ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 21/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Atovaquone............. 250,00 mg

Chlorhydrate de proguanil ............100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodiumfalciparum.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum en particulier chez les voyageurs se rendant dans les zones d'endémie où sévissent des souches résistantes aux amino-4-quinoléines (chloroquine, amodiaquine).

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum :

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans dâge) :

4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures dintervalle.

Sujets de 11 à 40 kg de poids corporel :

·de 31 à 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures dintervalle.

·de 21 à 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures dintervalle.

·de 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures dintervalle.

La sécurité et lefficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé nont pas été établies en traitement du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg.

Chez les enfants de moins de 11 kg de poids corporel, il convient dutiliser la présentation dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg/25 mg plus faiblement dosée.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodiumfalciparum :

Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :

1 comprimé par jour à heure fixe.

La sécurité et lefficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé nont pas été établies en traitement prophylactique du paludisme chez les patients pesant moins de 40 kg.

Chez les sujets de moins de 40 kg, il convient d'utiliser la présentationdATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg/25 mg plus faiblement dosée.

Sujet âgé :

Il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajustement de la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique :

Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. L'absence d'étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ne permet, néanmoins, pas de déterminer l'efficacité et la tolérance dans ces cas (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale :

Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Pour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum en cas dinsuffisance rénale sévère, il convient, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode dadministration

Voie orale.

Les comprimés devront être administrés à la même heure chaque jour avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption de l'atovaquone.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA, une nouvelle dose doit être administrée.

Chez les enfants de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route, les comprimés devront être écrasés avant administration.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le bénéfice de ce médicament n'est pas établi dans le traitement de l'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées telles que hyperparasitémie, dème pulmonaire ou insuffisance rénale.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise datovaquone/proguanil une nouvelle dose doit être administrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite ; néanmoins, les essais cliniques étudiant latovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. En pratique, il doit être fortement recommandé aux patients d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire). Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant des diarrhées importantes ou des vomissements, il est préférable, d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins instauré, l'état clinique et la parasitémie devront être étroitement surveillés.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères notamment des dèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques ont été rapportées chez des patients prenant atovaquone/proguanil (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réactions allergiques graves, ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA devra être arrêté immédiatement et un traitement approprié devra être initié.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par latovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du plasmodium et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodiumvivax. La survenue d'une reviviscence est arrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité par latovaquone/proguanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une exposition importante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui développent un paludisme suite à lexposition à lun de ces parasites auront besoin dun traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contre les formes hypnozoïtes intrahépatiques. La chimioprophylaxie par atovaquone/proguanil ne prévient pas la survenue d'un accès de reviviscence à Plasmodiumvivax ou Plasmodium ovale.

L'expérimentation in vivo chez l'homme suggère une activité datovaquone/proguanil sur les formes intrahépatiques de Plasmodiumfalciparum. Ces données permettent de préconiser l'arrêt du traitement prophylactique dès le 7ème jour après avoir quitté la zone d'endémie. Il conviendra néanmoins, devant l'apparition de symptômes tels que fièvre, frissons, céphalée, troubles digestifs, douleurs abdominales, myalgies dans les jours ou semaines suivants, d'évoquer la possibilité d'une recrudescence à Plasmodiumfalciparum avant tout.

La survenue dun exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose larrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations déconseillées

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique

+ Efavirenz

Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique.

Inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir.

Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l'atovaquone par augmentation de son métabolisme.

Associations faisant lobjet de précautions demploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l'antipaludique et après son arrêt.

+ Métoclopramide, tétracycline

Diminution significative des taux plasmatiques d'atovaquone. Si ces traitements sont associés, létat clinique du patient et la parasitémie devront être étroitement surveillés.

Associations à prendre en compte

+ Rifabutine

Diminution modérée des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

+ Indinavir

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné une diminution significative de l'ordre de 23 % (IC 90 % : 8-35 %) de la concentration plasmatique minimale et de 9 % de l'AUC (IC 90 % : 1-18 %) de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité de l'indinavir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (voir rubrique 5.3). En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet malformatif ou ftotoxique n'est apparu à ce jour avec chacun des principes actifs pris isolément. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure tout risque.

Lutilisation datovaquone/proguanil pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le ftus.

Le proguanil agit en tant quinhibiteur de la dihydrofolate réductase des parasites. Il nexiste pas de données cliniques indiquant que la supplémentation en folate diminue lefficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer recevant des suppléments en folate pour prévenir les malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivis durant le traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue mais de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé pendant le traitement (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doivent être avertis que sils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, ni faire fonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient les mettre eux-mêmes en danger ou mettre en danger dautres personnes.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de lanorexie, des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la toux.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors des essais cliniques avec atovaquone/proguanil dans la prophylaxie du paludisme, ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.

Le tableau ci-après résume les effets indésirables rapportés avec une relation causale suspectée (au moins possible) avec le traitement par atovaquone/proguanil, issus des études cliniques et de la notification spontanée post-commercialisation.

Les effets indésirables sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et fréquence indéterminée (effets dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables de chacun des composants de l'association atovaquone/proguanil pris individuellement peuvent être attendus avec atovaquone/proguanil ZENTIVA. Aux doses utilisées pour le traitement et la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables datovaquone/proguanil sont généralement d'intensité légère et de durée limitée. Il n'y a aucune évidence de toxicité additionnelle suite à la co-administration de l'atovaquone et du proguanil.

Il y a peu de données de sécurité à long terme chez lenfant. En particulier les effets à long terme datovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général nont pas été étudiés.

Les évènements indésirables rapportés sont résumés comme suit :

Système-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Indéterminée2

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie Neutropénie1

Pancytopénie avec notamment anémie mégaloblastique chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère3

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

dème de Quincke3

Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4)

Vascularite3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie1

Anorexie

Hyperamylasémie1

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux Dépression

Anxiété

Hallucinations4

Attaque de panique

Pleurs

Cauchemars

Affections du système nerveux

Céphalées

Insomnies

Sensations vertigineuses

Crises convulsives

Affections cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Affections gastro-intestinales

Nausées1

Vomissements Diarrhées Douleurs abdominales

Stomatite

Intolérance gastrique 3

Ulcérations buccales3

Affections hépatobiliaires

Elévation des enzymes hépatiques1

Hépatite souvent associée à des manifestations d'hypersensibilité3 (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie) Choléstase3

Affections de la peau et du tissu sous - cutané

Eruption cutanée

Prurit

Chute des cheveux3

Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson

Syndrome de DRESS5

Erythème polymorphe Vésicules

Décollement cutané

Réactions de photosensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

1 Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur latovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présentés des complications liées à une infection avancée par le VIH. Ces évènements nont pas été observés ou ont été observés à une fréquence plus faible lors des essais cliniques avec latovaquone/proguanil.

2 Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; la fréquence est donc indéterminée.

3 Observé avec le proguanil.

4 Fréquence calculée sur les données des essais cliniques datovaquone/proguanil.

5 Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) ont été exceptionnellement rapportées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lexpérience est insuffisante pour prédire les conséquences dun surdosage en atovaquone/proguanil ou pour suggérer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les cas rapportés de surdosage à latovaquone, les effets observés étaient similaires aux effets indésirables connus de ce médicament.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement approprié doit être initié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique, code ATC : P01BB51

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide désoxyribonucléique du Plasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane de la mitochondrie. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant du métabolisme du cycloguanil. Le proguanil seul peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ces mécanismes d'action entraînent une synergie schizonticide de l'association proguanil/atovaquone.

En présence de Plasmodium vivax, le traitement des accès palustres par latovaquone/proguanil n'a pas permis de prévenir une recrudescence de la parasitémie témoignant de l'absence d'activité datovaquone/proguanil sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodium vivax.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

Absorption

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau.

Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorption de nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 % : 17 % - 27 %). Elle est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun.

La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée par la prise alimentaire. La concentration maximale (Cmax) est obtenue en 3 à 4 heures.

Distribution

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

Le volume de distribution (Vd/F) de l'atovaquone est de 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 5 kg. Sa concentration intra-érythrocytaire est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19.

Élimination

L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.

Après administration par voie orale, la clairance de l'atovaquone observée dans les études réalisées chez l'adulte et l'enfant pesant plus de 40 kg est de 0,05 à 0,16 l/h/kg. La valeur de la clairance est d'environ 0,06 à 0,21 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de 0,21 à 0,25 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant. Après administration par voie orale, la clairance du proguanil chez l'adulte pesant de 80 à 41 kg est respectivement de 0,85 à 1,6 l/h/kg. La clairance a été retrouvée à environ 1,01 à 2,2 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg et de 1,5 à 2,7 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à 5 kg.

Enfant

La cinétique n'a pas été établie chez les enfants caucasiens. Au vu des résultats des études déterminant les paramètres cinétiques chez l'enfant, qui ont retrouvé des différences significatives entre les enfants d'ethnie asiatique et ceux d'origine africaine, des différences d'exposition systémiques en fonction de l'ethnie d'origine ne peuvent être exclues aux doses préconisées.

Sujet âgé

Il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l'absorption chez les sujets âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif conduisant à une adaptation de la posologie.

Insuffisant rénal

Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale.

Chez l'adulte, la concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %. Chez ces sujets, les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaient augmentées (t½ = 39 h; t½ = 37 h respectivement). Ces résultats suggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez des sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Insuffisant hépatique

Il n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique.

Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 68 %. Il n'existe pas de données disponibles en cas d'insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité après administrations réitérées

Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de doses d'atovaquone (≤ 100 mg/kg/jour) et de chlorhydrate de proguanil (≤ 40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelle attribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits n'a été observée. La dose sans effet toxique pour l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil est respectivement de 50 et 20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.

Potentiel mutagène

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone-proguanil.

Potentiel carcinogène

Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Les résultats de ces études n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, administré seul ou en association avec l'atovaquone, n'est disponible.

Etudes de reproduction

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jour chez le rat ou jusqu'à 100 et 40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapine recevant de l'atovaquone seule à des doses ≤ 1200 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution de la taille et du poids des ftus ont été observées. Ces effets semblent dûs à une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.

Allaitement

Chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait atteignent 30 % des concentrations plasmatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant (PVC-Aluminium/Papier).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 274 898 4 6 : 12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant (PVC-Aluminium/Papier).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 21/08/2017

Dénomination du médicament

ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg,comprimé pelliculé

Atovaquone/Chlorhydrate de proguanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicamentcar elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : P01BB51.

Ce médicament est un antipaludique à base d'atovaquone et de proguanil.

Il est indiqué en traitement des crises de paludisme à Plasmodium falciparum (le paludisme est une maladie causée par un parasite microscopique, il est transmis par les piqûres de moustiques et il sévit dans les pays tropicaux. Cette maladie doit être dépistée et traitée rapidement).

Il est également utilisé pour la prévention du paludisme chez les voyageurs se rendant dans les zones où sévit le paludisme.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à latovaquone ou au proguanil ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·dans le cadre de la prévention du paludisme, si vous souffrez dune insuffisance rénale sévère.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé.

Lors d'une crise de paludisme, n'hésitez pas à contacter rapidement un médecin si les symptômes s'aggravent malgré le traitement par ce médicament.

Si un nouvel accès de paludisme survient après celui traité par ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA, un médicament antipaludique différent de celui-ci devra être utilisé pour le traitement. Consultez un médecin.

Si l'exposition au risque de paludisme persiste après le traitement de la crise de paludisme, un traitement préventif adapté peut être envisagé. Demandez l'avis de votre médecin.

Ce médicament ne dispense pas des mesures de protections individuelles contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire) qui sont les agents transmetteurs du paludisme.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prise dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA une nouvelle dose doit être administrée.

En cas de diarrhée importante ou de vomissements répétés, l'efficacité de ce médicament peut être diminuée. Dans ce cas, demandez rapidement conseil à un médecin afin d'envisager le traitement le mieux adapté à votre cas.

Après le retour d'une zone où sévit le paludisme, ne pas hésiter à consulter un médecin en cas d'apparition de fièvre, de maux de tête, de troubles digestifs, de douleurs musculaires, même si ces symptômes surviennent plusieurs jours ou plusieurs semaines après avoir quitté la zone à risque de transmission.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg nest pas recommandé en prévention du paludisme chez les enfants ou les adultes pesant moins de 40 kg ou en curatif chez les enfants de moins de 11 kg.

Pendant le traitement, il est important de prévenir immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption cutanée associée ou non à de la fièvre, de la fatigue, à une perturbation de l'état général ou encore à un gonflement des ganglions. Un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse pouvant potentiellement mettre votre vie en danger pourrait être suspecté, les cas rapportés restant exceptionnels (voir rubrique 4). Votre médecin décidera de la prise en charge et de la surveillance adaptée.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

En raison du risque de diminution de son efficacité, l'association de ce médicament avec un autre à base de rifampicine (antibiotique) ou de certains médicaments utilisés dans le VIH est déconseillée.

Prévenez votre médecin en cas de prise simultanée d'anticoagulant oral (utilisé pour éviter la formation de caillots de sang), hormones thyroïdiennes, certains antibiotiques comme la rifabutine ou à base de tétracyclines, certains antinauséeux à base de métoclopramide, qui peuvent induire des interactions médicamenteuses avec ce médicament.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

II est recommandé de prendre ce traitement au cours d'un repas ou accompagné d'une boisson lactée.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, ce médicament ne pourra être utilisé quaprès un avis médical.

Allaitement

Ne prenez pas ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA si vous allaitez car le médicament peut passer dans le lait maternel et nuire à votre bébé.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Chez certaines personnes, ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA peut donner des sensations vertigineuses. Si cela vous arrive, ne conduisez pas, nutilisez pas de machines, et ne participez pas à des activités où vous pourriez vous mettre vous-même ou dautres personnes en danger.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé contient <{nommer le/les excipient (s)}>

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum :

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :

4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Sujets de 11 à 40 kg de poids corporel :

·de 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

·de 21 à 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

·de 31 à 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Chez les enfants de moins de 11 kg, il convient d'utiliser la présentation dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg /25 mg, comprimé pelliculé plus faiblement dosée.

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum :

Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Adultes et enfants de 40 kg et plus (environ 12 ans d'âge): un comprimé par jour à heure fixe.

Chez les sujets de moins de 40 kg, il convient d'utiliser la présentation dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg/25 mg, comprimé pelliculé plus faiblement dosée.

Sujet âgé : Il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajustement de la posologie chez les sujets âgés.

Insuffisance hépatique : Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, il n'existe pas d'étude chez l'insuffisant hépatique sévère.

Insuffisance rénale : Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA est contre-indiqué. Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il convient, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un autre traitement curatif.

Mode et voie dadministration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre ce traitement au cours d'un repas ou accompagné d'une boisson lactée pour favoriser l'absorption de l'atovaquone..

Chez les enfants de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route, les comprimés devront être écrasés avant administration.

Fréquence dadministration

Les comprimés doivent être pris à la même heure chaque jour.

Si vous avez pris plus dATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il est important que vous preniez exactement la dose prescrite par votre médecin. Si par erreur vous preniez une dose supérieure de ce médicament, vous devez contacter un médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible (toujours avec des aliments ou une boisson lactée), puis poursuivez votre traitement comme indiqué par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les réactions sévères suivantes ont eu lieu chez un petit nombre de personnes mais leur fréquence exacte est inconnue :

Réactions allergiques sévères dont les symptômes incluent :

·sifflement respiratoire soudain, oppression thoracique, sensation de boule dans la gorge ou difficulté respiratoire.

·brusque gonflement du visage, de la gorge ou dautres parties du corps.

·éruptions cutanées et démangeaisons

Si vous ressentez l'un de ces symptômes, contactez immédiatement un médecin. Arrêtez immédiatement de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé.

Réactions cutanées sévères dont les symptômes incluent :

·éruption cutanée, pouvant entraîner lapparition des vésicules et avoir laspect de petites cocardes (une tache centrale foncée entourée dune zone plus pâle, avec un anneau foncé autour du bord) (érythème polymorphe)

·formation de vésicules et d'un décollement de la peau, se produisant particulièrement autour de la bouche, du nez et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson)

Si vous constatez lun de ces symptômes, contactez immédiatement un médecin qui jugera de la nécessité darrêter ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA250 mg/100 mg, comprimé pelliculé et dinitier un autre traitement antipaludique approprié.

La plupart des autres effets indésirables rapportés ont été de faible intensité et transitoire.

Effets indésirables très fréquents (effets indésirables pouvant survenir chez plus de 1 sujet sur 10) :

·Maux de tête

·Douleurs abdominales

·Nausées

·Vomissements

·Diarrhées

Effets indésirables fréquents (effets indésirables pouvant survenir jusquà 1 sujet sur 10) :

·Eruption cutanée avec ou sans démangeaison

·Perte d'appétit

·Sensation vertigineuse

·Fièvre

·Toux

·Troubles du sommeil (Insomnies)

·Rêves anormaux

·Dépression

Autres effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang :

·Diminution du nombre de globules rouges (anémie) pouvant causer une fatigue, des maux de tête et un essoufflement

·Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) pouvant rendre plus sensible aux infections

·Faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie)

·Elévation des enzymes hépatiques

Effets indésirables peu fréquents (effets indésirables pouvant survenir jusquà 1 sujet sur 100) :

·Anxiété

·Palpitations (perception de battements anormaux du cur)

·Urticaire

·Inflammation de la bouche

·Chute de cheveux

·Une augmentation de l'amylase (une enzyme produite par le pancréas) peut être révélée par une analyse de sang

Effets indésirables rares effets indésirables pouvant survenir jusquà 1 sujet sur 1000) :

·Voir ou entendre des choses qui nexistent pas (hallucinations)

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée :

·Inflammation du foie (hépatite)

·Blocage des voies biliaires (cholestase)

·Augmentation du rythme cardiaque (tachycardie)

·Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) qui peut apparaître sous forme de taches rouges à violettes sur la peau, mais qui peut affecter d'autres parties du corps.

·Crises convulsives

·Attaques de panique, pleurs

·Cauchemars

·Aphtes (ulcérations buccales)

·Vésicules (cloques)

·Décollement de la peau

·Augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons de soleil (photosensibilité)

·Diminution de tous les éléments du sang (globules rouges, globules blancs et plaquettes pancytopénie) pouvant être révélée par une analyse de sang

·Exceptionnellement survenue de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (appelé aussi syndrome de DRESS, réaction très grave pouvant potentiellement mettre la vie en danger, se traduisant par une éruption cutanée associée ou non à d'autres symptômes comme de la fièvre, une éosinophilie, une atteinte d'un ou plusieurs organes ou encore à un gonflement des ganglions) (voir rubrique 2)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après {EXP}.ZENTIVA

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont :

Atovaquone....... 250,00 mg

Chlorhydrate de proguanil.. 100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000.

Quest-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé en boîte de 12.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL MALMAISON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  Retour en haut de la page

ASPEN BAD OLDESLOE GMBH

INDUSTRIESTRASSE 32-36

23843 BAD OLDESLOE

ALLEMAGNE

ou

GLAXO WELLCOME S.A.

AVDA. EXTREMADURA 3

POL. IND. ALLENDEDUERO

09400 ARANDA DE DUERO - BURGOS

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM