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Portrait de cgelitti
Utilisation de la cyclosporine dans le cadre de la dermatite atopique canine

Je sais lire pour le bien de mon Animal

La dermatite atopique est une affection cutanée inflammatoire, allergique et prurigineuse

pour laquelle des prédispositions génétiques ont été identifiées. Elle est en général associée à

des anticorps IgE dirigés contre des allergènes présents dans la nature (Olivry et al., 2003).

Le prurit et l?inflammation cutanée accompagnant la dermatite atopique ne sont pas

spécifiques de cette maladie et peuvent notamment être observés lors d?infestations par des

ectoparasites, d?allergies aux puces ou alimentaires ainsi qu?au cours d?infections

bactériennes ou fongiques. Avant tout traitement, il importe donc d?établir en priorité une

étude clinique poussée et un diagnostic différentiel permettant d?éliminer les nombreuses

pathologies dont les manifestations sont semblables à celles induites par la dermatite

allergique.

Une fois le diagnostic confirmé, un traitement spécifique peut être instauré. De très

nombreux principes actifs ont été proposés pour le traitement de la dermatite atopique canine.

Jusqu?il y a peu, le traitement le plus efficace reposait sur l?administration de corticoïdes par

voie orale. Les effets indésirables possibles de ces derniers sont bien connus.

L?administration de ciclosporine est maintenant devenue une alternative thérapeutique

possible.

Après un bref rappel des principales propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

de la ciclosporine, l?intérêt de ce principe actif en tant qu?alternative à la corticothérapie pour

le traitement de la dermatite atopique canine est discuté, tant sur le plan de l?efficacité que de

la tolérance.

Propriétés pharmacodynamiques

L?effet immunosuppressif de la ciclosporine est principalement lié au blocage de la

transcription des gènes codant pour diverses cytokines, en particulier l?interleukine IL-2,

prévenant ainsi l?activation des lymphocytes T. La ciclosporine bloque également le

recrutement et l?activation des éosinophiles, la production de cytokines par les kératinocytes,

l?activation des cellules présentatrices d?antigènes (cellules de Langerhans), la dégranulation

des mastocytes et la libération d?histamine et de cytokines pro-inflammatoires (Guaguère et

al., 2004).

Les puissantes propriétés anti-allergiques de la ciclosporine sont donc dues au fait que ce

principe actif inhibe les fonctions des cellules qui initient la réponse immunitaire (cellules de

Langerhans et lymphocytes) mais également les fonctions des cellules impliquées dans la

réaction allergique (mastocytes et éosinophiles) (Olivry et al., 2002a).

Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité de la ciclosporine présentée sous forme d?une micro émulsion, est

d?environ 35%. Cette biodisponibilité est optimale et associée à une variabilité individuelle

minimale si le traitement a lieu à jeun. Pratiquement, il est recommandé d?administrer la

ciclosporine deux heures avant ou après le repas. La T1/2 moyenne d?élimination de la

ciclosporine est d?environ 9 heures (Guaguère et al., 2004).

Etant lipophile, la ciclosporine est largement distribuée dans tous les tissus. La concentration

de la ciclosporine est dix fois plus élevée au niveau cutané qu?au niveau sanguin (Guaguère

et al., 2004).

La métabolisation, par le cytochrome P450, a lieu principalement dans le foie mais

également au niveau de l?intestin (Guaguère et al., 2004).

L?élimination a lieu essentiellement par voie fécale et dans une moindre mesure (10%) par

voie urinaire.

Efficacité

Divers essais cliniques ont démontré l?efficacité de la ciclosporine administrée par voie orale

chez le chien atteint de dermatite atopique.

En début de traitement, la dose recommandée est de 5 mg/kg par jour et ce, jusqu?à obtention

d?une amélioration clinique satisfaisante, observée endéans les quatre semaines chez 50% des

chiens traités. La ciclosporine peut alors être administrée un jour sur deux, avec un passage

ultérieur éventuel à un traitement bi-hebdomadaire (Guaguère et al., 2004). Selon les

informations reprises dans le Résumé des Caractéristiques des Produits actuellement

enregistrés en Belgique, le traitement peut être arrêté quand les signes cliniques sont

contrôlés. En cas de récidive, le traitement doit être repris à doses journalières.

Selon les études, un contrôle satisfaisant des lésions, c?est-à-dire une réduction des scores au

cours de l?essai clinique supérieure ou égale à 50%, est obtenu chez 66 à 79% des chiens

atteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Un contrôle

satisfaisant du prurit, est quant à lui obtenu chez 40 à 86% des sujets traités. En fin d?essai

clinique, la réduction moyenne est, selon les études, de 52 à 67% pour les scores lésionnels et

de 36 à 100% pour les scores de prurit (Fontaine et al., 2001; Olivry et al., 2002 a et b;

Olivry et al., 2003; Steffan et al., 2003).

Effets indésirables

Les propriétés pharmacocinétiques de la ciclosporine chez le chien sont analogues à celles de

la ciclosporine utilisée chez l?homme. La marge de sécurité est cependant plus grande chez le

chien que chez l?homme. Ainsi, l?insuffisance rénale et l?hypertension qui peuvent apparaître

chez l?homme, même lorsque les doses sont peu élevées, ne se manifestent pas chez le chien

traité. Un suivi des taux sanguins de ciclosporine ne semble donc pas se justifier en routine

dans l?espèce canine (Guaguère et al., 2004), mais est toutefois conseillé dès le moindre

soupçon d?effets secondaires toxiques.

Des effets indésirables légers à modérés sont cependant observés chez 14 à 81% des chiens

atteints de dermatite atopique et traités avec de la ciclosporine par voie orale. Il s?agit

essentiellement de vomissements (14-42% des sujets traités) et de diarrhée (16-18% des

animaux traités) (Olivry et al., 2003). Bien que fréquents, ces effets sont souvent de courte

durée et ne nécessitent généralement pas l?arrêt du traitement. Des infections cutanées ont

également été observées chez 29% des chiens souffrant de dermatite atopique et traités durant

quatre mois avec de la ciclosporine (Steffan et al., 2003).

D?autres effets indésirables peuvent être observés tels: anorexie, hyperplasie gingivale,

papillome cutané ou hypertrichose. La fréquence de ces effets indésirables semble cependant

faible.

Chez l?homme, des lymphomes et des tumeurs cutanées malignes ont été observés lors de

traitement à long terme. Au cours de l?étude d?Olivry et al. (2002a), un animal sur les douze

traités à l?aide de ciclosporine a développé une éruption cutanée papillomateuse généralisée

au cours de la seconde moitié de l?essai d?une durée totale de six semaines. Certaines cellules

montraient une activité mitotique augmentée. Pratiquement, les agents immunosuppresseurs

déprimeraient les défenses anti-tumorales de l?organisme d?où un risque accru de développer

un cancer. L?immunodépression accélèrerait par ailleurs le développement de tumeurs

préexistantes auparavant « contenues » par le système immunitaire. Bien que le Résumé des

Caractéristiques des Produits actuellement enregistrés en Belgique ne signale pas l?apparition

de tumeurs parmi les effets indésirables possibles, il serait judicieux d?assurer une

surveillance étroite des patients, notamment vis-à-vis des lymphadénopathies.

Précautions particulières d?emploi

Chez l?animal de laboratoire, la ciclosporine est susceptible d?affecter les taux circulants

d?insuline et d?entraîner une augmentation de la glycémie. L?effet du traitement sur la

glycémie devra donc être surveillé, en particulier chez les animaux en état pré-diabétique.

L?utilisation de la ciclosporine n?est pas recommandée chez les chiens diabétiques.

La créatininémie sera surveillée chez les chiens souffrant d?insuffisance rénale.

Utilisation en cas de gravidité et de lactation

La ciclosporine passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Par conséquent, le

traitement des chiennes gestantes et allaitantes n?est pas recommandé.

Interactions médicamenteuses

Durant un traitement à la ciclosporine, la vaccination peut s?avérer moins efficace,

l?utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement ou pendant un

intervalle de deux semaines avant ou après le traitement.

Les substances ayant un effet sur le cytochrome P450 influencent les concentrations

plasmatiques de la ciclosporine, à l?exemple du kétoconazole et des macrolides tels

l?érythromycine qui augmentent la concentration plasmatique de la ciclosporine. Certains

inducteurs du cytochrome

P450, anticonvulsivants et antibiotiques (ex :

triméthoprime/sulfamidés) peuvent en revanche diminuer la concentration plasmatique de

ciclosporine. Un contrôle régulier des concentrations sanguines en ciclosporine pourrait être

envisagé lors du recours à ces associations.

La ciclosporine est un inhibiteur de la P-glycoprotéine de transport MDR1. L?administration

concomitante de ciclosporine avec des substrats de P-glycoprotéine telles que les lactones

macrocycliques (ex. : ivermectine et milbémycine) peut diminuer l?efflux de ces molécules

de la barrière hémato-encéphalique et aboutir à l?apparition d?une symptomatologie

nerveuse, notamment des convulsions.

La ciclosporine peut augmenter la toxicité rénale des antibiotiques de la famille des

aminoglycosides et du triméthoprime.

En règle générale, la ciclosporine ne devrait pas être administrée en association avec d?autres

agents immunosuppresseurs vu le risque d?immunosuppression excessive qui peut entraîner

une sensibilité accrue aux infections et l?apparition d?un lymphome.

La ciclosporine, une alternative à la corticothérapie ?

Les corticoïdes les plus utilisés dans le cadre du traitement de la dermatite atopique sont: la

prednisone, la prednisolone et la méthylprednisolone (dose de départ: 1.0 -0.75 mg/kg/jour).

L?efficacité des glucocorticoïdes et de la ciclosporine dans le cadre du traitement de la

dermatite atopique a été comparée au cours de deux essais cliniques.

Au cours du premier essai d?une durée de six semaines, la réduction moyenne des scores

lésionnels, par rapport au niveau de base, était respectivement de 58 et de 69% chez les

animaux traités à l?aide de ciclosporine ou de prednisolone. La réduction moyenne des scores

évaluant le prurit était de 78% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et 81 % chez les

animaux traités avec de la prednisolone (Olivry et al, 2002a).

Au cours de la seconde étude, d?une durée de quatre mois, une adaptation des doses de

ciclosporine et de corticoïdes (méthylprednisolone) a été réalisée en fonction de la réponse

clinique au traitement. En fin de traitement, la réduction moyenne des scores lésionnels, par

rapport au niveau de base, était de 52 et 45%, respectivement chez les chiens traités avec de

la ciclosporine ou de la méthylprednisolone. La réduction moyenne des scores évaluant le

prurit était de 36% chez les chiens traités avec de la ciclosporine et de 33 % chez les animaux

traités avec de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003).

Pratiquement, ces études démontrent qu?en terme d?efficacité, les résultats obtenus chez les

chiens traités à l?aide de ciclosporine sont comparables à ceux obtenus après traitement avec

des glucocorticoïdes.

La tolérance des corticoïdes et de la ciclosporine a été comparée au cours de l?étude menée

durant six semaines (Olivry et al., 2002a). Un cinquième des chiens traités avec de la

ciclosporine ont présenté de la diarrhée ou des selles molles. 58 % des chiens recevant de la

ciclosporine ont montré des modifications hématologiques telles que leucopénie, éosinophilie

ou éosinopénie. Chez les chiens traités avec de la prednisolone, les effets indésirables

rencontrés étaient essentiellement la polyurie et la polydipsie (environ 13% des sujets), la

polyphagie et la prise de poids (environ 13% des chiens traités). Des modifications

hématologiques, à savoir, neutrophilie, lymphopénie ou éosinopénie, ont été observées chez

79% des chiens traités avec de la prednisolone.

Des changements biochimiques tels qu?une augmentation des activités enzymatiques de

l?alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline et de la lipase ont également été

observés chez les chiens soumis à la prednisolone.

La fréquence des troubles digestifs, principalement des vomissements, déclarés au cours d?un

traitement plus long (4 mois) était plus élevée chez les chiens traités à la ciclosporine que

chez les animaux recevant de la méthylprednisolone (Steffan et al., 2003). Les vomissements

associés à la ciclosporine étaient cependant transitoires et essentiellement observés en début

de traitement. Les effets indésirables cliniques notés chez les chiens traités avec de la

méthylprednisolone étaient les mêmes que ceux rencontrés lors de l?étude menée pendant six

semaines (Olivry et al.,2002a), à savoir: polyurie, polydipsie polyphagie et augmentation du

poids corporel. En revanche, aucun changement des paramètres hématologiques et

biochimiques n?a été observé chez les animaux, que ceux-ci aient reçu de la ciclosporine ou

de la méthylprednisolone.

Conclusion

En terme de risque/bénéfice, la ciclosporine, administrée par voie orale semble donc être une

alternative possible aux glucocorticoïdes pour le traitement de la dermatite atopique canine,

lorsqu?un traitement classique avec des corticoïdes s?est avéré inefficace. Si l?évaluation du

rapport risque/bénéfice est primordial pour le praticien lors de la décision quant au choix du

principe actif, il pourrait cependant également être amené à prendre en considération les

coûts respectifs des traitements, l?avantage allant dans ce cas aux corticoïdes (Olivry et al.,

2003).

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