ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 17/09/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tâcheté, brillant, avec la mention «HLA 40» gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est indiqué, en complément d'un régime alimentaire, pour diminuer les taux de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL), ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le patient devra suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE; ce régime devra être poursuivi pendant toute la durée du traitement.

La dose sera adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient au traitement.

La posologie habituelle initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hypercholestérolémie mixte

Une dose de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.

La réponse thérapeutique survient en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera de manière individuelle à intervalles de 4 semaines jusqu'à une dose de 40 mg par jour.

La posologie pourra ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg par jour. Un chélateur de l'acide biliaire pourra être également associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine était de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine sera utilisée chez ces patients en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse des LDL), ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose était de 10 mg par jour.

Une augmentation de la posologie peut être nécessaire pour atteindre le taux de LDL-cholestérol recommandé par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients de plus de 70 ans, aux posologies recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale.

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie.

L'utilisation pédiatrique doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode dadministration

Voie orale.

La dose quotidienne d'atorvastatine sera administrée en prise unique à n'importe quel moment de la journée, indépendamment des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez les patients présentant :

·une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

·une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.

·en cas de grossesse.

·au cours de l'allaitement.

·chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives adéquates (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant linitiation du traitement puis régulièrement par la suite. Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs dune altération hépatique doivent passer des épreuves fonctionnelles hépatiques.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à leur normalisation.

En cas d'augmentation persistante du taux des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une réduction de la posologie ou l'arrêt d'ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est recommandé (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des niveaux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Chez des patients présentant une pathologie cardiaque d'origine coronaire ayant présenté récemment un AVC ou une Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) et traités par 80 mg d'atorvastatine, une analyse des sous-types d'AVC réalisée a posteriori a montré une incidence plus élevée des AVC d'origine hémorragique, en comparaison à un placebo.

Chez les patients ayant déjà présenté un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant l'inclusion dans l'étude, l'augmentation du risque était plus importante. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de 80 mg d'atorvastatine est incertain; de ce fait, le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être pris en considération avant l'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Dans de rares cas, l'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, peut altérer les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies.

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et dans certains cas être fatale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes :

·Insuffisance rénale.

·Hypothyroïdie.

·Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.

·Antécédent de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

·Antécédent d'affection hépatique et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

·Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôler les CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, telles les interactions (voir rubrique 4.5) et lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée. Une surveillance clinique régulière sera également recommandée. Si le taux initial des CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation des CPK; l'interprétation des résultats pouvant être difficile.

En cas d'élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un nouveau contrôle devra être systématiquement effectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

·Si de tels symptômes surviennent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué; si le taux des CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN,

·Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la reprise du traitement par atorvastatine ou un traitement par une autre statine peuvent être envisagés sous étroite surveillance.

·L'atorvastatine doit être arrêtée en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec dautres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lérythromycine, la niacine et lézétimibe. Des traitements alternatifs (n'entraînant pas d'interaction) doivent être envisagés si possible.

Dans les cas où l'association de ces médicaments avec l'atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être soigneusement pris en considération.

Chez les patients recevant d'autres médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, une dose initiale plus faible d'atorvastatine est recommandée. De plus, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée. (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante datorvastatine et dacide fusidique est déconseillée, Une suspension temporaire du traitement par latorvastatine peut donc être envisagée au cours dun traitement par lacide fusidique (voir rubrique 4.5).

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors de traitements à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes incluent dyspnée, toux non productive et détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être arrêté.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique datorvastatine :

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs proteïques peut augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine et majorer le risque de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassocation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). Lassociation dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où lassociation de ces médicaments avec latorvastatine ne peut être évitée, des doses initiale et maximale plus faibles doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole)peuvent augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.

Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodarone ou du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée. Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entrainer une augmentation de lexposition à latorvastatine.

En conséquence, une dose maximale plus faible datorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée lors de lassociation avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après une adaptation posologique de linhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

Lassociation datorvastatine et dinducteurs du cytochrome P450 3A (tels que léfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut conduire à des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration de latorvastatine retardée après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine. Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation ne peut être évitée, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir Tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation ne peut être évitée, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être cliniquement surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates en monothérapie est très rarement associée à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de tels évènements peut augmenter en cas d'association de fibrates et datorvastatine. Si lassociation ne peut être évitée, la dose datorvastatine la plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

Lézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

Lassociation de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et de colestipol entraine une diminution denviron 25% des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude dinteraction entre latorvastatine et lacide fusidique na été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas dassociation datorvastatine et dacide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine pourait être temporairement suspendu.

Effet de latorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Les concentrations plasmatiques de digoxine à létat déquilibre sont légèrement augmentées lors de ladministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE avec un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, ladministration concomitante de 80 mg par jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, denviron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas dintéractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début du traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis à une fréquence suffisante au début du taitement pour sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine ne survient. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, ce test pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine na pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas danticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine

Médicament administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de la SSC&

Recommandations cliniques#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

9,4 fois

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

↑ 8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2 fois/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2 fois/jour le jour 8), Pour les jours 5 à 18, 30 min après ladministration datorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,7 fois^

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

↑ 37 %

La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

↑ 51 %

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

↑ 33 %^

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

↑ 18 %

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

↓ moins de 1 %^

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

↓ 35 %^

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

↓ 41 %

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

↑ 30 %

Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40mg DU

↑ 35 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40mg DU

↑ 3 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à latorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de latorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Modification de la SSC &

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

↑ 15 %

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %

Pas de recommandation spécifique

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg DU

↑ 3 %

Pas de recommandation spécifique

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de modification).

* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge davoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité d'emploi de latorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de latorvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement de la mère par latorvastatine peut réduire le taux ftal du mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doivent pas allaiter leurs enfants (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée au cours de lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les études réalisées chez lanimal nont mis en évidence aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Lors des études cliniques contrôlées ayant comparé leffet de latorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traités par atorvastatine vs. 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison deffets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables suivants concernent le profil des effets indésirables de l'atorvastatine issus des études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des événements indésirables sont classées de la manière suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10000, < 1/1000); très rares (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquent : maux de tête.

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles de la vue.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte daudition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, saignements de nez.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Rare : dème angioneurotique, dermatite herpétiforme y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs dorsales.

Peu fréquent : douleurs au cou, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée par une rupture.

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et site dadministration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, dème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de la réductase HGM-CoA, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés chez les patients sous atorvastatine. Ces modifications ont généralement été légères, transitoires et nont pas nécessité linterruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase au cours détudes cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines: dysfonctionnement sexuel, dépression, cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures additionnelles doivent être mises en uvre en fonction des besoins. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés.

En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérol et de lipoprotéines plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoA réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, l'atorvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux de LDL-cholestérol.

Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux de cholestérol total (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) et augmentait de manière variable le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont démontrés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert dutilisation compassionnelle dune durée de huit semaines avec une phase dextension optionnelle dune durée variable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteints dune hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été denviron 20 %. Latorvastatine a été administrée à des doses allant jusquà 80 mg/jour.

Athérosclérose

Létude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié leffet sur lathérosclerose coronaire dun traitement hypolipémiant intensif par 80 mg datorvastatine à celui dun traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours dune angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à linclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de lathérosclérose na été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de létude) a été de 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Leffet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude navait pas pour objectif détudier leffet dun traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès dorigine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). Latorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : 18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : 6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens dapolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : 22,0 %, p < 0,0001). Latorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de létude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité demploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude navait pas pour objectif dévaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats dimagerie obtenus dans cette étude et lefficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires nest pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans létude MIRACL, une dose de 80 mg datorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toutes causes, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou dun angor avec signes dischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes dischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires nétaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2%, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité demploi de latorvastatine au cours de létude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).

Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire. Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (soit de l'amlodipine soit de l'aténolol) en association soit à 10 mg d'atorvastatine par jour (n=5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction Risque Relatif (%)

Nb événements (atorvastatine vs placebo)

Réduction Risque Absolu1 (%)

p

Décès d'origine coronaire et IDM non fatal

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Evénements cardiovasculaires et procédures de revascularisation

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Evénements coronaires de tous types

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

IDM = infarctus du myocarde 1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 événements, p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51). L'analyse en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) a montré un effet bénéfique de l'atorvastatine dans le sous-groupe des hommes; cet effet n'a pas pu être établi dans celui des femmes, ceci étant vraisemblablement du au faible nombre d'événements dans ce groupe.

Le nombre de décès (mortalité totale et cardiovasculaire) était plus élevé dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12) sans atteindre cependant de significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine a diminué significativement le critère principal (décès d'origine coronaire et IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR: 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR: 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels a également été évalué dans l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 40 à 75 ans présentant un diabète de type 2 sans antécédent de maladies cardiovasculaires et un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une durée moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la diminution du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction Risque Relatif (%)

Nb événements (atorvastatine vs placebo)

Réduction Risque Absolu1 (%)

p

Evénements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

AVC (fatals et non fatals)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

IDM = infarctus du myocarde; AVC= accident vasculaire cérébral

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,9 ans.

Aucune différence de l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-Cholestérol initial du patient n'a été observée.

Une tendance favorable a été observée (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592) concernant le taux de mortalité.

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo sur l'AVC a été évalué chez 4731 patients ayant un antécédent d'AVC ou une Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) au cours des 6 derniers mois et sans antécédent de maladie cardiaque coronaire. 60 % des patients étaient des hommes, âgés de 21-92 ans (âge moyen de 63 ans) ayant une valeur de base moyenne de LDL-cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le LDL-cholestérol moyen était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) lors du traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) lors du traitement par placebo. La médiane de suivi était de 4,9 ans.

Une posologie de 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le critère principal, soit le risque de survenue d'AVC fatal ou non-fatal (HR 0,85; IC 95 %, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95 %, 0,71-0,99; p = 0,03 après ajustement des facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1 % (216/2365) sous atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) sous placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori, 80 mg d'atorvastatine a diminué la fréquence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et ont augmenté la fréquence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) par rapport au placebo.

·Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR: 4,06; IC 95 %, 0,84-19,57) et le risque d'AVC ischémique était similaire entre les groupes (3/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR 1,64; IC 95 %, 0,27-9,82).

·Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaires (20/708 pour atorvastatine versus 4/701 pour le placebo; HR: 4.99; IC 95 %, 1.71-14.61) mais le risque d'AVC ischémique était aussi diminué chez ces patients (79/708 pour atorvastatine versus 102/701 pour le placebo; HR: 0,76; IC 95 %, 0,57-1,02). Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant 80 mg d'atorvastatine par jour, il est possible que le risque net d'AVC soit augmenté.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Total-C étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase étant de l'ordre de 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est largement métabolisée par le CYP 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra hépatique.

Le produit ne semble toutefois pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

·Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune alors que les effets sur les paramètres lipidiques sont comparables à ceux observés chez les adultes plus jeunes.

·Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Total-C a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

·Sexe : Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites sont différentes chez la femme (Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse) et chez l'homme. Ces différences n'ont aucune significativité clinique, notamment en ce qui concerne les effets sur les paramètres lipidiques.

·Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale n'a pas de conséquence sur les concentrations plasmatiques, ni sur l'effet lipidique de l'atorvastatine et de ses métabolites.

·Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont nettement augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh B).

·Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à latorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel na été observé avec latorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. Latorvastatine na pas montré deffet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez lhomme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Il a été montré lors détudes chez lanimal que les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de lembryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, latorvastatine na exercé aucun effet sur la fécondité et na pas été tératogène mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours dexpositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate.

Les concentrations de latorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau:

Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage:

Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium, hydroxyéthylcellulose.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ZYDUS FRANCE

parc dactivités des peupliers

ZAC Les Hautes Pâtures

25, rue des Peupliers

92000 nanterre

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·493 953-0 ou 34009 493 953 0 9: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·493 954-7 ou 34009 493 954 7 7: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·221 908-5 ou 34009 221 908 5 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·493 955-3 ou 34009 493 955 3 8: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 17/09/2012

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines; il s'agit de médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (matières grasses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour diminuer la quantité des lipides appelés cholestérol et triglycérides dans le sang lorsque un régime pauvre en graisses et des modifications des habitudes de vie sont insuffisantes.

Si vous présentez un risque élevé de survenue de maladie cardiaque, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé est aussi indiqué pour réduire ce risque, même si vos taux de cholestérol sont normaux. Un régime standard pour diminuer le taux de cholestérol doit être maintenu pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'atorvastatine ou à un médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang ou à l'un des autres composants contenus dans le médicament (voir également rubrique 6 pour plus d'information).

·si vous avez ou avez déjà eu une maladie qui affecte le foie.

·si vous avez présenté une anomalie inexpliquée de la fonction hépatique lors de contrôles sanguins.

·si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de méthodes contraceptives fiables.

·si vous êtes enceinte ou essayez de le devenir.

·si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez une des situations suivantes ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être adapté pour vous :

·si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

·si vous avez des problèmes aux reins.

·si lactivité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

·si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

·si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec des médicaments diminuant les lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

·si vous buvez régulièrement des quantités importantes d'alcool.

·si vous avez des antécédents de maladie du foie.

·si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé.

·si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l'une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être pendant, votre traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de survenue d'effets indésirables musculaires.

En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé (voir la rubrique « Prise d'autres médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Certains médicaments peuvent modifier l'effet de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé, ou l'effet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas d'association avec ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé.

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux.

Dans d'autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse décrits à la rubrique 4:

·Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

·Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

·D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

·Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou l'amiodarone.

·Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, ou le darunavir, etc.

·D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé tels que l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), contraceptifs oraux, stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l'épilepsie), cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et les ulcères d'estomac), phénazone (un antidouleur) et antiacides (contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisé pour soulager les problèmes d'estomac)

·Médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne prenez pas plus d'un ou de deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets de l'atorvastatine.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool pendant que vous prenez ce médicament. Voir la rubrique 2 « Faites attention avec ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé » pour plus de détails.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous essayez de le devenir. Ne prenez pas ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge davoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité demploi de l'atorvastatine au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ce médicament naffecte pas normalement votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Avant de commencer le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez suivre tout au long de votre traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé.

La posologie initiale habituelle d'atorvastatine est de 10 mg une fois par jour chez ladulte et les enfants âgés de 10 ans ou plus.

Cette posologie peut être augmentée par votre médecin si nécessaire, jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. Votre médecin adaptera la posologie à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale d'atorvastatine est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et 20 mg une fois par jour chez les enfants.

Les comprimés doivent être avalés en entier avec une boisson ou de l'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Cependant, essayez de toujours prendre votre comprimé au même moment de la journée.

Prenez toujours ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé exactement comme indiqué par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La durée de traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé sera déterminée par votre médecin.

Veuillez consulter votre médecin si vous pensez que les effets de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé sont trop forts ou trop faibles.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, ou si vous souhaitez arrêter votre traitement, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivants, arrêtez votre traitement et consultez immédiatement votre médecin ou rendez-vous dans le service des urgences de lhôpital le plus proche.

Rare : touche 1 à 10 utilisateurs sur 10000 :

·réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer d'importantes difficultés à respirer.

·pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

·faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre, pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux reins.

Très rare : touche moins de 1 patient sur 10000 :

·si vous constatez des problèmes de saignements ou dhématomes inattendus ou inhabituels, il peut s'agir d'une affection du foie. Consultez votre médecin le plus vite possible.

Autres effets indésirables possibles de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé :

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

·inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez.

·réactions allergiques.

·augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

·maux de tête.

·nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

·douleurs articulaires, musculaires et dorsales.

·résultats danalyse de sang montrant lapparition dune anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000) :

·anorexie (perte dappétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

·cauchemars, insomnie.

·sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, altération du goût, perte de mémoire.

·vision floue.

·bourdonnements dans les oreilles et/ou la tête.

·vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux destomac).

·hépatite (inflammation du foie).

·éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

·douleur dans le cou, fatigue musculaire.

·fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (dèmes), augmentation de la température.

·présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10000) :

·troubles visuels.

·saignement ou ecchymose inattendus.

·cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

·lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10000) :

·une réaction allergique : les symptômes peuvent inclure respiration bruyante, douleur ou oppression dans la poitrine, gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer, perte de connaissance.

·perte daudition.

·gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez lhomme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

·troubles sexuels.

·dépression.

·troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement ou fièvre.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte et les plaquettes thermoformées après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé si vous remarquez des signes visibles de dégradation.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: Atorvastatine

Chaque comprimé contient 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Les autres composants sont:

Noyau:

Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage:

Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium, hydroxyéthylcellulose.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme de comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tâcheté, brillant, avec la mention «HLA 40» gravée sur une face.

Boîte de 30, 50, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ZYDUS FRANCE

parc dactivités des peupliers

ZAC Les Hautes Pâtures

25, rue des Peupliers

92000 nanterre

Exploitant

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

parc dactivités des peupliers

25, rue des Peupliers

92000 nanterre

Fabricant

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

ou

SALUTAS PHARMA GMBH

DIESELSTRASSE 5

70839 GERLINGEN

ALLEMAGNE

ou

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

ou

LEK S.A.

UL. DOMANIEWSKA 50 C

02-672 VARSOVIE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM