques, Code ATC : C09DA06

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans, 21% âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui était suivie pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95% de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et deau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que lassociation losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14 mm Hg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexetil une fois par jour, ladjonction de 12,5 mg ou de 25 mg dhydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. Lassociation candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que lassociation 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg.

L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Ladministration concomitante de candésartan cilexetil et dhydrochlorothiazide na aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Absorption distribution

Candésartan cilexetil

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40% après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34% avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99%). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants dèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Métabolisme et élimination

Candésartan cilexetil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C14, environ 26% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56% de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.

Pharmacocinétique dans les populations spéciales

Candésartan cilexetil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50% et 80% comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50% et 70% respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50% et 110% respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20% pour une étude et de 80% pour lautre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il ny a pas dexpérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une ftotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement ftal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, carmellose calcique, macrogol 8000, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Plaquettes (PVC/PVDC/aluminium) : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) : pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 416 911 5 7 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 912 1 8 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 913 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 914 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 915 0 8 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 916 7 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 917 3 7 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 919 6 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 416 920 4 8 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 921 0 9 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 922 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 923 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 925 6 7 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 926 2 8 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 927 9 6 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 416 928 5 7 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 579 750 0 5 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

·34009 579 751 7 3 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 13/07/2017

Dénomination du médicament

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé

Candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques, Code ATC : C09DA06

Le nom de votre médicament est CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. Il est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension artérielle) chez les patients adultes. Il contient deux substances actives : le candésartan cilexetil et l'hydrochlorothiazide. Ces deux substances contribuent à la réduction de la pression artérielle.

·Le candésartan cilexetil appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il entraîne un relâchement et un élargissement des vaisseaux sanguins, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

·L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelé diurétiques. Il aide votre corps à se débarrasser de leau et des sels tels que le sodium dans vos urines, ce qui contribue à diminuer la pression artérielle.

Votre médecin pourra vous prescrire CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS si votre pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou lhydrochlorothiazide administrés seuls.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé :

·si vous êtes allergique au candésartan cilexetil ou lhydrochlorothiazide ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (listés dans la rubrique 6);

·si vous êtes allergique aux sulfamides. Si vous nêtes pas sûr que cela vous concerne, demandez à votre médecin;

·si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS en début de grossesse) (voir rubrique «Grossesse»).

·si vous avez de graves problèmes rénaux.

·vous souffrez dune maladie sévère du foie ou dune cholestase (problème dobstruction des voies biliaires qui empêche la bile de sortir de la vésicule biliaire).

·si vous avez de manière persistante de faibles taux de potassium dans le sang.

·si vous avez de manière persistante des taux élevés de calcium dans le sang.

·si vous avez déjà eu une crise de goutte.

·si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de laliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS si :

·vous êtes diabétique.

·vous avez des problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux.

·vous avez récemment subi une transplantation rénale.

·vous avez des vomissements, que vous avez récemment eu des vomissements importants ou si vous avez de la diarrhée.

·vous souffrez dune maladie de la glande surrénale appelée syndrome de Conn (ou aussi appelé hyperaldostéronisme primaire).

·vous avez déjà eu une maladie appelée le lupus érythémateux disséminé (LED)

·votre pression artérielle est basse.

·vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.

·vous avez déjà eu une allergie ou de l'asthme.

·si vous prenez lun des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

oun « inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

oaliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Il est possible que votre médecin veuille vous voir plus souvent et réaliser certains examens si vous souffrez de l'une de ces pathologies.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou votre dentiste que vous prenez CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. En effet, associé à certains médicaments anesthésiques, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut provoquer une baisse de votre pression artérielle.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut augmenter la sensibilité de votre peau au soleil.

Enfants et adolescents

Il ny pas dexpérience concernant ladministration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chez les enfants (de moins de 18 ans). CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS ne doit donc pas être utilisé chez les enfants.

Autres médicaments et CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut modifier l'action d'autres médicaments et certains médicaments peuvent avoir un effet sur l'action de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. Si vous prenez certains médicaments, votre médecin pourrait avoir besoin de réaliser des examens sanguins de temps en temps.

Veuillez informer votre médecin si vous utilisez en particulier lun des médicaments suivants:

·Autres médicaments qui aident à abaisser votre pression artérielle, tels que les bêta-bloquants le diazoxide et les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), par exemple lénalapril, le captopril, le lisinopril ou le ramipril.

·Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le célécoxib ou l'etoricoxib (médicaments contre la douleur et linflammation).

·Acide acétylsalicylique (si vous prenez plus de 3 g par jour) (médicament contre la douleur et linflammation).

·Suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium (médicaments qui augmentent le taux de potassium dans le sang).

·Suppléments de calcium ou de vitamine D.

·Médicaments pour diminuer le cholestérol, tels que colestipol ou colestyramine.

·Médicaments contre le diabète (comprimés ou insuline).

·Médicaments pour contrôler les battements de votre cur (agents antiarythmiques), tels que digoxine et bêtabloquants.

·Médicaments pouvant être influencés par les taux de potassium dans le sang, tels que certains médicaments antipsychotiques.

·Héparine (médicament pour fluidifier le sang).

·Diurétiques (médicament favorisant lélimination de leau).

·Laxatifs.

·Pénicilline (antibiotique).

·Amphotéricine (pour le traitement des infections fongiques).

·Lithium (médicament pour les problèmes de santé mentale).

·Corticoïdes tels que prednisolone.

·Hormone hypophysaire (ACTH).

·Médicaments pour traiter le cancer.

·Amantadine (pour le traitement de la maladie de Parkinson ou dinfections graves dues à des virus).

·Barbituriques (type de sédatifs également utilisés pour traiter lépilepsie).

·Carbenoxolone (pour le traitement des maladies de l'sophage ou des ulcères de la bouche).

·Agents anticholinergiques tels que latropine et le bipéridène.

·Ciclosporine, médicament utilisé dans la transplantation dorgane pour éviter le rejet du greffon.

·Autres médicaments qui peuvent augmenter leffet antihypertenseur tels que le baclofène (médicament pour soulager la spasticité), lamifostine (utilisée dans le traitement du cancer) et certains médicaments antipsychotiques.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre dautres précautions :

·Si vous prenez un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) ou de laliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS » et « Mises en garde et précautions demploi »).

·Si vous êtes traité(e) pour une insuffisance cardiaque par un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) associé à certains autres médicaments, connus sous le nom dantagonistes de laldostérone (par exemple la spironolactone, léplérénone).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de lalcool

Vous pouvez prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS avec ou sans aliments.

Lorsque vous prenez CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS, veuillez demander conseil à votre médecin avant de boire de lalcool. Lalcool peut vous provoquer des vertiges ou des étourdissements.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes peuvent se sentir fatiguées ou étourdies en prenant CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS. Si c'est votre cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé contient du lactose, qui est un type de sucre.

Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Il est important de continuer à prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS chaque jour.

La dose habituelle de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS est dun comprimé une fois par jour.

Le comprimé est à avaler avec un verre deau.

Essayez de le prendre tous les jours à la même heure. Cela vous aidera à ne pas l'oublier.

Si vous avez pris plus de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé que vous nauriez dû

Si vous avez pris plus de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS que prescrit par votre médecin, contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien.

Si vous oubliez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante normalement.

Si vous arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé

Votre pression sanguine va remonter. Narrêtez pas de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS sans en parler dabord à votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Il est important que vous les connaissiez. Certains effets indésirables de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS sont dus au candésartan cilexetil et certains sont dus à lhydrochlorothiazide.

Arrêtez de prendre CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS et consultez immédiatement un médecin si vous avez lune des réactions allergiques suivantes :

·difficultés à respirer, avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge;

·gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, susceptible de provoquer des difficultés à avaler

·démangeaisons cutanées sévères (accompagnées de boutons).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS peut entraîner une diminution du nombre de globules blancs. Votre résistance à linfection peut être diminuée et vous pouvez remarquer une fatigue, une infection ou une fièvre. Si vous présentez lune de ces réactions, contactez votre médecin. Votre médecin peut occasionnellement réaliser des examens sanguins destinés à vérifier si CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS a des effets sur votre sang (agranulocytose).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (pouvant toucher jusquà 1 personne sur 10) :

·Modifications des résultats des examens de sang :

·Quantité réduite de sodium dans votre sang. Si la réduction est très importante, vous pourriez ressentir une faiblesse, un manque dénergie ou des crampes musculaires.

·Augmentation ou réduction de la quantité de potassium dans votre sang, notamment si vous avez déjà des problèmes rénaux ou une insuffisance cardiaque. Si elle est importante, vous pourriez ressentir une fatigue, une faiblesse, des battements irréguliers du cur ou des fourmillements.

·Augmentation de la quantité de cholestérol, de sucre ou dacide urique dans votre sang.

·Sucre dans vos urines.

·Etourdissements/sensations vertigineuses ou faiblesse.

·Maux de tête.

·Infection respiratoire.

Peu fréquents (pouvant toucher jusquà 1 personne sur 100) :

·Baisse de la pression artérielle. Vous pourriez ressentir une faiblesse ou des étourdissements.

·Perte d'appétit, diarrhée, constipation, irritation gastrique.

·Eruption cutanée, éruption en plaque (urticaire), éruption provoquée par une sensibilité au soleil.

Rares (pouvant toucher jusquà 1 personne sur 1 000) :

·Jaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux). Si cela se produit, contactez immédiatement votre médecin.

·Effets sur le fonctionnement de vos reins, notamment si vous avez des problèmes aux reins ou une insuffisance cardiaque.

·Difficultés à dormir, dépression, agitation.

·Picotements ou fourmillements dans les bras ou les jambes.

·Vision trouble temporaire.

·Battements anormaux du cur.

·Difficultés à respirer (y compris inflammation des poumons et liquide dans les poumons).

·Température élevée (fièvre).

·Inflammation du pancréas. Elle provoque des douleurs modérées à sévères dans lestomac.

·Crampes musculaires.

·Lésions des vaisseaux sanguins entraînant des taches rouges ou violettes sur la peau.

·Réduction des nombres de globules rouges ou blancs et de plaquettes dans le sang. Vous pourriez remarquer une fatigue, une infection, de la fièvre ou une tendance aux ecchymoses.

·Eruption sévère, se développant rapidement, avec des vésicules ou un décollement de la peau et éventuellement des vésicules dans la bouche.

·Aggravation de réactions cutanées de type lupus érythémateux ou apparition de réactions cutanées inhabituelles.

Très rares (pouvant toucher jusquà 1 personne sur 10 000):

·Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

·Démangeaisons.

·Douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations et dans les muscles.

·Modifications du fonctionnement de votre foie, y compris inflammation du foie (hépatite). Vous pouvez vous sentir fatigué(e), présenter un jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux ainsi que des symptômes pseudo-grippaux.

·Toux.

·Nausées.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS comprimé après la date de péremption mentionnée sur la boîte et/ou les plaquettes après EXP. La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

Plaquettes (PVC/PVDC/aluminium) : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) : pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont :

Candésartan cilexetil 16 mg

Hydrochlorothiazide.............. 12,5 mg

Pour un comprimé

·Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, carmellose calcique, macrogol 8000, oxyde de fer rouge (E172).

Quest-ce que CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS 16 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE HCS se présente sous forme de comprimé rose pâle, ovale, biconvexe avec une barre de cassure dun côté. La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé. Elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Boîte de 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 et 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

Fabricant  Retour en haut de la page

KRKA, D.D., NOVO MESTO

MARJEKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM